DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25090941
中图分类号:R256.4
晋敏, 赵文霞, 刘素彤, 赵晴, 张丽慧
| 【作者机构】 | 河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科 |
| 【分 类 号】 | R256.4 |
| 【基 金】 | 全国名中医传承工作室建设项目(国中医药办人教函〔2022〕245号) 河南省中医药科学研究专项课题(2022JDZX031、2023ZXZX1092)。 |
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指排除大量饮酒及其他肝损因素所致,以肝脏细胞内过度脂质堆积为特征的慢性肝病,涵盖从单纯性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化,乃至肝硬化和肝细胞癌的连续疾病谱[1]。NAFLD已成为全球最常见的慢性肝病形式,据统计全球患病率已达38%,并呈逐年攀升趋势,造成严峻的医疗和经济负担[2]。西医治疗NAFLD包括降糖、调脂、保肝及各种新型代谢药物,然而由于NAFLD的复杂性与异质性、治疗靶点的局限性等因素,多数药物的临床效果并不理想,目前尚无获批治疗NAFLD的特效药物[3]。肠道菌群失调引起的代谢改变和免疫失调在NAFLD的发生、进展中发挥重要作用,调节肠道菌群已成为防治NAFLD的潜在新方向。
中医古代典籍中并无NAFLD具体病名记载,结合NAFLD临床症状,可将其归结为“肝癖”“胁痛”“肥气”等范畴。中医药具有多成分、多靶点的特性,通过整合复杂机制的个性化医疗为患者提供良好的治疗效果,弥补现代医学的局限和不足。本文系统总结和阐述肠道菌群于NAFLD中的发病机制,结合脾主运化与肠道菌群代谢功能、“脾为之卫”和肠屏障及免疫功能的相似关系,并根据“肝病传脾”“脾气散精”理论提出运用健脾中药调控肠道菌群防治NAFLD,以期为NAFLD临床治疗提供新思路、新途径。
《素问·太阴阳明论》云:“脾者土也,治中央,常以四时长四脏,各十八日寄治,不得独主于时也。”《金匮要略》曰:“四季脾旺不受邪。”若脾土旺盛健达,正气化源充滋,五脏六腑皆以受气,是则骨正筋柔,腠理以密,卫外守御,虚邪弗害。《素问·经脉别论》言:“饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精……水精四布,五经并行,合于四时五藏阴阳。”脾与胃共位中州,偕同斡旋气机升降,水谷精微得以奉化敷扬,是以内养五脏六腑,外充四肢百骸。李东垣《脾胃论》载:“内伤脾胃,百病由生。”脾之中土虚衰乏滞,中气失于生化交变,“邪之所凑,其气必虚”,苛疾乃起。脾土孱微失枢,津液精微不得正化资养;中气淆乱失司,气机藏腑失于调和,痰湿互结难归正化,久碍气血运行,肥浊渐生,故痰湿、瘀毒、肥膏之气困厄于肝,肝体受损失用,NAFLD诸症遂发。
2.1.1 肝脾和合 肝与脾在生理上密切相关。《难经正义》曰:“中焦在胃中脘,以其包肝裹胃也。”《素问·五脏生成》载:“脾之合肉也……其主肝也。”脾与肝和居膈下,共同化调血气。叶天士《临证指南医案》指出:“若中土壅滞,则木失调达。”《四圣心源》云:“肝木调达,则脾土运转。”肝主升发,脾主升清,谐行调促水谷精微的运化敷布及气机斡旋行运。《血证论·脏腑病机论》言:“木之性主于疏泄,食气入胃,全赖肝木之气以疏泄之,而水谷乃化。”肝气调达冲合,疏泄有权,则津液精微游化有序,肝之余气可清化为胆汁受肝之调排以助饮食水谷的腐熟化变。《医宗金鉴》云:“肝为木气,全赖土以滋培。”脾气荣盛健运,水谷精微得以化生游转,气血资奉有源,肝之络脉充濡,肝体则可体阴而用阳。肝脾和合,则正可存内,痰湿瘀毒之浊邪不可郁逆肝脉,NAFLD病变不始。
2.1.2 知肝传脾 肝与脾在病理上相互影响。《素问·玉机真脏论》云:“肝受气于心,传之于脾。”《难经》道:“见肝之病,则知肝当传之于脾,故先实其脾气。”肝木亢扈无制,横逆克伐,直犯中州,则传之其所胜之脾藏。脾为阴藏,感邪易虚,运化失职,水谷之清阳失于正化,不归其道,痰湿相干渐为NAFLD之发变。《医碥·五脏生克说》云:“木能疏土而脾滞以行。”《医学传灯·积聚癥瘕痃僻痞块》曰:“僻者,隐在两胁之间,时痛时止,故名曰癖,痰与气结也。”肝木失疏结郁,中土虚以窒塞,气机升降转输不利,痰湿水饮继留困遏脾土,异化为膏脂浊阴蓄积肝脉,NAFLD疼痛、癥瘕痞块等诸症遂起。脾胃官位仓廪,乃后天之要,气血生化之源,若脾气虚弱,中阳失煦,浊脂瘀毒凝注不得宣化,伏匿于肝隧窍络,镜下微观可见肝细胞内大量脂肪堆积致细胞肿胀变性,进而促发炎症和肝细胞损伤[4]。
2.2.1 脾虚气滞为NAFLD发病之本 《素问·厥论》曰:“脾主为胃行其津液者也。”《灵枢·阴阳清浊》云:“受谷者浊,受气者清。”脾气散精是脾藏象生理功能的高度概括,水谷游溢盈化之精气清升于上,经脾转输四布并行布于周身。《仁斋直指方·胀满》言:“虚者,时胀时减,虚气留滞。”《张氏医通》云:“清者不升,浊者不降……实因脾胃之衰微所致。”脾虚气滞,运化受阻,精清留于下,阴浊干于上,痰湿水饮继则异生沉积,进而阻遏肝木疏泄之机,发为土壅木郁之病理之变。《灵枢·五癃津液别》谓:“五谷之津液和合而为膏者。”《灵枢节注类编》曰:“谷气之浊者……凝而为脂。”生理状态下的膏脂属于中医水谷精微范畴并与血糖、血脂有共通蕴义。胰岛素抵抗是指外周靶器官或组织对胰岛素的敏感性降低,是NAFLD发展的核心病理机制。脾气虚弱,失于散精,人体能量合成与新陈代谢异常,糖、脂不归正化,糖脂代谢紊乱,继而诱导胰岛素抵抗、2型糖尿病、高脂血症等多种代谢相关性疾病,促进NAFLD的发生和进展[5]。
2.2.2 膏浊瘀蕴为NAFLD发病之标 《黄帝内经灵枢集注》云:“中焦之气,蒸津液化其精微……溢于外则皮肉膏肥,余于内则膏肓丰满。”中气虚羸,气化不及,精微失于疏游布散,脂质失于传化流淖,沉积迁滞,反清为浊。《古今医统大全·卷之八十》指出:“气得邪而郁,则津液稠黏,为痰为饮,积久,渗入脉中,血为之浊。”中焦气消,脾阳虚微,津停液着,痰湿浊秽异化亢变痼涩为重稠黏滞之膏浊。《灵枢·邪气藏府病形》曰:“肝脉……微急为肥气。”肥气即指膏浊冗蓄沉积。叶天士言:“初为气结,在经,久则血伤,入络。”膏浊久则蔽结于肝之络脉,浊邪入血,胶蕴瘀毒。肝玄府是肝藏散精淫气、渗泻津液的微观结构,其与肝窦内皮细胞组成的密集间隙小孔——窗孔结构有共同内涵。膏浊瘀毒窒闭肝之玄府,气血津液倾移分道,挤压肝窦使肝窦内皮细胞功能障碍,内皮窗孔数量减少、尺寸缩小,加重肝内炎症与氧化应激[6]。痰湿、膏浊、瘀毒递进固结,侵蚀肝体络脉,进一步诱导脂毒性应激,推动NAFLD发生并向非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化进展。
综上所述,运用从脾论治理论可裨益于防治NAFLD发生和发展。《医学衷中参西录》载:“欲治肝者,原当升脾降胃,培养中宫,俾中宫气化敦浓,以听肝木之自理。”研究显示,从脾论治理论宏观调控下的补脾益气、温中健脾、运脾祛湿、理脾疏肝等相关治法是调节肝脂质代谢紊乱的重要思路方向,在其指导下的组方用药能基于多机制、作用于多靶点减少肝脏脂滴形成,进而防止肝脂肪变性[7]。
肠道微生物群是由数万亿微生物共同组成的复杂的生态系统,包括细菌、真菌、病毒和寄生虫,与宿主形成共生关系。肠道菌群大致分为有益菌、条件致病菌和有害菌,其中拟杆菌门和厚壁菌门占据主导地位,被认为是两大优势菌种[8]。肠道菌群不仅参与食物的消化吸收、维生素的合成和能量的代谢,而且在调节宿主免疫平衡及神经系统功能中起重要作用[9]。
《素问·六节藏象论》曰:“脾、胃、大肠、小肠、三焦、膀胱者,仓廪之本,营之居也,名曰器,能化糟粕,转味而出入者也……通于土气。”饮食物代谢吸收是由脾胃进行腐熟、运化,再传输至小肠、大肠进行泌别清浊,传导糟粕的动态过程,脾、胃、大小肠在消化水谷上相辅相成。肠道微生态中存在多种生理性细菌,如双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌、粪链球菌等,可产生多种代谢酶类,参与宿主体内食物分解、营养吸收等过程,与脾主运化具有高度契合性[10]。陈威妮等[11]研究显示,脾虚证小鼠出现粪便中双歧杆菌较健康群体数量减少,使用健脾中药可改善这种异常状态。因此肠道菌群紊乱是脾失运化的微观表现,健脾则菌群失调改善证明肠道菌群的脾藏属性。
脾主运化依赖脾气推动实现。若脾气亏虚,健运失常,食谷、津液运化不利,则肠道内环境破坏,菌群正常代谢功能出现紊乱,肠蠕动加快,水液与糟粕俱下,从而出现腹泻、消化不良症状。现代研究证明只有脾主运化正常,才能与肠道菌群共同参与对食物中三大物质的分解、消化及能量交换,进一步通过脾升清和散精的方式将生成的营养与能量转运至全身各处[12]。若脾虚运化无权,肠道菌群失调,导致脂质、糖类或尿酸转输或运化异常,诱发相关代谢疾病及心血管疾病[13]。脾主运化与肠道菌群代谢功能相互协调促进,如此气血精微物质才能化生有序,人体的生理功能得以正常发挥。
《灵枢·五癃津液别》曰:“五脏六腑,心为之主……脾为之卫。”“脾为之卫”是指脾为卫之本,具有保护人体和抵御邪气侵袭的功能。脾胃功能健旺,营卫气血化生充裕,则脾因气液精微而行使卫外职能。《医旨有余》言:“卫气者,为言护卫周身……不使外邪侵犯也。”卫气外达于皮肤肌肉,内藏于脏腑肓膜,为周身之藩篱屏障,发挥护卫体表、脏安难伤的作用,从而维持体内外环境的稳定平衡,以此提高机体免疫抗病能力。又脾主肌肉营荣四末,脾因健旺运化有权方以气液精微以濡养肌肉腠理,维持脏腑稳定和生理活动正常。
肠黏膜共有4层屏障,主要由肠上皮细胞、紧密连接、黏液层、免疫细胞等组成,肠道菌群和上述物质共同维护肠屏障功能的完整性,以保护肠道免受外来病原体和毒素的侵害。肠道是人体最大的免疫器官,肠道菌群通过与肠免疫细胞相互作用,对维持局部稳态和系统性的免疫平衡至关重要。“脾为之卫”而防御外邪的作用和肠道菌群参与肠屏障保护和免疫调控功能具有共通蕴意。若脾气亏虚,卫气化生乏源,肠道菌群组成改变和易位增加。一方面,肠屏障完整性被破坏,大量病原微生物和毒素进入内环境,引发免疫紊乱及炎症反应,增高NAFLD发生风险;另一方面,肠黏膜固有免疫细胞应答失常,适应性免疫细胞不能及时分泌抗体,内毒素、细菌等易乘虚侵袭人体而致病。陈彬等[14]研究显示,健脾解毒方能调节脾虚患者肠道益生菌和致病菌数量,显著升高免疫球蛋白A水平和改善CD3+、CD4+和自然杀伤细胞水平等免疫指标。脾卫失职,肠屏障防御和免疫机制受损,影响肝脏促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子的平衡,血糖、血脂、胰岛素调控障碍,进而形成代谢性炎症,其成为NAFLD的重要驱动因素。
肠道和肝脏沿着肠-肝轴产生动态双向串扰。肠道菌群作为肠-肝轴的重要部分,对肝脏疾病产生重要影响,尤其是NAFLD及相关肝细胞癌。肠道菌群失调可导致机体从饮食中吸收额外的脂质和能量,促进脂肪酸的合成和脂质过度累积,加重NAFLD与肥胖[15]。肠道微生物组的改变,直接增加肠道通透性和削弱肠屏障功能,致肝脏长期暴露于肠源性毒性物质,如细菌DNA、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、膜外囊泡等,影响NAFLD的发展和预后[16]。肠道菌群失调诱导的肝免疫细胞的过度激活,由此触发炎症级联反应,可能导致进一步的肝脏炎症和氧化应激,加速NAFLD向肝纤维化、肝硬化进展[17]。此外,肠道菌群失调影响胰岛素敏感性和胰岛素分泌导致胰岛素抵抗。研究显示,以毛罗菌科为主的患者常具有更高的胰岛素抵抗水平,拟杆菌数量较多的群体胰岛素抵抗程度较低,Alistipes indistinctus能显著改善葡萄糖耐受不良[18]。
肠道菌群通过产生的多种代谢产物参与NAFLD的发生和发展,包括胆汁酸代谢物、氧化三甲胺、短链脂肪酸和色氨酸代谢物。胆汁酸是由肝脏合成的胆固醇衍生物,可调节肝的能量代谢和炎症反应。肠道菌群促进法尼酯X受体激动剂奥贝胆酸合成,降低肝脏胆汁酸水平并增加胆汁酸排泄以防止胆汁酸累积诱导的肝损伤和纤维化。肠道菌群消化胆碱产生三甲胺,再经肝脏转化成氧化三甲胺。研究显示,NAFLD患者肠道菌群结构失衡,血清氧化三甲胺、三甲胺及胆碱水平均显著升高[19]。肠道菌群发酵膳食纤维产生短链脂肪酸,主要包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐,能通过门静脉直接进入肝内,促进肝脏脂质与葡萄糖代谢。色氨酸代谢产物包括吲哚衍生物、5-羟色胺、犬尿氨酸等。吲哚衍生物通过减少内毒素反应,抑制巨噬细胞和NF-κB信号通路改善脂肪代谢和炎症浸润,如双歧杆菌通过产生吲哚-3-乙酸激活回肠中芳香羟受体进而抑制NAFLD[20]。
中医药具有多成分、多靶点治疗特性,通过运用健脾法恢复和增强脾的运化和卫外功能,重塑NAFLD状态下失调的肠道微生态,修复损伤的肠黏膜屏障,调控微生物-宿主共代谢,最终实现减轻肝脏脂肪沉积、炎症反应、代谢紊乱的综合治疗目标。
5.1.1 调节肠道菌群和肠屏障 中药复方健脾化浊饮由苍术、白术、薏苡仁、茯苓等组成,具有健脾化浊、祛湿化痰、消积化瘀之效,能上调NAFLD大鼠封闭蛋白表达,保护肠屏障;恢复肠道微生态平衡,进而抑制LPS/TLR4/NF-κB信号通路以改善非酒精性脂肪性肝炎[21]。罗华兵等[22]通过自拟方消脂化浊健脾方(白术、白芍、泽泻各15 g,茵陈、茯苓各20 g)治疗109例NAFLD患者3个月,发现治疗组双歧杆菌、乳酸杆菌水平高于对照组,肠杆菌水平低于对照组,调节肠道菌群失调状态,进而改善患者肝脏影像学表现。平胃散能健脾燥湿、行气和胃,减少脾虚腹泻大鼠结肠中炎症细胞浸润,促进肠道水通道蛋白和紧密连接标志物的表达,并防止结肠杯状细胞的丢失,保护肠屏障和调节不平衡的肠道菌群[23]。
5.1.2 调节肠道菌群代谢产物 参苓白术散出自宋朝《太平惠民和剂局方》,是经典健脾益气兼祛湿方剂,通过上调双歧杆菌属和乳酸菌属丰度以升高短链脂肪酸水平,从而改善NAFLD[24]。二陈汤是经典治痰之剂,具有燥湿化痰、健脾理气之效,使痰湿可祛,且无源可生。研究显示,接受二陈汤治疗的肥胖大鼠表现较高的产生短链脂肪酸细菌丰度,与疾病相关的细菌(如拟杆菌、丁酸杆菌)的丰度下调,促进脂肪酸氧化以改善与肥胖相关的肝脂肪变性[25]。具有健脾祛湿功效的泽泻白术汤(泽泻和白术按5∶2组成)能促进NAFLD患者肠道嗜黏蛋白阿克曼菌的生长,恢复F/B平衡;激活胆汁酸受体和短链脂肪酸受体促进脂质分解并升高有益脂质水平,显著减轻肝脂肪堆积和炎症[26]。研究显示,泽泻汤多糖改善NAFLD的作用机制,动物模型发现其可纠正肠道菌群紊乱,升高丁酸、吲哚-3-丙酸和5-羟色胺水平,在细胞模型中激活自噬和AMPK/PPARα的多重通路显著改善NAFLD[27]。
5.2.1 补脾益气扶正类 人参入脾经,能大补脾胃之气。人参皂苷通过激活G蛋白偶联受体5介导的胆汁酸信号进一步调节肠道微生物群,促进胰岛血糖素样肽-1分泌和能量消耗,在代谢疾病方面发挥潜在的治疗作用[28]。黄芪为临床常用补脾气之要药,黄芪多糖调控肠道菌群,恢复多不饱和脂肪酸代谢,有效改善免疫损伤和肠黏膜破坏,并有效下调G蛋白偶联受体41和43的表达,抑制NAFLD的炎症和脂质积累[29-30]。绞股蓝味甘苦寒,入脾、肺经,具有益气健脾、化痰止咳等作用。研究显示,绞股蓝提取物通过提高乳酸杆菌、阿克曼菌等有益菌的丰度,抑制克雷伯菌等机会致病菌的丰度,并下调肿瘤坏死因子-α、髓系分化因子88等炎症基因的表达以延缓非酒精性脂肪性肝病的进展[31]。沙棘被认为是一种药食同源的植物,能健脾消食、活血散瘀。沙棘冻干粉的干预可上调肥胖小鼠阿克曼菌、瘤胃菌科UGC_014等菌种丰度,同时逆转肥胖引起的丙酸水平升高并降低丁酸水平进一步减少肝脏中异常脂质堆积[32]。
5.2.2 健脾祛湿化浊类 茯苓甘淡,性平,具有健脾补中、利水渗湿作用。茯苓酸给药可恢复NAFLD小鼠阿克曼菌的丰度,减少脱硫弧菌和链球菌的数量,并改善肠道微生态失调[33]。薏苡仁利水渗湿、健脾止泻。薏苡仁多酚通过优化肠道细菌群落和微生物环境,激活肝脏中AMPK/ACC信号通路改善葡萄糖、脂质代谢稳态,最终逆转NAFLD[34]。白术甘温,归脾、胃经,既能补气健脾,又可燥湿利水、止汗安胎。白术提取物结晶和自微乳对NAFLD大鼠有益细菌(如乳酸杆菌属)产生积极作用,对有害细菌如Blautia有抑制作用,并显著上调肠道封闭蛋白和闭合蛋白表达以恢复肠屏障功能[35]。山楂健脾消食、行气散瘀、化浊调脂。研究显示,山楂果糖通过调节肠道菌群紊乱,降低F/B,上调阿克曼菌的丰度,并提高短链脂肪酸水平以抑制肥胖和NAFLD进展[36]。
5.2.3 健脾理气疏肝类 陈皮理气健脾,燥湿化痰。陈皮提取物通过调节肥胖小鼠肠道菌群失衡,可降低F/B,进而改善肥胖状态及糖脂代谢紊乱[37]。川陈皮素能恢复MAFLD小鼠肠道微生物群落的多样性,增加产胆汁盐水解酶细菌数量以增强胆汁酸排泄,下调法尼酯X受体及其相关小异二聚体伴侣的肝脏表达以改善NAFLD[38]。小柴胡汤通过柴胡疏利肝胆,调节三焦水道,辅以人参、大枣益气健脾进而恢复脾升胃降,复其枢机,气机调畅,膏脂痰油得除,则疾病渐消。柴胡提取物通过肠-肝轴机制,可降低肠道酸性拟杆菌和瘤胃球菌水平,并调节肝脏成纤维细胞生长因子21及与脂质代谢相关蛋白的表达,从而缓解肥胖、血脂异常和肝脂肪变性[39]。佛手性温,入肝、脾、胃、肺经,具有疏肝理气、健脾和胃、燥湿化痰的作用。研究显示,佛手柑多糖能调节肠道菌群组成,提高肠黏膜通透性和影响代谢产物短链脂肪酸水平发挥抗炎与降糖效应[40]。NAFLD与糖代谢及慢性炎症等综合因素息息相关,因此佛手柑多糖具有靶向肠道菌群干预NAFLD的潜在研究价值。
随着经济发展和饮食结构改变,NAFLD患病率逐渐增加并趋向年轻化。NAFLD不仅驱动肝硬化和肝细胞癌进展,还显著增高如心血管疾病、肾脏疾病及肝外恶性肿瘤的发病率和病死率。经言:“治病必求于本。”该病病位在肝,主要涉及脾、肾等,其中脾虚为本,是NAFLD发病的核心病机,痰湿、瘀毒、膏脂互结为标。中医药具有辨证施治、标本兼顾和既病防变的独特优势,于从脾论治思想宏观指导下探讨肠道菌群于NAFLD微观作用机制,并在其指导下剖析健脾法基于肠-肝轴、肠道菌群的机制所在与科学内涵,以期为临床上精准防治NAFLD提供安全有效的治疗新策略。
同时基于肠道菌群从脾论治NAFLD研究存在一定局限性:①多数研究存在样本量小、观察时间短等问题,未来有望开展多中心临床实验、利用真实世界等加强临床转化。②中药成分及活性物质较复杂,其与肠道菌群及代谢物相互作用的机制研究的广度和深度不足,同时只观察健脾中药整体效果,对具体用药时间、最佳剂量等关键参数研究尚缺乏。③目前研究主要基于动物研究,多集中于细菌群落的变化,对真菌、病毒等微生物研究欠缺,由于肠道微生态是复杂微生物群落聚集地,未来仍需通过临床研究以全面揭示和验证健脾中药对整个肠道微生态的影响。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Treatment of non-alcoholic fatty liver disease from spleen based on intestinal flora
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