失眠症（insomnia disorder，ID）是常见的睡眠障碍，以入睡困难、睡眠维持困难或早醒等为主要特征，易导致疲倦、注意力难以集中和情绪紊乱等日间功能损害。2025版指南数据显示，普通群体中失眠患病率为30%～48%，ID的现患率从儿童的4.0%、青年人的9.3%，增加到老年人的38.2%[1]。ID常伴随多种并发症，对日常生活有显著的负面影响。目前西医治疗ID多以苯二氮䓬类、抗组胺类、抗抑郁类药物为主，长期使用易致依赖、耐受、记忆下降等不良反应，造成患者的严重负担[2]。中医药治疗ID具有效果持久、不良反应小等优势。本文旨在梳理近5年来中医药通过调控Nrf2/HO-1信号通路改善失眠的作用，以期为中医药防治失眠病症的研究及临床应用提供依据。

1 Nrf2/HO-1信号通路概述

Nrf2/HO-1信号通路是机体抵抗氧化应激、维持细胞稳态的核心防御轴[3]。Nrf2是哺乳动物关键的抗氧化应激转录因子。静息状态下，Nrf2与Keap1结合，通过泛素-蛋白酶体途径被持续降解，当氧化应激或炎症刺激发生时，活性氧或亲电性物质修饰Keap1，促使Nrf2解离并转入细胞核，启动下游靶基因[4]。作为其关键下游分子，HO-1可催化血红素分解为胆绿素、一氧化碳和游离铁，胆绿素及其还原产物胆红素具有强效自由基清除能力，一氧化碳则可通过激活可溶性鸟苷酸环化酶，发挥血管舒张、抗凋亡及抗炎作用[5]。Nrf2/HO-1信号通路在神经系统中广泛表达，通过药物或基因手段激活该通路可显著改善睡眠结构，使其成为防治失眠的重要潜在靶点。

2 Nrf2/HO-1信号通路在失眠中的作用与机制

2.1 抗炎与抗氧化应激

炎症是活体组织对损伤刺激的防御性病理反应。失眠激活交感神经系统，促进NF-κB信号通路活化，诱导炎症因子表达[6]。炎症因子可通过影响5-羟色胺、γ-氨基丁酸等神经递质，干扰睡眠节律，促进焦虑、抑郁等共病。激活Nrf2/HO-1信号通路能抑制炎症因子释放与NLRP3炎症小体激活，减少胱天蛋白酶-1介导的焦亡，减轻海马神经元损伤[7]。清醒状态下，神经元高代谢产生活性氧，睡眠期间则通过增强抗氧化系统活性清除自由基。失眠可破坏这一机制，激活该通路可恢复抗氧化酶活性，降低丙二醛水平，增强细胞抗氧化能力[8-9]。综上所述，通过激活Nrf2/HO-1信号通路减轻炎症反应与氧化应激损伤，是改善失眠病理状态、防治失眠及其情绪共病的重要途径。

2.2 调控程序性死亡

程序性细胞死亡是细胞在基因调控下主动发生的有序性死亡过程。慢性睡眠剥夺可升高脑内脂质过氧化物与游离亚铁离子，诱发神经元铁死亡[10]。Nrf2入核可上调HO-1、铁蛋白，封存游离铁、恢复GPX4功能，阻断铁死亡[11]。同时，Nrf2核转位增强可上调凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达，阻断胱天蛋白酶-9/3级联，降低海马细胞凋亡率[12]。此外，激活Nrf2/HO-1轴可抑制NF-κB核转位，减少相关蛋白转录组装，有效抑制神经元焦亡，缓解失眠并发症[13]。由此可见，抑制程序性细胞死亡可有效减轻失眠引起的神经元损伤，从而改善ID。

2.3 调节神经递质平衡

失眠的发生是昼夜节律失调与神经递质失衡交互作用的结果。γ-氨基丁酸能神经元活性减退是核心病理环节[14]。激活Nrf2/HO-1信号通路可保护γ-氨基丁酸、5-羟色胺的合成与释放，恢复其递质水平及受体表达[15]。同时，食欲素系统功能下降可破坏睡眠-觉醒稳定性。食欲素-A可通过激活Nrf2/HO-1信号轴，协同上调其下游抗氧化酶，从而增强细胞清除活性氧的能力[16]。提示神经递质失衡可影响ID的发生及发展。

2.4 调节肠-脑轴

肠-脑轴是连接肠道菌群与中枢神经系统的双向通路。正常HO-1活性可维持肠黏膜屏障完整，抑制有害菌过度繁殖，减少内毒素释放。HO-1表达下调时，肠道通透性增加，菌群失调产物通过肠-脑轴触发脑部炎症反应，干扰睡眠周期。当该通路功能减弱时，炎症信号可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致皮质醇水平升高，引发入睡困难或睡眠变浅[17]。因此，改善肠-脑轴循环、调节肠道菌群失衡已成为ID治疗研究的重要潜在机制。

3 中医药调控Nrf2/HO-1信号通路对失眠的作用

近年来，中药单体、复方及其他中医治疗方法通过调控Nrf2/HO-1信号通路发挥良好的、抗氧化与神经保护作用，从而调节睡眠-觉醒周期。临床常用方剂如酸枣仁汤、温胆汤、天王补心丹等，以及大量中药单体成分如酸枣仁皂苷、人参皂苷等均已被证实具有镇静和催眠作用。此外，电针等疗法可有效改善睡眠结构，延长深睡眠时间。

3.1 中药活性成分

3.1.1 皂苷类 人参皂苷Rg1作为中药人参的活性成分之一，其抑制炎症小体NLRP3活化与细胞焦亡，可恢复神经递质平衡，显著改善对氯苯丙氨酸诱导失眠大鼠的睡眠质量、认知功能及情绪状态，其作用机制与Nrf2/HO-1信号通路的激活密切相关[18]。远志皂苷元在既往研究中已被证实对ID有一定的治疗作用，是通过调控谷氨酸脱羧酶介导的Keap1/Nrf2信号通路，改善神经递质失衡及线粒体功能异常，最终发挥抗失眠作用[19]。睡眠潜伏期是睡眠医学中用于评估入睡难易程度的核心指标。酸枣仁总皂苷激活Nrf2/HO-1信号通路，增强超氧化物歧化酶活性且降低丙二醛水平达成抗氧化效应，有效缩短失眠大鼠睡眠潜伏期，延长其睡眠时间，减轻失眠大鼠下丘脑组织的病理损害[20]。

3.1.2 多酚类 近年来，中药单体化合物在抗炎与抗氧化方面具有良好的效果。李城明[21]研究显示，余甘子多酚激活睡眠剥夺小鼠Nrf2信号通路，上调HO-1蛋白表达，抑制白细胞介素-1β、白细胞介素-6等促炎性细胞因子的表达，减轻炎症和氧化应激损伤，缓解睡眠剥夺导致的认知障碍与焦虑。鞣花酸通过激活Nrf2/HO-1信号通路，升高超氧化物歧化酶、GPX等过氧化酶活性，减少丙二醛产生，减轻睡眠剥夺引起的氧化应激，间接实现神经元结构恢复，为睡眠剥夺小鼠记忆能力的恢复提供结构支撑[22]。

3.1.3 生物碱 调控细胞程序性死亡是诸多中药活性成分发挥药理作用的重要靶点。小檗碱通过激活Nrf2转录因子，上调其下游靶基因HO-1和GPX4的表达，抑制脂质过氧化物与亚铁离子聚集，阻断铁死亡诱导剂Erastin导致的HT22海马神经元铁死亡，从而发挥神经保护作用[23]。粉防己碱通过激活Nrf2/HO-1轴、抑制NLRP3炎症小体及氧化应激，阻断海马神经元凋亡与突触损伤[24]。

综上所述，中药单体化合物在实验研究中成效显著，能通过Nrf2/HO-1信号通路改善ID，有望成为临床治疗失眠的优选方案，为减轻失眠及其继发的神经、代谢等层面的病理损害提供新思路。中药成分作用靶点及机制总结见表1。

表1 中药成分作用靶点及机制总结

中药成分作用靶点作用机制参考文献人参皂苷Rg1Nrf2/HO-1Nrf2/HO-1↑、5-羟色胺↑、γ-氨基丁酸↑[18]鞣花酸Nrf2/HO-1Nrf2↑、超氧化物歧化酶↑、GPX↑、丙二醛↓、白细胞介素-1β↓、白细胞介素-6↓、肿瘤坏死因子-α↓[22]余甘子多酚Nrf2/HO-1Nrf2↑、HO-1↑、白细胞介素-1β↓、白细胞介素-6↓[21]远志皂苷元Keap1/Nrf2/HO-1/GAD67↓、Keap1↑、Nrf2↑、γ-氨基丁酸转氨酶↑、脑源性神经营养因子↑、谷氨酸受体2↓、5-羟色[19]NQO1胺2A受体↓小檗碱Nrf2/HO-1/GPX4亚铁离子↓、活性氧↓、长链脂酰辅酶A合成酶4↑、前列腺素内过氧化物合酶2↑、Nrf2↑、mRNA↑、[23]HO-1↑、GPX4↑酸枣仁总皂苷SIRT1/Nrf2/HO-1SIRT1↑、Nrf2↑、HO-1↑、丙二醛↓、超氧化物歧化酶↑[20]粉防己碱Nrf2/HO-1NLRP3↓、丙二醛↓、活性氧↓[24]

注 ↑表示升高；↓表示降低。

3.2 中药复方

中药复方在ID领域显现出显著的治疗优势，特别是在调控Nrf2/HO-1信号通路方面表现出良好效果。天王补心丹《校注妇人良方》由丹参、当归、人参、茯苓、五味子、麦冬、天冬、生地黄、玄参、远志、酸枣仁、柏子仁、桔梗和朱砂组成，具有滋阴养血、补心安神的功效。与临床常用的镇静催眠药艾司唑仑比较，天王补心丹展现出更好的临床效果、更低的不良反应风险及无依赖性优势[25]。研究显示，天王补心丹可通过激活PI3K/Akt/Nrf2信号通路，增强抗氧化能力，抑制白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β促炎性细胞因子表达，减缓睡眠剥夺引起的炎症损伤[26]。

酸枣仁汤在临床失眠的治疗中应用极广泛。Long等[27]研究显示，酸枣仁汤通过激活DJ-1/Nrf2信号通路，调节铁代谢相关蛋白，抑制铁死亡，从而减轻小鼠海马突触损伤和神经元退化。此外，酸枣仁汤还可改善虚火内扰导致的代谢紊乱，优化肠道菌群结构，通过肠-脑轴间接调控发挥抗失眠作用[28]。

β-淀粉样蛋白是大脑内蛋白质代谢产物，睡眠剥夺可导致β-淀粉样蛋白清除受阻并引发沉积，β-淀粉样蛋白寡聚体可抑制皮质神经元产生慢波振荡，直接剥夺深睡眠。王政喻等[29]研究显示，无忧汤通过激活SIRT1/Nrf2信号通路抑制NF-κB介导的神经炎症，并减少β-淀粉样蛋白沉积，打破其与睡眠破坏的恶性循环，从而有效改善慢性睡眠剥夺损伤。

温胆汤首载于唐代孙思邈《备急千金要方》，由半夏、竹茹、枳实、陈皮、生姜、甘草组成，具有理气化痰、利胆和胃的功效，中医临床主要用于治疗不寐、惊悸、多梦等[30]。体内外实验证实，温胆汤干预可明显激活Nrf2/GPX4信号通路，且呈剂量依赖性上调Nrf2、HO-1、GPX4的表达，有效抑制谷氨酸诱导的海马神经元铁死亡，减少神经元损伤与丢失[31]。提示激活Nrf2/GPX4信号通路是温胆汤拮抗神经元铁死亡的关键机制。

菌群失衡可导致机体处于慢性应激状态，引起下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活及皮质醇水平升高，从而抑制睡眠。研究显示，双夏汤中核心活性成分迷迭香酸可促进肠道细胞中Nrf2的核转位，上调闭合小环蛋白1、闭合蛋白和密封蛋白1蛋白的表达，维持肠道上皮屏障完整性，改善睡眠剥夺引发的肠道损伤及睡眠紊乱[32]。这一作用路径可打破中枢调控睡眠的单一认知框架，为从肠道论治ID提供实验依据。

综上所述，这些治疗ID的传统中药复方虽功效各异，但均能通过激活Nrf2/HO-1这一核心防御轴发挥整体调节作用，充分体现中医药的系统调控优势。

3.3 其他

针灸作为一种经济安全且无明显不良反应的非药物疗法，在调节睡眠-觉醒方面具有独特的潜力和优势。Wang等[33]研究显示，电针通过上调SIRT1表达，激活Nrf2/ARE抗氧化通路，增强HO-1与NQO1等抗氧化酶活性，抑制星形胶质细胞炎症反应，有效改善脑卒中后失眠模型的认知与睡眠障碍。研究显示，电针在改善肠道菌群方面存在明显优势，其可通过激活Nrf2/HO-1信号通路，重塑肠-脑轴菌群，减少海马神经元损伤[34]。

传统健身运动八段锦、太极等对睡眠质量的提升展现出积极作用。此类健身项目可缩短入睡时间、延长睡眠时间，提高机体的日间生理功能。有氧运动通过激活Nrf2/HO-1信号通路，增强中枢与外周抗氧化酶HO-1、NQO1、SOD表达，抑制促炎因子的表达，维持神经递质平衡，改善睡眠结构，从而实现睡眠质量的提升[35]。相较于药物治疗方法，传统健身运动具有更安全、更便捷的优势，为失眠的防治提供更优选择。

中药复方及其他中医疗法作用靶点及机制总结见表2。

表2 中药复方及其他中医疗法作用靶点及机制总结

类别作用靶点作用机制参考文献中药复方天王补心丹PI3K/Akt/Nrf2Akt↑、Nrf2↑、HO-1↑、超氧化物歧化酶↑、白细胞介素-6↓、肿瘤坏死因[26]子-α↓、白细胞介素-1β↓酸枣仁汤DJ-1/Nrf2、Nrf2/ARE、β-葡萄糖脑苷脂酶铁转运蛋白1↑、DJ-1↑、Nrf2↑、GPX4↑、SLC7A11↑、转铁蛋白受体1↓、铁[27-28]蛋白重链1↓、铁蛋白轻链、ACSL4↓、5-羟色胺↑、多巴胺↓、γ-氨基丁酸↑无忧汤SIRT1/Nrf2NF-κB↓、白细胞介素-1β↓、白细胞介素-6↓、肿瘤坏死因子-α↓[29]温胆汤Nrf2/GPX4Nrf2↑、HO-1↑、GPX4↑、ACSL4↓、活性氧↓、亚铁离子↓、丙二醛↓[31]双夏汤Nrf2/HO-1/NQO-1Nrf2↑、闭合小环蛋白-1↑、闭合蛋白↑、紧密连接蛋白1↑、HO-1↑、白细胞[32]介素-1β↓、肿瘤坏死因子-α↓、5-羟色胺↑、γ-氨基丁酸↑其他中医疗法针灸Nrf2/ARE、Nrf2/HO-1SIRT1↑、HO-1↑、NQO1↑、5-羟色胺↑、γ-氨基丁酸↑[33-34]八段锦、太极等Nrf2/HO-1HO-1↑、NQO1↑、超氧化物歧化酶↑、白细胞介素-1β↓[35]

注 ↑表示升高；↓表示降低。

4 小结与展望

Nrf2/HO-1信号通路在失眠病理机制中发挥重要作用。本文在检索查阅相关文献后对近年来有关的中医药调控Nrf2/HO-1信号通路治疗失眠的研究进行系统性总结，其作用机制主要体现在抑制炎症反应与肠道菌群紊乱、抗氧化应激、阻断程序性细胞死亡、调节神经递质平衡，从而修复海马神经元损伤与突触功能异常，实现对睡眠-觉醒节律的精准调控。尽管目前对该通路的研究取得一定成果，但仍存在一定的问题和挑战：现有研究多聚焦通路整体激活效应，关键分子与中药成分的直接作用位点尚不明确；动物模型缺乏中医辨证论治特色的病证结合设计。因此，未来需结合化学生物学等技术明确作用靶点，建立标准化病证结合模型，提升研究临床转化价值。综上所述，随着未来研究的不断深入和技术的不断进步，通过中医药调控Nrf2/HO-1信号通路有望为ID的潜在治疗及新药研发提供更多思路，在失眠治疗中发挥更重要的作用。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on traditional Chinese medicine and pharmacy regulating Nrf2/HO-1 signaling pathway in the treatment of insomnia

QI Changbo GU Yaodong SONG Hanghang LEI Jun HUANG Lina CHEN Wei JIANG Xicheng

School of Basic Medical Sciences, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Heilongjiang Province, Harbin 150040, China

[Abstract] Insomnia as a global public health problem, its incidence rate increases year by year with increase of social pressure, its pathological mechanism involves neurotransmitter disorder, gut-brain axis imbalance, oxidationinflammation cascade reaction, and programmed cell death. Nrf2/HO-1 signaling pathway is core defense axis within cells. This article provides a brief overview of structure and function of Nrf2/HO-1, elucidates action mechanism of Nrf2/HO-1 regulates insomnia, summarizes the main related studies on intervention of insomnia through targeted activation of Nrf2/HO-1 signaling pathway using Chinese materia medica effectual component, compound prescription, and other traditional Chinese medicine therapies in the past 5 years, explores enormous potential of Nrf2/HO-1 signaling pathway as a target in the treatment of insomnia, providing reference for development and promotion of new clinical drugs in the future.

[Key words] Insomnia; Traditional Chinese medicine and pharmacy; Nrf2/HO-1 signaling pathway; Oxidative stress

[中图分类号] R256.23

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）06（c）-0163-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25102034

[基金项目] 国家自然科学基金面上项目（82174261）。

[作者简介]

齐常波（2000-），女，黑龙江中医药大学基础医学院2024级中医临床基础专业在读硕士研究生，主要从事经方治疗疑难病的临床与基础研究工作。

[通讯作者] 蒋希成（1964-），男，博士，研究员，博士生导师，主要从事经方治疗疑难病的临床与基础研究工作。

（收稿日期：2025-10-29）

（修回日期：2026-01-11）