子痫前期（preeclampsia，PE）是一种发生于妊娠20周后，以高血压和蛋白尿为主要临床表现的妊娠期特发性疾病，其涉及肝、肾、脑、眼等多个器官，可引发全身多器官功能衰竭。PE的发生机制尚不明确，因此阐明PE的发病机制、寻找可供预测的生物标志物和靶向治疗是当前研究的重点。

PE的遗传易感性在其发生和发展中具有重要作用[1]。基因的印记是近年来备受关注的一种表观遗传现象。印记即不表达，指来自父源和母源的等位基因呈非等价表达，一方亲本等位基因被选择性沉默，而另一方得以表达，从而实现胚胎发育中营养分配和生长速度的精细调控。这一非孟德尔式遗传模式主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA等机制维持[2]。越来越多证据表明，印记状态的紊乱可引起胎盘结构和功能异常，导致PE的发生[3]。本文重点梳理目前研究相对充分的印记基因，包括IGF2、H19、PHLDA2、CDKN1C、STOX1和MEST等，围绕其表观遗传调控特点、对滋养细胞行为及胎盘发育的影响，以及不同研究的差异与争议进行综合分析，并进一步探讨其作为PE预测指标和干预靶点的应用前景，以期为PE的基础研究和临床实践提供系统参考。

1 PE与基因印记的联系

有关PE发病机制的主要学说为滋养层细胞浅入侵、母体螺旋动脉重塑异常导致胎盘灌注不良、功能障碍，而后胎盘源性细胞因子释放进入母体循环，进而导致母体内皮功能障碍和器官炎症损伤，最终出现高血压和蛋白尿[4]。印记基因在胎盘形成和功能维持中至关重要。从“父母冲突理论”出发，父源表达基因倾向于促进胎儿及胎盘生长，以争取更多母体资源，母源表达基因则相对抑制胚胎过度生长，以保护母体并平衡后代间资源分配[5]。印记基因无论表现为哪种失衡，都可能打破胎盘发育的动态平衡而增高PE风险。

2 典型印记基因及其在PE中的作用

2.1 IGF2与胎盘功能受损

IGF2位于人类染色体11p15.5，其印记状态的破坏和甲基化异常可直接影响表达水平，导致胎盘功能失衡。多数研究认为PE中IGF2表达下调[6]。从机制层面上看，IGF2相关基因甲基化异常可能形成“双重抑制”，一方面IGF2结合蛋白高甲基化抑制IGF2活性；另一方面IGF2受体低甲基化加速其降解，共同造成IGF2功能不足，影响胎盘绒毛发育，引起胎盘浅着床[7]。研究显示，胎盘功能受损时IGF2的表达呈代偿性上调[8]。因此，IGF2是PE胎盘功能失衡的传感器和调节器。在不同PE亚型、不同妊娠阶段或不同胎盘区域存在时间和空间异质性，其表达变化既可能是致病因素，又可能反映胎盘对不良环境的代偿反应。

2.2 H19与滋养细胞增殖紊乱

H19与IGF2同位于11p15.5，受同一印记调控区排他性调控。H19在PE胎盘中呈低表达水平，下调H19能通过抑制miR-675-NOMO1信号通路，削弱Nodal活性及p-Smad2的磷酸化水平，打破细胞增殖与抑制间的稳态，造成病理性过度增殖[9-10]。相反地，滋养细胞中H19过表达能降低细胞活力，过度诱导自噬，最终导致PE的发生[11]。提示H19并非单纯的致病或保护因子，而是能使细胞停留在未成熟、高应激状态的关键分子。

2.3 PHLDA2与滋养细胞功能障碍

PHLDA2被认为是限制胎盘和胎儿过度生长的重要负向调控因子。在早发型PE患者伴侣的精子中，PHLDA2的KCNQ1OT1区域显著高甲基化，可解除PHLDA2的沉默效应，使胎盘PHLDA2表达显著上调[8]。提示PHLDA2父源表观遗传异常、印记丢失可通过影响基因的表达，参与PE的发病。在细胞功能层面，PHLDA2总体效应是滋养细胞的低增殖、易凋亡、弱侵袭的保守表型，形成胎盘灌注不足的病理基础。PHLDA2作为母源表达基因，在生理状态下承担保护母体、抑制胎盘及胎儿过度生长的作用，然而当印记失衡导致其异常上调时，这一保护性机制被过度放大，削弱滋养细胞增殖、迁移等正常功能，导致PE风险升高[12]。

2.4 CDKN1C（p57Kip2）与滋养细胞分化障碍

CDKN1C编码蛋白p57Kip2主要通过抑制细胞周期进程发挥负调控作用。正常情况下，CDKN1C适度表达有利于细胞滋养层适时退出细胞周期并分化为合体滋养层，PE胎盘中的缺氧环境可显著抑制CDKN1C的表达，导致p57Kip2不足[13]。动物模型及基因表达谱提示，CDKN1C缺失伴随炎症反应、血压调控和凋亡相关通路的异常激活[14-15]。在细胞滋养层向合体滋养层融合过程中，p57Kip2的表达与合胞化进程同步上调，提示其是推动合体滋养层形成的重要分子，当CDKN1C表达不足时，合体滋养层形成不足、未成熟细胞滋养层异常积聚[16]。因此，CDKN1C关系到合体滋养层及胎盘屏障的形成，是PE发生重要的分子机制之一。

2.5 STOX1与氧化应激损伤

STOX1是目前研究较多的PE易感基因之一，该基因通过可变剪接产生至少6种蛋白亚型（A、B、C、D、E、F）[17]。胚胎早期，适度的胎盘缺氧环境能在胚胎发育早期促进子宫螺旋动脉的重塑和胎盘血管生成，而长期缺氧环境可导致螺旋动脉的重塑不足，STOX1整体表达上调，同时亚型比例由抗缺氧亚型STOX1B向促缺氧亚型STOX1A倾斜，形成胎盘缺氧的恶性循环[18-19]。STOX1A虽然可促进合胞化和激素分泌，但代价是氧化应激负荷增加，STOX1B则更有利于限制过度融合，维持细胞稳态。

此外，STOX1的Y153外显子突变与胎盘PE的发生密切相关。一方面，该突变阻碍胎盘形成早期蜕膜段的正常植入及滋养层细胞向内皮样细胞的转化，从而干扰胎盘血管正常发育；另一方面，通过上调CTNNA3的表达，使绒毛外滋养层停滞于增殖状态，抑制其侵袭能力[20-21]。同时，该突变异常激活E2F3转录因子及其下游的细胞周期基因，导致滋养层细胞过度增殖并抑制融合[22]。因此，STOX1既通过干扰亚型平衡参与缺氧应答，又通过突变影响滋养细胞正常功能，共同构成推动PE发生的关键机制。

2.6 MEST与螺旋动脉重塑障碍

MEST位于7q31-34，在胎盘蜕膜血管生成及迷路层血管成熟过程中发挥重要调控作用。MEST在胎盘新生血管活跃区域和高侵袭性绒毛外滋养层中表达较高，提示其参与调控绒毛外滋养层迁移、侵袭及血管生成相关程序。在PE患者中，MEST的高甲基化状态与其表达下调密切相关，并伴随胎盘灌注不足和营养交换障碍[23-24]。MEST的下调可改变滋养细胞的表型，使间质标志物表达下调、迁移和侵袭能力减弱，绒毛外滋养层难以完成对子宫螺旋动脉的深度改建，这是在组织层面上导致PE发生的核心病理基础之一[25]。PE相关经典印记基因及其胎盘功能影响见表1。

表1 PE相关经典印记基因及其胎盘功能影响

印记基因印记类型主要功能PE中的表达变化PE中对胎盘的影响IGF2父源表达、母源印记促进胎盘绒毛发育及营养转运PE胎盘及母体血中表达下调，表达不足可导致绒毛生长障碍、浅着床；部分出现代偿性上调局部代偿性上调可改善营养转运H19母源表达、父源印记参与滋养细胞增殖、侵袭和螺旋早发型PE胎盘中普遍低表达，低表达时滋养细胞过度增殖、侵袭不足；动脉重塑在部分体外模型中过表达过表达时诱导自噬和炎症PHLDA2母源表达、父源印记削弱滋养细胞正常生物学行为，高表达、伴侣精子KCNQ1OT1高表达抑制滋养细胞增殖及迁移，削弱影响细胞骨架重排与黏附区高甲基化螺旋动脉重塑CDKN1C（p57Kip2）母源表达、父源印记驱动细胞滋养层退出细胞周期PE胎盘缺氧环境中表达下调表达不足导致细胞滋养层持续增殖而并向合体滋养层分化难以合胞化，胎盘屏障形成障碍STOX1母源表达、父源印记调控缺氧应答；影响绒毛外滋养整体表达上调，出现亚型失衡亚型失衡可加重氧化应激；致病突变抑制层侵袭和血管生成及基因突变绒毛外滋养层侵袭和螺旋动脉改建MEST父源表达、母源印记参与蜕膜血管生成和迷路层血高甲基化状态、表达下调表达下调抑制新生血管形成，造成胎盘管成熟灌注不足与螺旋动脉重塑障碍

注 PE：子痫前期。

3 胎儿印记基因异常对母体PE症状的反向影响

研究显示，怀有携带印记基因CDKN1C突变胎儿的女性患PE的风险较高，胎儿基因组中DLK1 rs10139403变异对母体血压升高有显著影响[26-27]。PE患者胎儿脐带血中IGF2及皮质醇水平显著降低，且IGF2DMR区域甲基化水平显著低于正常妊娠[28]。提示母体PE是母体、胎盘、胎儿三者相互作用失衡的综合表现。胎儿印记基因异常既可能加剧母体PE表型，母体出现PE又可能提示胎儿存在潜在印记异常，为胎儿未来生长发育及相关疾病风险提供早期预警。因此，将胎儿印记状态纳入PE的整体研究框架，有助于更全面地理解该疾病的发生机制。

4 印记基因在PE临床转化中的应用潜力

4.1 PE的生物学标志物

早期识别PE的风险能改善患者健康结果。目前，Sflt-1、PLGF及Sflt-1/PLGF已被广泛应用于PE的早期预测。这些生物标志物虽然为PE的早期诊断开创先河，但在临床应用上仍面临一定挑战。一方面，这些标志物的不准确性可限制其在临床上的应用；另一方面，PE的病理机制复杂，晚发型PE胎盘功能异常更轻微，使传统标志物的预测效果较差。印记基因是胎盘发育的关键调控因子，其表达异常早于临床症状的出现，具有PE的早期预警优势。

4.1.1 胎盘组织学标志物 印记基因的表达异常在胎盘发育早期即可出现，而PE临床症状多在孕中晚期出现，因此可通过检测胎盘或母体中印记基因的表达或其甲基化状态，实现早期预警。胎盘组织学标志物异常更能特异性反映胎盘功能，减少母体因素的干扰。

IGF2、DLX5、DLK1、CDKN1C、H19、MEG3等多个印记基因在PE胎盘中出现表达异常或甲基化异常。PE患者胎盘组织中DLX5表达显著上调、MEST显著低表达，母源印记基因H19及MEG3显著高表达，在基因甲基化层面，PE患者DLX5及MEST基因座CpG低甲基化[3，29-30]。目前获取胎盘绒毛的主要方式为绒毛穿刺术，属于侵入性操作，存在胎儿流失及发育不良等风险。此外，胎盘内部存在显著的区域异质性，不同取样部位可能产生不同结果，进一步降低检测结果的可重复性和临床可信度[31]。胎盘印记基因具有较强的预测潜力，对目前技术水平来讲，其临床应用更适合作为机制研究工具，难以作为常规检查手段。

4.1.2 体液标志物 胎盘滋养细胞在子宫螺旋动脉中与母体血液直接接触，在妊娠早期，胎盘特异性产物即可分泌到母体循环中，能通过非侵入性的方式间接了解胎儿健康[32-33]。印记基因H19在PE患者妊娠11～17周已显著高表达，H19与FN1、TUBB6、FPR3组成的4个基因组合在妊娠22～28周预测PE的灵敏度和特异度均处于较高水平，具备“极早期预测”的潜力[34]。晚发型重度PE印记基因IGF2表达下调，对晚发型重度PE有一定的诊断及预测价值[5]。

另有一种优越的检测方法即利用提取外泌体分析相关生物分子。外泌体可保护mRNA免受降解，在血液中保持稳定，灵敏度高。外周血外泌体中印记基因DLK1-Dio3 mRNA簇在PE中表达显著上调[35]。外泌体还能检测基因甲基化状态。早发型PE患者孕8～12周时，在出现PE相关症状前，印记基因PEG3甲基化水平已显著升高，提示表观遗传改变早于临床症状出现[23]。鉴于外泌体优异的技术可行性，拥有无创性筛查及诊断PE的潜力。然而目前不同研究在样本来源、检测方法和阈值设定方面缺乏统一标准，群体遗传背景和其他妊娠合并症可能影响检测结果稳定性。因此，体液印记基因目前更适合作为多指标联合风险评估模型中的补充因子，而非独立诊断工具。

4.2 印记基因靶向治疗潜力分析

目前针对PE的治疗策略主要集中在孕早期通过口服阿司匹林进行预防、发病后缓解临床症状及在严重情况下终止妊娠。这些治疗方法并未针对PE患者印记基因紊乱的分子机制进行干预。随着对PE发病机制研究的深入，靶向印记基因治疗的潜力逐渐显现。然而其临床转化仍面临技术可行性、安全性和伦理监管等多重挑战。

4.2.1 基于基因组及其表观遗传编辑的CRISPR技术 CRISPR/Cas系统是一种创新的基因组编辑技术，通过CRISPR相关蛋白（Cas9）与定制的向导RNA配合，靶向切割特定的DNA序列，该技术已被应用于多种基因编辑研究[36]。以PE的一个关键致病因素STOX1基因Y153H突变为例，这一突变导致第153位氨基酸由酪氨酸变为组氨酸，进而影响该基因的转录和翻译。通过CRISPR/Cas9辅助的碱基编辑技术，可在不引入双链断裂的情况下，直接修复这种点突变，实现精准的单碱基修复，从而为修复PE患者的印记基因突变提供新思路。

印记基因的甲基化状态可通过CRISPR技术进行干预。研究显示，利用CRISPR基因编辑技术使印记控制区中的CpG岛去甲基化，能激活沉默的印记基因PEGs[37]。如IGF2、H19、MEST等印记基因的表达异常均与其甲基化异常密切相关，这些患者通常携带完整的基因，但由于表观遗传机制的干扰，使其功能失调。

然而，CRISPR技术在妊娠相关疾病中的应用仍存在明显障碍：①脱靶风险，导致错误编辑非目标基因，可能引发胎儿发育异常、癌症风险或未知长期后果；②靶向效率有限，编辑效率低，难以实现所有目标细胞的一致编辑；③PE的病因复杂，单个基因编辑可能效果不佳。此外，涉及胎盘或胚胎的基因编辑伦理问题仍缺乏统一规范，该技术应用于临床可能加剧社会不平等或被非法用于非治疗性用途，目前仍被严格禁止，仅限于基础研究。

4.2.2 基于表观遗传学干预的甲基化抑制剂 PE患者胎盘中一系列印记基因表达失常与其甲基化异常有关。因此，通过甲基化抑制剂调整印记基因的表达，成为一种潜在的治疗策略。5-氮杂-2’-脱氧胞嘧啶作为一种常见的甲基转移酶抑制剂，可降低相关基因启动子甲基化水平，促进滋养细胞融合，并改善PE动物模型中的胎盘功能[38-39]。

DNA甲基化抑制剂在治疗实体瘤和血液癌症中的成功应用，也为PE的治疗提供理论依据。然而，目前5-氮杂-2’-脱氧胞嘧啶在PE治疗中的应用仍处于临床前研究阶段，其安全性仍存在明显不确定性。该类药物缺乏基因和组织特异性，可能同时影响多个基因的表达，增高胎儿畸形或远期发育异常的潜在风险。此外，妊娠期用药受到严格伦理限制，难以开展系统性临床试验，从分子层面治疗PE任重道远。

5 小结与展望

如何从表观遗传学分子层面有效预防、诊断和治疗该病仍然是医学研究中的一大难题。本文通过对多个典型印记基因的深入探讨，揭示印记基因及其表观遗传调控在PE发生中的关键作用。

虽然印记基因能作为PE潜在的生物标志物和靶向治疗的候选靶点，但其临床应用仍面临一定的挑战。印记基因的表达及其甲基化状态的检测是否能在早期精准识别PE的高危群体，是否可克服胎盘采样的侵入性风险，如何将这些分子水平的发现转化为临床有效的治疗手段等问题仍亟待解决。尤其在靶向治疗方面，CRISPR基因编辑技术和DNA甲基化抑制剂的临床应用仍受限于脱靶风险、编辑效率不稳定、对母婴长期安全性的影响及相关伦理问题。基于现阶段的技术条件，印记基因更现实的临床转化路径，体现在风险评估与精准预测，而非直接作为治疗靶点。未来随着技术及伦理的进一步成熟，这些策略可能为PE患者提供更为精准、有效的治疗方案。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on molecular mechanism and clinical translation of imprinted gene in preeclampsia

ZHOU Rui1 DING Huiqing2▲

1.Health Science Center, Ningbo University, Zhejiang Province, Ningbo 315211, China; 2.Department of Gynecology and Obstetrics, the First Affiliated Hospital of Ningbo University, Zhejiang Province, Ningbo 315000, China

[Abstract] Preeclampsia (PE) is a common and severe pregnancy specific disease in the middle and late stages of pregnancy, which can lead to systemic multi organ failure, and is one of important causes of adverse pregnancy outcomes and death for both mother and baby. With deepening of human genomics and epigenetics research, it has been confirmed that imprinted genes play a key regulatory role in PE, expression and methylation abnormalities of various typical imprinted genes such as IGF2, H19, PHLDA2, CDKN1C, STOX1, and MEST, etc. are closely related to PE, which can lead to multiple pathological links such as placental growth disorder, insufficient remodeling of spiral arteries, placental hypoxia and oxidative stress. This article starts from relationship between PE and imprinted gene to sort out abnormal expression and action mechanism of typical imprinted gene, and discusses clinical translation prospects of imprinted gene in PE prediction and epigenetic intervention, providing reference ideas for molecular mechanism and clinical research related to PE.

[Key words] Preeclampsia; Imprinted gene; Epigenetics; Methylation

[中图分类号] R714.25

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）06（c）-0177-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25111290

[基金项目] 浙江省医药卫生科技计划项目（2023KY1053）。

[作者简介] 周锐（1999.4-），女，宁波大学医学部2023级妇产科学专业在读硕士研究生，主要从事印记基因对子痫前期的作用及机制研究工作。

▲通讯作者

（收稿日期：2025-11-15）

（修回日期：2026-01-26）