DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25120277
中图分类号:R274.1
何治国1, 孙鹏飞2, 李宏宜1, 卞光明3, 冯令晨1, 闵文1,2
| 【作者机构】 | 1南京中医药大学第一临床学院; 2南京中医药大学附属医院骨伤科; 3江苏省常州市武进中医医院 |
| 【分 类 号】 | R274.1 |
| 【基 金】 | 全国名老中医药专家传承工作室建设项目(国中医药人教函〔2022〕75号) 第三批江苏省中医药领军人才培养计划项目(苏中医科教〔2023〕17号) 江苏省中医药科技发展计划重点项目(ZD202202)。 |
骨质疏松性椎体压缩骨折(osteoporotic vertebral compression fracture,OVCF)是老年骨质疏松症患者最常见的严重并发症之一,约占所有骨质疏松性骨折的45%[1]。随着人口老龄化加剧,OVCF发病率呈逐年上升趋势,已成为严峻的公共卫生问题。目前,临床主要采用经皮椎体成形术、经皮椎体后凸成形术等微创手术联合抗骨质疏松药物治疗,但双磷酸盐等药物不良反应、术后残余痛及邻近椎体再发骨折等问题仍未得到根本解决[2]。中医药在OVCF防治中具有独特优势,在“肾主骨生髓”“肝肾同源”等理论指导下整体调节,通过多靶点、多途径干预骨代谢平衡,临床研究显示中药可明显改善患者术后疼痛程度,提升骨密度[3-4]。然而,当前OVCF中医治疗方案仍存在处方繁杂、配伍规律不明确等问题,限制了其规范化应用与疗效提升。
数据挖掘技术为揭示海量处方数据中隐含的用药规律提供了有效手段。本研究基于R语言平台,系统分析2000年1月至2025年9月中医药治疗OVCF的临床处方,明确核心药物及其配伍特征,揭示药性、药味、归经分布规律并构建药物关联网络,以期为临床方剂优化与新药研发提供循证依据
检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献服务系统中治疗OVCF的临床研究,采用主题词结合自由词的方式检索,检索词包括“骨质疏松性椎体压缩骨折”“OVCF”“中医”“中药”“汤剂”“胶囊”等,检索时间设定为2000年1月至2025年9月,2000年后中医药治疗OVCF的临床研究逐渐增多,研究设计与数据记录更加规范,截至2025年9月可纳入最新研究成果,保证数据时效性与全面性,最终筛选得到所需的中药处方。
明确诊断为OVCF,诊断标准参考《中国骨质疏松性骨折诊疗指南(2023)》[5];证型诊断参考《中医临床诊疗术语 第2部分:证候》[6];纳入文献为中药复方治疗的临床研究;药物组成明确;结局指标确切。
①数据录入会议报告、动物实验、单纯西药治疗、医案、综述及重复发表的文献;②为某种中药提取物进行治疗的文献;③方剂记录不全的文献。
由两名研究人员依据纳入及排除标准录入中药数据至Excel,分歧由第三方协商解决。《中华人民共和国药典》(2025年版)[7]、《中华本草》[8]、《中药学》[9]规范药物名称,如“川牛膝”规范为“牛膝”,“仙灵脾”规范为“淫羊藿”,“淡大芸”“大芸”“黑司命”“沙中仙”统一规范为“肉苁蓉”等;证型规范参考《中医临床诊疗术语 第2部分:证候》[6]、《中国骨质疏松性骨折诊疗指南(2023)》[5],如将“肾虚血瘀证”规范为“肾虚血瘀型”,“肝肾不足证”规范为“肝肾亏虚型”。
采用Rstudio 4.4.1和SPSS Modeler 18.0软件进行数据分析。①频次分析:统计药物使用频次及性味归经分布,定义使用频次 ≥20次为高频药物,该标准可筛选出临床常用核心药物,同时避免因阈值过高遗漏重要配伍药物,符合同类数据挖掘研究的参数设定惯例。②关联规则分析:运用arules包,采用Apriori算法,设置最小支持度12%、最小置信度95%,结合本研究处方的样本量,该参数可有效筛选出具有统计学意义的高频关联药对,排除偶然配伍情况,支持度与置信度阈值参考同类中药处方关联分析研究[10-11]。③相关性分析:采用corrplot包进行Pearson相关分析,衡量药物间关联强度。④聚类分析:运用ggtree包,基于药物使用频次关联性进行系统聚类,聚类数设定为9组,结合药物功效关联性与临床用药逻辑,9组聚类可清晰区分不同功效集群,同时避免聚类过细或过粗导致的规律模糊。⑤可视化:采用ggplot2包绘制相关图表,运用igraph包构建药物关联网络。
各分析方法数理原理及应用:①关联规则分析。基于频繁项集理论,通过支持度(药对共同出现概率)、置信度(前项出现后后项出现概率)筛选高关联性药对,本研究用于挖掘处方中药物配伍的核心关联。②相关性分析。通过Pearson相关系数衡量药物使用频次间的线性相关程度,本研究用于量化高频药物间的协同使用关系。③聚类分析。基于药物使用频次的距离矩阵,采用系统聚类法将相似度高的药物归为一类,本研究用于划分具有相同功效倾向的药物集群[10]。
检索初始获得文献1 200余篇,经去重、排除不符合标准文献后,最终纳入115首处方,涉及患者3 800例。明确标注证型的处方共89首,规范后得到8种主要证型,其中肾虚血瘀型2 860例(75.26%)、肝肾亏虚型520例(13.68%)、肝肾阴虚型210例(5.53%)为主要证型,这一分布特点提示“肾虚血瘀”是OVCF临床最核心的病机证型,具体分布见表1。
表1 中医证型分布
序号证型样本量(例)占比(%)1肾虚血瘀型2 86075.262肝肾亏虚型52013.683肝肾阴虚型2105.534气血亏虚型852.245血瘀阻络型651.716脾肾两虚型350.927阴阳两虚型180.478痰瘀互结型120.32
115首处方共涉及中药165种,总使用频次1 415次。高频药物(使用频次 ≥20次)共23种,排名前10位的药物依次为当归(75次,5.30%)、熟地黄(63次,4.45%)、牛膝(58次,4.10%)、甘草(52次,3.67%)、杜仲(48次,3.39%),见表2。功效分类以补虚药(326次,23.04%)、活血化瘀药(289次,20.42%)、补肝肾强筋骨药(253次,17.88%)为主,见表3。
表2 骨质疏松性椎体压缩骨折高频中药统计
3牛膝584.1015山药302.127黄芪412.9019肉苁蓉231.628续断412.9020独活221.5511红花342.4023没药201.4112丹参332.33序号中药频次(次)频率(%)序号中药频次(次)频率(%)1当归755.3013山茱萸322.262熟地黄634.4514菟丝子302.124甘草523.6716茯苓292.055杜仲483.3917枸杞子271.906骨碎补463.2518补骨脂261.839川芎402.8321白芍221.5510淫羊藿372.6122桃仁211.48
表3 高频中药功效分析
2活血化瘀药28920.423补肝肾强筋骨药25317.885理气药896.29解表药序号中药分类频次(次)频率(%)1补虚药32623.044利水渗湿药1329.336785.517清热药654.598祛风湿药584.109安神药422.9710消食药362.54
共统计1 415次药性记录,以温性、平性、微温为主。温性药占比最高,其次为平性药,凉性、热性药占比较低(图1A),体现OVCF治疗中“温通肾阳、兼顾平和”的药性选择倾向。2 308次药味记录中,甘、辛、苦为主要药味。甘味药占比最高,辛味药次之(图1B),体现“甘补精血、辛行气血”的药味配伍逻辑。3 438次归经记录,以肝、肾、脾经为主。肝经、肾经占比合计达51.9%(图1C),凸显“肝肾同调”在OVCF治疗中的核心地位。
图1 性、味、归经分布
通过Rstudio 4.4.1使用Apriori算法对所选的115首方剂的药物进行关联规则的分析。设置最小支持度为12%,最小置信度为95%。治疗药物的最大前项为3,按置信度大小排序,既包含山茱萸→熟地黄这类单药规则,也包含菟丝子、肉苁蓉→熟地黄、川芎、红花→当归这类经典药对,以及山茱萸、菟丝子、枸杞子→熟地黄这类多药组合规则,置信度均较高,见表4、图2。核心关联规则(含药对及多药组合)的提升度均>1,提示药物间存在显著的正相关关联。
图2 治疗骨质疏松性椎体骨折高频药物关联规则矩阵
表4 治疗骨质疏松性椎体骨折高频药物关联规则统计
序号前项后项支持度(%)置信度(%)频次(次)提升度1菟丝子、肉苁蓉熟地黄12.17100.00141.862川芎、红花当归13.04100.00151.723山茱萸、枸杞子熟地黄13.91100.00161.864山茱萸、菟丝子熟地黄18.26100.00211.865杜仲、山茱萸熟地黄13.04100.00151.866山茱萸、菟丝子、枸杞子熟地黄13.04100.00151.867当归、山茱萸、菟丝子熟地黄12.17100.00141.868当归、杜仲、山茱萸熟地黄12.17100.00141.869山茱萸熟地黄26.9696.88311.8010当归、山茱萸熟地黄18.2695.45211.7811桃仁红花17.3995.24202.84
通过使用SPSS Modeler 18.0对核心处方进行复杂网络分析,选取出现频次 ≥20次的药物(共23味)。可视化分析各药物间的联系紧密程度,得出当归和熟地黄共同出现41次、当归和杜仲共同出现39次、当归和黄芪共同出现36次等,见图3。并且通过Rstudio 4.4.1对频次 ≥12次的药物采用Pearson相关系数对其进行相关性分析,相关系数绝对值越大两者相关性越强,相关系数绝对值越小则相关性越弱。计算得出桃仁和红花相关性为0.621、枸杞子和菟丝子相关性为0.587、熟地黄和山茱萸相关性为0.543,见图4。
图3 高频药物共现网络
图4 高频药物相关性热图
通过Rstudio 4.4.1对频次 ≥12次的药物进行系统聚类分析,聚类计算采用欧氏距离衡量药物间的相似度,以类间平均连锁法进行聚类,初始聚类数设定为9组(图5),结合中医功效特点对9组聚类结果进行合并归纳,依据药物核心功效及临床配伍逻辑重新命名为4类功效集群,分类依据为“功效相近、配伍协同、病机对应”,即针对OVCF“肾虚血瘀”核心病机,将功效围绕补肾、活血、补气健脾的药物分别归为一类,具体分类如下:①活血止痛类为川芎、甘草、没药、独活、桃仁、红花;②补气健脾类为茯苓、白芍;③补肾活血类为杜仲、熟地黄、当归、牛膝;④补肾壮骨类为丹参、黄芪、续断、骨碎补、山药、淫羊藿、菟丝子、山茱萸、枸杞子、肉苁蓉、补骨脂。类间距离分析显示,补肾活血类与补肾壮骨类欧氏距离最小(0.32),补肾类整体与活血止痛类欧氏距离为0.58,均小于与补气健脾类的类间欧氏距离(0.89),体现“补肾活血”的核心配伍逻辑。
图5 高频药物系统聚类分析
本研究显示,中医药治疗OVCF以“补肾活血、肝肾同调”为核心治则,这与中医对OVCF病机的认知高度一致。《素问·上古天真论》提出“肾主骨生髓”,OVCF患者多为老年人群,肾精渐亏、骨失所养,在23味高频药物中,共11味为补虚/补肝肾药,合计频次326次,占高频药物总频次的48.0%;同时,骨折后气血运行不畅,“血瘀则骨不荣”,故配伍当归、川芎、红花等活血药,共7味活血化瘀药,合计频次289次,占高频药物总频次的32.0%,二者协同实现“肾精充、瘀血散、骨得养”的治疗目标[12]。
从性味归经特征看,温性药的高占比契合“肾阳不足”的病机——肾阳为一身阳气之本,温性药可温通肾阳、推动血行,改善骨代谢微环境;甘味药的主导地位则体现“补益精血”的治疗需求,如熟地黄甘温质润,为“补血滋阴、益精填髓”要药,与当归配伍可增强补血之力,为骨愈合提供物质基础。归经上肝、肾经的高占比,则源于“肝肾同源”理论——肝藏血、肾藏精,精血互生,肝主筋、肾主骨,筋骨相依,故调补肝肾可同步强化筋骨功能,降低再发骨折风险[13]。这与临床中“肝肾亏虚型OVCF患者再发骨折率显著高于其他证型”的研究结果相互印证。
3.2.1 补肾集群:治病求本 以熟地黄、杜仲、山茱萸、淫羊藿为代表的补肾集群在挖掘结果中占据主导地位。关联规则中“山茱萸→熟地黄”的高支持度,以及聚类分析中最大的补肾药物群,均验证了“肾主骨”理论的临床指导意义。OVCF患者多伴有明显的骨量丢失,该类药物通过填精益髓,旨在改善骨代谢,强化骨结构,是治疗OVCF的“基石”[14]。特别是杜仲与续断的经典配伍,一补肝肾之虚,一续筋骨之损,体现了补益与疗伤并重的思路[15]。
3.2.2 活血集群:急则治标 以当归、川芎、红花、桃仁为核心的活血集群,主要针对OVCF早中期的“瘀血”病理。关联规则显示“川芎、红花→当归”具有极高的置信度,提示在活血化瘀时,临床医师常以当归为补血活血之首,辅以川芎行气活血、红花化瘀止痛。这种“气血双调”的配伍策略,既能缓解骨折引起的急性疼痛,又能改善由于长期卧床导致的局部气血瘀滞,预防血栓等并发症[16]。
3.2.3 补气健脾集群:后天养先天 黄芪、甘草、茯苓组成的健脾益气集群,虽在频次上略低于前两类,但在配伍中不可或缺。黄芪与当归的共现体现了“当归补血汤”气血双补的精义。考虑到补肾药多滋腻(如熟地黄),活血药多破耗,佐以茯苓健脾和中,既能防止碍胃,又能通过健脾助运,促进精微物质的吸收与化生,体现了“脾肾相关”的整体治疗观[17-18]。甘草为“国老”之药,既能调和补肾药的滋腻与活血药的峻猛,又能增强黄芪的补气之力。
“肾主骨生髓”,本研究认为OVCF治疗以“肾虚血瘀”为核心病机,以“补肾活血、肝肾同调”为核心治法,用药多温补甘益务求温阳填精之效,同时根据关联药对特征,辅以强筋壮骨、化瘀通络之治。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Exploring the medication patterns in traditional Chinese medicine for osteoporotic vertebral compression fracture based on data mining
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