DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25100842
中图分类号:R587
舒祥权1,2, 李相友1, 熊瑛1, 谢亚平1
| 【作者机构】 | 1武汉科技大学附属武昌医院肾病内科; 2武汉科技大学医学部医学院 |
| 【分 类 号】 | R587 |
| 【基 金】 | 湖北省重点实验室联合基金项目(JF2023-G14)。 |
近年来,随着我国老龄化人口增多及生活方式的改变,我国糖尿病患者日益增多。糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最常见的微血管并发症之一,是一种代谢性疾病,其中慢性高血糖症会引发各种肾脏细胞功能障碍,最终导致进行性肾功能衰竭。在我国有20%~40%的糖尿病患者伴有DKD[1]。DKD主要表现为尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR) ≥30 mg/g和/或估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<60 ml/(min·1.73m2),或存在DKD相关的肾脏病理改变,且持续>3个月[2-3]。目前DKD的发病机制较为复杂且尚未完全清楚,DKD本质上是一种复杂的免疫炎症性疾病,炎症和氧化应激是肾单位丢失的驱动力,持续的低度炎症造成DKD的病情进展以致于最后发生不良结局[4]。
近年来,系统性炎症反应指数(systemic inflammation response index,SIRI)、全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index,SII)被提出作为综合推断患者炎症和免疫状态的预后指标,因为其容易获取、价格低廉、易于计算等优势,成为一个“热点问题”被广泛应用于临床。本研究旨在分析SIRI、SII与2型糖尿病肾病患者白蛋白尿的相关性,以及深入探讨该指标对2型糖尿病肾病患者发生白蛋白尿的预见性,以期为2型糖尿病肾病患者尽早发现白蛋白尿,以便在临床工作中的DKD早期诊断、炎症活动评估及预后判断提供可参考依据。
回顾性收集2024年10月至2025年10月于武汉科技大学附属武昌医院肾内科门诊及住院就诊的糖尿病患者。纳入标准:①糖尿病诊断标准符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5];并采用WHO《Classification of diabetes mellitus,2019》[6]的糖尿病病因学分型体系,分型为2型糖尿病;②DKD诊断符合2021年《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》[7]。有明确的糖尿病病史,同时与尿蛋白、肾功能变化存在因果关系,并排除其他原发性、继发性肾小球疾病与系统性疾病,符合以下情况之一者,可诊断DKD。a.随机UACR ≥30 mg/g或尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate,UAER) ≥30 mg/24 h,且在3~6个月内重复检查UACR或UAER,3次中有2次达到或超过临界值;排除感染等其他干扰因素。b.eGFR<60 ml/(min·1.73m2)3个月以上。c.肾活检符合DKD病理改变。③研究对象于住院期间均依据《中国糖尿病肾脏病防治指南(2021年版)》[8]进行标准化治疗;④年龄>18岁,临床资料完整。排除标准:①1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病;②合并糖尿病的各种急性并发症(糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖综合征等);③合并急性感染、严重精神疾病、血液系统疾病及恶性肿瘤;④合并原发性肾小球疾病及其他各种继发性肾病,如IgA肾病、膜性肾病、狼疮性肾炎;⑤应用糖皮质激素等可影响白细胞计数及其分类细胞变化的药物。依据纳入及排除标准,最终筛选399例患者。
①搜集患者的一般信息:年龄、性别、2型糖尿病病程、高血压病程。②生化指标:白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数、血红蛋白、UACR、胱抑素C、尿酸、尿素、eGFR、血肌酐、血清白蛋白、糖化血红蛋白、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)。利用公式SIRI=(中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数),SII=(血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数)分别计算出每名患者的SII、SIRI值。其中白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数采用全自动血液分析仪(生产厂家为SYSMEX,供应商为武汉润达医疗器械,型号:XN2800),试剂盒采用配套试剂;UACR采用免疫比浊法检测,CRP采用乳胶免疫比浊法,血肌酐采用肌氨酸氧化酶法,胱抑素C采用乳胶增强免疫比浊法,试剂盒均购于宁波瑞源生物科技有限公司;糖化血红蛋白采用高效液相色谱法,试剂盒采用配套试剂盒,货号:HC234T05;尿酸采用尿酸酶法,试剂盒采用配套试剂盒,货号:SC29B0225;尿素采用尿素酶-谷氨酸脱氢酶法,试剂盒采用配套试剂盒,货号:SC28A0225;血清白蛋白采用溴甲酚绿法,试剂盒购于美康生物科技股份有限公司,批号:250915101。③分组:依据UACR将患者分为2型糖尿病组(UACR<30 mg/g,181例)、糖尿病肾病组(UACR ≥30 mg/g,218例)。
①比较两组一般资料及临床指标;②分析UACR与临床资料的相关性;③分析2型糖尿病肾病发生白蛋白尿的危险因素。
采用SPSS 27.0统计学软件进行数据分析。非正态分布的计量资料采用中位数(M)和四分位数(P25,P75)表示,组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。计数资料用例数(百分率)[例(%)]表示,比较采用H检验。采用Spearman秩相关进行相关性分析。采用logistic回归分析SIRI、SII与UACR的相关性,建立受试者操作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线评估SIRI、SII对2型糖尿病肾病患者发生白蛋白尿的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。
两组糖尿病病程、高血压病程、血小板计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、白细胞计数、血肌酐、尿素、胱抑素C、血清白蛋白、eGFR、SII、SIRI、CRP、血红蛋白比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 两组一般资料及临床指标比较
项目2型糖尿病组(181例)2型糖尿病肾病组(218例)χ2/H值P值性别[例(%)]3.7250.054男99(54.70)140(64.20)女82(45.30)78(35.80)年龄[岁,M(P25,P75)]66(58,72)68(58,74)2.4140.120糖尿病病程[年,M(P25,P75)]3.00(1.00,10.00)6.00(10.00,20.00)73.453<0.001高血压病程[年,M(P25,P75)]5.00(0.00,10.00)10.00(1.00,20.00)17.982<0.001血小板计数[×109/L,M(P25,P75)]181.00(152.50,217.55)199.00(166.00,240.00)9.3810.002淋巴细胞计数[×109/L,M(P25,P75)]1.71(1.35,2.13)1.43(1.12,1.87)24.595<0.001中性粒细胞计数[×109/L,M(P25,P75)]3.66(2.88,4.33)4.29(3.55,5.01)30.292<0.001单核细胞计数[×109/L,M(P25,P75)]0.34(0.29,0.39)0.43(0.35,0.53)62.936<0.001白细胞计数[×109/L,M(P25,P75)]5.79(4.99,6.56)6.30(5.33,7.27)13.316<0.001血肌酐[μmol/L,M(P25,P75)]66.60(54.10,77.00)93.5(64.17,150.35)61.107<0.001尿素[μmol/L,M(P25,P75)]5.82(4.81,7.60)7.47(5.94,10.26)46.846<0.001尿酸[μmol/L,M(P25,P75)]314.60(258.35,391.85)330.00(252.90,415.75)2.1470.143胱抑素C[mg/L,M(P25,P75)]1.11(0.91,1.25)1.38(1.12,2.13)61.420<0.001糖化血红蛋白[%,M(P25,P75)]7.10(6.30,9.00)7.40(6.40,9.00)1.3410.247血清白蛋白[g/L,M(P25,P75)]42.90(39.85,44.90)41.50(39.18,43.90)8.1680.004 eGFR[ml/(min·1.73m2),M(P25,P75)]95.60(76.40,108.65)64.35(33.70,95.00)57.899<0.001 SII[M(P25,P75)]411.26(302.23,492.40)612.36(413.54,802.22)83.823<0.001 SIRI[M(P25,P75)]0.752(0.557,0.929)1.259(0.999,1.641)133.420<0.001 CRP[mg/L,M(P25,P75)]1.440(0.675,2.875)2.350(1.115,4.230)14.948<0.001血红蛋白[g/L,M(P25,P75)]136(127,149)131(114,144)15.082<0.001
注 eGFR:估算的肾小球滤过率;SII:全身免疫炎症指数;SIRI:系统性炎症反应指数;CRP:C反应蛋白。
利用Spearman秩相关性分析各临床指标,结果显示,2型糖尿病肾病患者的UACR与糖尿病病程、高血压病程、血小板计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、白细胞计数、血肌酐、尿素、尿酸、胱抑素C、SII、SIRI、CRP均呈正相关(rs>0,P<0.05);与淋巴细胞计数、血清白蛋白、eGFR、血红蛋白均呈负相关(rs<0,P<0.05)。见表2。
表2 2型糖尿病肾病患者UACR与临床资料的相关性分析
高血压病程0.217<0.001血小板计数0.192<0.001单核细胞计数0.4280.008白细胞计数0.196<0.001尿酸0.1050.037胱抑素C0.450<0.001 eGFR-0.413<0.001 SII0.464<0.001 CRP0.229<0.001项目rs值P值糖尿病病程0.3440.005中性粒细胞计数0.281<0.001淋巴细胞计数-0.229<0.001尿素0.381<0.001血清白蛋白-0.211<0.001 SIRI0.584<0.001血肌酐0.429<0.001血红蛋白-0.229<0.001
注 UACR:尿白蛋白/肌酐比值;eGFR:估算的肾小球滤过率;SII:全身免疫炎症指数;SIRI:系统性炎症反应指数;CRP:C反应蛋白。
多重共线性分析结果显示,糖尿病病程、高血压病程、血肌酐、尿素、尿酸、胱抑素C、糖化血红蛋白、eGFR、SII、SIRI、CRP、血红蛋白的方差膨胀因子均<5,提示不存在多重共线性。以是否有蛋白尿作为因变量(UACR<30 mg/g=1,UACR ≥30 mg/g=2),以年龄、糖尿病病程、高血压病程、血肌酐、尿素、尿酸、胱抑素C、糖化血红蛋白、eGFR、SII、SIRI、CRP、血红蛋白作为自变量进行分析,得出糖尿病病程、SII、SIRI是2型糖尿病患者发生白蛋白尿的独立危险因素(P<0.05)。见表3。
表3 2型糖尿病患者发生白蛋白尿的危险因素分析
项目方差膨胀因子βS.E.Waldχ2P值OR值(95%CI)糖尿病病程1.2140.1620.02541.753<0.0011.175(1.119~1.234)SIRI2.5262.2140.57614.756<0.0019.148(2.957~28.302)SII2.3480.0040.00114.011<0.0011.004(1.002~1.007)
注 SII:全身免疫炎症指数;SIRI:系统性炎症反应指数。
SII和SIRI对糖尿病肾病患者合并蛋白尿具有良好的预测价值,两者联合检测的预测效能(AUC=0.890)优于单一指标。见表4、图1。
图1 SIRI、SII预测2型糖尿病患者蛋白尿的ROC曲线
表4 SIRI、SII预测2型糖尿病患者蛋白尿的ROC曲线分析
项目AUC95%CIP值截断值灵敏度(%)特异度(%)约登指数SII0.7660.720~0.812<0.001597.6496.1052.800.489 SIRI0.8360.796~0.875<0.0010.9880.7077.500.582联合预测0.8900.859~0.921<0.0010.5787.8077.100.644
注 SII:全身免疫炎症指数;SIRI:系统性炎症反应指数。
本研究通过回顾性分析,系统性地探讨SIRI和SII与DKD患者蛋白尿严重程度之间的相关性。本研究的结果显示,与单纯糖尿病患者比较,DKD患者的SIRI和SII水平显著升高;在2型糖尿病患者中,UACR与SII、SIRI值呈正相关;多因素logistic回归分析显示,糖尿病病程、SII、SIRI是2型糖尿病患者出现白蛋白尿的独立影响因素;ROC曲线分析显示,SII和SIRI对DKD患者合并蛋白尿具有良好的预测价值,且两者联合检测的预测效能优于单一指标。这些结果共同提示,全身性的免疫炎症状态在DKD的发生与发展中发挥重要作用,SII和SIRI可作为评估DKD病情,尤其是蛋白尿严重程度的潜在、有价值的生物标志物。
慢性低度炎症是连接糖尿病微血管并发症的关键病理生理桥梁。Alouffi等[9]研究发现在高糖环境下肾组织中单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)分泌增多,募集多种炎症细胞,这些被募集的炎症细胞又可分泌大量炎症细胞因子如白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-18等,造成炎症损伤的恶性循环。此外,这些炎症细胞及炎症细胞因子的持续反应进而会导致肾小球纤维连接蛋白聚集、肾小球基底膜增厚、肾小球硬化及足细胞损害,促进蛋白尿的产生及排泄,最终引起肾脏纤维化损害肾功能。本研究结果进一步细化这一观点,明确指出反映全身免疫炎症平衡的复合指标(SII和SIRI)与肾脏损伤的直接临床标志蛋白尿密切相关。与本研究类似,Li等[10]研究发现SII与2型糖尿病肾病的发病率呈正相关;而Liu等[11]的研究报告也指出SIRI是DKD患病风险的独立预测因子。本研究不仅验证这些发现,更将关联性聚焦于蛋白尿这一动态且关键的临床进程上,强调这些炎症指标在评估疾病活动度方面的潜力。
SII和SIRI相较于传统的单一炎症指标(如CRP、白细胞计数)具有独特的优势。SII(中性粒细胞×血小板/淋巴细胞)整合中性粒细胞代表的先天免疫激活、淋巴细胞代表的免疫调节功能及血小板参与的炎症和血栓形成过程。而SIRI(中性粒细胞×单核细胞/淋巴细胞)则突出中性粒细胞与单核细胞介导的炎症反应与淋巴细胞介导的免疫监视之间的失衡[12]。与传统指标CRP、PCT、ESR等比较,SII、SIRI更偏向于慢性、潜在、与预后相关的炎症,已在多种疾病中显示出独立于传统指标的预后预测能力,如肿瘤、心脑血管疾病[13-14];本研究结果显示,在此次数据中SII、SIRI与CRP相比,与2型糖尿病肾病患者白蛋白尿的相关性要更加密切,但目前已有研究与经验表示,在急性炎症、感染、以及对感染控制程度的评估中仍不如CRP、PCT等传统炎症指标具有优势[15-16]。
在糖尿病背景下,高血糖及其代谢产物通过多种途径激活固有免疫系统,导致中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞在肾脏浸润与活化,释放大量炎症因子和活性氧物种,直接损伤肾小球内皮细胞、足细胞及肾小管上皮细胞,破坏滤过屏障,从而导致并加重蛋白尿;同时,淋巴细胞失调,活化受阻,调亡数量上升,特别是调节性T细胞功能的减弱,使得炎症反应失控[17-18]。因此,SII和SIRI的升高可反映DKD患者体内这种促炎症反应增强而抗炎症能力减弱的失衡状态,从而与更严重的肾脏损伤相关联。
本研究的临床意义在于为DKD的早期识别和风险分层提供新的思路。在临床实践中,UACR存在一定的变异性,且其显著升高往往意味着肾脏损伤已经发生。SII和SIRI作为易于从常规血常规检查中计算的低成本指标,可以作为一种有效的补充工具。对于SII和SIRI水平持续升高的糖尿病患者,即使其当前处于正常或微量白蛋白尿阶段,临床医师也应提高警惕,加强肾功能监测并考虑更积极的抗炎和肾脏保护治疗。此外,这一发现也为探索DKD治疗的新靶点提供方向。针对特定免疫细胞亚群或炎症通路的疗法,或许未来能够成为延缓DKD进展的新策略。
本研究存在一定的局限性:本研究的设计本质是横断面的回顾性分析,仅在单一时间点评估SII、SIRI与蛋白尿的关系。因此,本研究能够证实三者之间存在关联,但无法确立明确的因果关系。究竟是全身性免疫炎症的加剧导致蛋白尿的产生和加重,还是严重的肾脏损伤本身引发更强烈的全身性炎症反应,亦或是两者之间存在双向促进作用,这需要未来的前瞻性队列研究或机制性基础研究来阐明。而且本研究纳入的样本量相对较少,并且所选样本部分缺乏肾穿刺活检支持,因此,未来需要进行大规模、多中心的前瞻性队列研究,以验证SII和SIRI对DKD发生和进展的预测价值,并明确其用于临床决策的临界值。
综上所述,SII和SIRI与2型糖尿病患者的蛋白尿严重程度显著相关,且是2型糖尿病患者发生白蛋白尿的独立危险因素,并且具有一定的预测价值。这两个复合炎症指标有望成为辅助临床评估DKD病情和预后的实用生物标志物。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Correlation analysis of SIRI, SII and albuminuria in patients with type 2 diabetic nephropathy
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