DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25080654
中图分类号:R255.2
孙佳宁1, 海英2
| 【作者机构】 | 1辽宁中医药大学第一临床学院; 2辽宁中医药大学附属医院脑病科 |
| 【分 类 号】 | R255.2 |
| 【基 金】 | 全国名老中医药专家传承工作室建设项目(国中医药人教函〔2012〕149号) 辽宁省“兴辽英才计划”项目(XLYC2002104)。 |
脑卒中是一种严重危害人类健康的急性脑血管疾病,具有高发病率、高致残率、高病死率的特点。尽管现代医学在脑卒中的治疗方面取得一定进展,如静脉溶栓、机械取栓、抗血小板聚集、神经保护剂应用等,但仍存在一定的局限性。许多患者在治疗后仍遗留严重的神经功能障碍,生活质量大幅下降。因此,探寻脑卒中更加有效的防治策略至关重要。
研究显示,在脑卒中患者群体中约有半数存在脾虚证,脾虚患者脑卒中中医症状严重程度和对生活影响度均高于非脾虚患者,脾虚患者美国国立卫生研究院卒中量表评分高于非脾虚患者、巴塞尔指数评分低于非脾虚患者[1]。一项关于伴颈动脉硬化的脑卒中高危群体中医证素研究结果显示,伴颈动脉硬化的脑卒中高危群体主要病变脏腑涉及脾、肝、肾三脏,以肝郁脾虚、痰气交阻证为主要证候类型,表明对脑卒中高危群体应重视脾脏的调补[2]。
刘友章教授首次提出“脾-线粒体相关”理论,揭示中医藏象与细胞器功能的内在联系[3]。该理论指出,脾脏在宏观层面主导水谷精微的运化转输,在线粒体内完成的氧化磷酸化过程,正是“脾气散精”的分子生物学基础[4]。研究显示,脾虚模型大鼠骨骼肌细胞线粒体存在显著结构异常,表现为线粒体外膜完整性破坏、嵴结构缺失等改变,随着脾虚程度加重,其线粒体结构损伤程度越大,为“脾-线粒体相关”理论提供关键实验支撑[5]。临床研究证实脾虚证患者普遍存在线粒体功能异常,如ATP生成减少、活性氧蓄积等,提示线粒体病变可能是脾虚证的重要物质基础[6]。
线粒体能量代谢障碍是缺血引发脑损伤的起始关键环节,是最早、最快、最直接发生的病理损伤,在脑卒中进展中起核心作用[7]。因此,脾虚可能通过介导线粒体功能障碍引发缺血性脑损伤。在这一背景下,从脾论治为脑卒中的防治提供新的视角和方法。本文基于“脾-线粒体”理论与脑卒中的关系及相关临床研究,探讨从脾论治脑卒中的依据和策略,为基础实验研究的开展提供理论依据,为临床防治脑卒中提供思路。
脾主运化是指将饮食水谷转化为精气血津液并输布全身的功能,其本质是通过后天水谷精微的摄取、转化与输布,维持机体生命活动。这一过程与现代医学中线粒体的能量代谢功能高度契合,线粒体通过三羧酸循环和线粒体内完成的氧化磷酸化,将糖、脂肪、氨基酸等营养物质最终转化为ATP,为细胞活动提供直接能源,构成“脾-线粒体”相关理论的重要生理基础[8]。从生理代谢路径看,脾运化水谷精微供能的过程可分为3个递进环节:①水谷腐熟。脾将饮食物初步消化为可吸收的精微物质,对应线粒体对三大营养物质的摄取与初步代谢。②精微布散。脾气升清将精微上输心肺头目,与线粒体以ATP形式将能量传递至全身细胞的功能一致。③能量转化。脾化生气血以推动脏腑功能,与线粒体实现能量转换的机制高度相似。病理状态下,当脾气虚弱时,脾虚生湿,细胞内外液失衡影响线粒体膜电位,抑制线粒体内完成的氧化磷酸化效率,线粒体功能障碍,加剧糖脂代谢紊乱,导致“水湿痰饮内生”[9]。线粒体损伤时又可加重脾虚,导致“气血生化乏源”与“水湿痰饮内生”的病理叠加。
脾为后天之本,气血生化之源,线粒体产生的ATP能转换为多种形式以供机体利用,从而推动人体的生命活动,与中医“气”的推动作用相契合[10]。此外,线粒体还可通过诱导自噬清除受损的细胞器及代谢产物等保护受损细胞,发挥防御作用,与“气”驱邪外出的防御作用相一致[11]。张恒耀等[12]通过代谢组学研究发现,营养物质通过转化生成乙酰辅酶A进入三羧酸循环脱氢产生ATP的过程本质上是“精气转化”的过程。因此线粒体的功能可看作是气的微观呈现。《灵枢·决气》中提及:“中焦受气取汁,变化而赤,是谓血。”《景岳全书·脏象别论》指出:“血者水谷之精也,源源而来,而实生化于脾。”表明脾主生血藏营,能将饮食中的水谷精微转化为精、气、血、津液并输送至全身,为机体供应血液。从现代研究来看,琥珀酸单酰辅酶A与甘氨酸在酶的催化作用下合成原卟啉Ⅸ,线粒体再将二价铁离子与原卟啉Ⅸ合成血红素(血),这一过程所需能量由线粒体自身生成的ATP直接供给,体现“气血同源”的生物特性,可能是中医所讲的脾为“气血生化之源”的微观体现[8,13]。
脾主肌肉是指人体肌肉的正常功能依赖于脾胃所运化的水谷精微化为气血津液滋养。《素问·太阴阳明论篇第二十九》载:“今脾病不能为胃行其津液,四支不能禀水谷气,气日以衰,脉道不利,筋骨肌肉,皆无气以生,故不用焉。”表明脾虚运化功能失常,无法为四肢提供充足营养,必然导致肌肉瘦削、软弱无力,甚至出现痿软不用的情况。现代研究认为,骨骼肌的收缩舒张属于一种消耗ATP的运动,而线粒体正是产生ATP的主要场所[14]。当线粒体功能出现障碍时,易引发肌病,导致“脾虚肌肉不能主”的病理状态[15]。刘友章等[16]研究显示,痿证患者经健脾治疗后,骨骼肌细胞线粒体的数量较治疗前增多,且结构基本恢复至正常状态。李乐红等[17]应用健脾代表方剂四君子汤对脾气虚模型大鼠进行调养,大鼠骨骼肌供能物质贮存减少及能量供应障碍等问题显著改善。因此,线粒体的生物合成及能量代谢可能是“脾主肌肉”功能得以发挥的细胞学基础;健脾益气疗法可能是改善线粒体病变进而有效治疗神经肌肉类疾病的可行途径。
脾主统血,体现为脾气对血液运行的双重调控,既能控制血液行于脉中正常流动,又能固摄血液防止血溢脉外。现代研究显示,血液中的血小板能修补损伤血管,发挥凝血和止血的作用,其功能活动高度依赖线粒体供能,与脾主统血的功能作用极其相似[15]。研究显示,血小板通过线粒体内完成的氧化磷酸化每小时可生成约109个ATP,且激活状态下产能效率可进一步提升[6]。线粒体功能障碍时,血小板凝血功能被制约,引起出血,与中医“脾不统血”证表现所吻合。研究显示,脾不统血模型大鼠骨骼肌线粒体存在能量代谢障碍,提示能量代谢异常是引起出血倾向的原因[18]。研究显示,具有健脾活血功效的生血合剂,能有效修复再生障碍性贫血模型动物的骨髓造血细胞线粒体,改善线粒体功能状态[19]。因此脾主统血的功能与线粒体的良好状态存在内在联系,这种内在关联为“治血先治脾”的临床实践提供现代科学依据。
《素问·至真要大论》云:“诸湿肿满,皆属于脾。”脾具有“喜燥恶湿”的生理特性,脾虚则痰饮水湿内生,郁遏脾阳,出现线粒体肿胀、病理性细胞凋亡等情况,还可导致弥漫性、持续性的免疫炎症,因此脾虚生湿和线粒体代谢障碍产生炎症的过程相似[20-21]。林海鸣等[22]研究显示,运用培土制水方治疗水湿困脾动物模型可改善线粒体的结构功能。健脾可上调线粒体膜电位,减轻线粒体肿胀,抑制促凋亡因子的释放,以减少细胞凋亡现象[23]。由此可见,线粒体调控的细胞凋亡过程,体现脾喜燥恶湿的特点,在微观层面印证线粒体对稳态环境的高度依赖与敏感性,通过健脾祛湿的方法可在一定程度上有效改善线粒体结构和功能的异常状态。
脑卒中的发病诱因与脾密切相关,饮食、情志、劳逸的失调,均可损伤脾的功能进而引发脑卒中。从饮食角度来看,饮食不节,如过食肥甘厚味、生冷辛辣或暴饮暴食,均易损伤脾胃。脾胃受损后,脾虚不能运化水湿,反聚湿生痰,痰浊阻滞脉络,影响气血运行,则成为脑卒中发病的潜在隐患。从情志角度来看,长期情志思虑过度,可使脾气郁滞,影响气血的生成与输布,气血运行受阻,不能上荣于脑,脑络失养,则脑卒中的发病风险增高。从劳逸角度来看,过度劳累或过度安逸都可耗伤脾气。体力劳动过重或长时间劳作,可使人体正气损耗,脾气虚弱,气血生化不足,难以滋养脏腑经络,气血运行不畅,易引发脑卒中。过度安逸,缺乏必要的运动,脾胃功能得不到正常的激发和锻炼,也可导致脾气虚弱,气血运行迟缓,同样易引发脑卒中。因此,饮食不节、思虑太过、劳逸失调皆能损伤脾胃,导致气血耗伤、脾气郁滞,最终引起脑卒中发病。
脑卒中病机与脾有关,其病机包括风、火、痰、瘀、虚5个方面。从“虚”而论,脑为“精明之府”,对气血的滋养需求极高,一旦脾胃虚弱,气血不足无法上荣于脑,脑窍失养,脑卒中发病风险可显著增高。从“痰”而论,脾为生痰之源,若脾虚运化失职,则水湿内停,聚湿成痰。正如《景岳全书·痰饮》言:“盖痰涎之化,本由水谷,使脾胃健运……随食随化,皆成血气,焉得留而为痰。惟其不能尽化,而十留一二,则一二为痰矣。”痰浊既成,随气机升降流窜周身,无处不至。若上犯于脑,阻滞经络,气血运行不畅,脑络痹阻,则可发为脑卒中。从“瘀”而论,脾胃为气血生化之源,脾胃气虚则行血无力,血行迟滞而成瘀。瘀血阻于脑络,气血不通,则易引发脑卒中。从“风、火”而论,脑卒中患者多以风痰、痰火并见。脾虚痰浊内生,可与体内的风邪、火邪相互勾结。一方面,脾虚气血不足,肝木失于濡养,易致肝阳上亢,肝风内动,风邪夹痰上扰清窍,发为脑卒中;另一方面,脾虚水湿不化,蕴久可化热生火,与痰浊结合形成痰火。痰火上扰,蒙蔽清窍,扰乱神明,也可引发脑卒中。
脑卒中的危险因素如高血压病、高脂血症及糖尿病等,与中医的“脾”存在密切联系。高血压病患者多脾气急躁而肝阳上亢,或因生活压力大日久则肝脾不和而肝郁脾虚。研究显示,健脾可提高脑内血管活性肠肽等神经递质,对血管有强力扩张的作用,进而可降低血压,预防脑卒中的发生[24]。高脂血症患者多长期饮食不节,偏好肥甘厚味,易损伤脾胃。贾连群等[25]研究显示,脾虚运化功能受到影响,可导致膏脂转输障碍,使胆固醇逆向转运途径受阻,从而引发高密度脂蛋白胆固醇亚类的动态平衡失调,增高动脉粥样硬化风险,为脑卒中埋下隐患。糖尿病与“脾”关系密切,现代医学研究发现,脾虚时脾无法正常行使散精的功能,进而致胰岛β细胞血糖调控功能发生紊乱,长期高血糖状态又进一步损伤血管和神经,显著提升脑卒中的发病率[26]。
脑卒中后出现的肢体痿软无力、言语不利、痴呆健忘及呕吐便秘等症状均与脾相关。《黄帝内经·本神篇》曰:“脾藏营,营舍意,脾气虚则四肢不用,五脏不安。”脾虚则水谷精微无以输布,肌肉失于濡养,故见肢体痿软无力。脾虚气血生化不足,舌体失养,则舌强语蹇,言语不利。脾藏意,主思,脾虚则清阳不升,脑髓失养,故见健忘、痴呆等神志异常。脾为中焦气机升降之枢,脾虚则升降逆乱,气逆于上则胃气上逆发为恶心、呕吐,气滞于下则肠腑传导不利,糟粕内停,导致大便干结、排便困难。由此可见,脾的功能状态与脑卒中临床表现的发生和发展密切相关,脾虚是贯穿其中的关键病机。
活性氧是一种主要由线粒体产生的含氧分子自由基。当机体遭受缺血等应激状况时,线粒体生成大量活性氧,对膜结构的完整性和通透性造成破坏,进而引发脑水肿。脾为生痰之源,喜燥而恶湿,脾虚则运化失职,导致痰浊水湿内生。在脑卒中发生和发展过程中,线粒体功能障碍所引发的大量活性氧堆积引发脑水肿的现象,与中医所讲的痰浊水湿等病理产物壅滞脉络相似,可视为痰浊水湿形成的一种病理特征体现[27]。研究显示,健脾益智胶囊能缩小大脑中动脉栓塞模型大鼠的脑梗死体积,清除线粒体功能受损产生的自由基,减轻脑水肿,对受损的脑神经起保护作用[28-29]。由此可见,健脾法可通过调节线粒体功能、清除过量自由基,减轻脑水肿,从而在脑卒中治疗中发挥重要作用。
线粒体自噬是一种选择性自噬,适度的线粒体自噬有利于清除受损线粒体,维持细胞内氧化还原稳态,对神经细胞起保护作用[30]。脑缺血发生后,及时有效地清除受损线粒体,对促进神经功能恢复意义重大。研究显示,适当地提高线粒体自噬水平可有效减少组织坏死,减轻脑损伤程度,发挥神经保护作用[31]。宋旭东等[13]研究显示,具有健脾功效的加味四君子汤能显著促进线粒体自噬,有效改善脑缺血再灌注损伤。当脾气充足时,脾胃腐熟水谷,将精微物质输布至全身,为线粒体自噬过程提供充足的营养物质和能量,其所营造的良好内环境有利于增强线粒体对自身受损情况的识别能力,进而更高效地启动自噬。脾气虚弱时,则无法为线粒体自噬提供足够的营养和能量,导致自噬相关蛋白合成受阻,进而难以实现受损线粒体的及时更新和修复,最终导致机体出现一系列因线粒体功能障碍和脾气亏虚所引发的病症[32]。因此,通过健脾调控线粒体自噬,减轻脑缺血损伤,有望成为治疗脑卒中的一种有效策略。
线粒体是维持细胞Ca2+稳态的关键调节器,其通过储存释放Ca2+参与线粒体代谢调节及ATP的生成过程[33]。研究显示,线粒体钙稳态失衡与脑缺血损伤关系密切[34]。脑卒中发生后线粒体功能出现障碍,Ca2+释放到细胞质并通过Ca2+单向转运体运输至线粒体基质,Ca2+大量增多引发钙超载,ATP产量急剧下降[35]。脾在五行中属土,《医学读书记·通一子杂论辨》[36]云:“土具冲和之德……使归于平也。”线粒体调节Ca2+的转运平衡,在一定程度上可体现中医“脾土”冲和之德、调和平衡之意[10]。《灵枢·五癃津液别》云:“脾为之卫。”线粒体调节Ca2+稳态又与“脾为之卫”的防御功能相关,脾虚则生化不足,ATP生成减少,使线粒体功能障碍,转换孔过度开放,防御功能减弱,Ca2+大量涌入从而损伤线粒体,导致细胞发生水肿[37]。研究显示,黄芪的核心成分黄芪多糖能减轻线粒体内Ca2+超载现象,减少活性氧的产生,改善线粒体损伤情况,减轻脑水肿[38-39]。由此可见,通过健脾益气可增强机体的抵抗力,改善线粒体钙稳态失衡,从而减轻脑水肿,为脑卒中治疗提供新思路。
脑缺血损伤与细胞凋亡关系密切,线粒体是凋亡的主要途径之一[40]。王漫漫等[41]研究显示,缺血性脑卒中常伴随神经元凋亡,且主要是通过激活线粒体途径引发的细胞凋亡。脾虚时,脾生血藏营不足,易引发缺血缺氧,导致线粒体功能失常,进而启动线粒体凋亡途径,引发病理性细胞凋亡[42]。《素问·至真要大论》曰:“诸湿肿满,皆属于脾。”脾运化功能失常时,无法正常运化水湿,使水湿内停,湿邪过盛又可伤脾,郁遏脾阳,进而引起线粒体肿胀,线粒体功能出现障碍,最终导致病理性细胞凋亡的发生。研究显示,通过健脾可改善线粒体的肿胀程度,抑制促凋亡因子的释放,从而有效减少细胞凋亡[23]。由此可见,线粒体调控细胞凋亡的过程与脾喜燥恶湿的特点相似[43]。因此,健脾保护线粒体的结构功能从而调控细胞凋亡可能是治疗脑卒中的新靶点。
脾虚与脑卒中发生和发展关系密切,贯穿于脑卒中始终,通过健脾调节线粒体对治疗脑卒中有深刻意义。目前已证实健脾类中药、方剂和穴位可调节线粒体的结构功能以改善脑卒中,为脑卒中的防治提供一种潜在的有效策略,有望在临床实践中为脑卒中患者带来新的治疗希望。黄芪是补气健脾的要药,其核心有效成分为黄芪甲苷,黄芪甲苷可减轻线粒体损伤,纠正缺血性脑卒中能量代谢障碍,提升脑部ATP水平,抑制神经元凋亡,改善脑部缺血缺氧的状态,对脑神经功能起保护作用[44]。临床上黄芪常被用于治疗脑卒中先兆、缺血性脑卒中急性期及脑卒中后遗症,均可产生较好的疗效[45]。充分证实黄芪可通过纠正线粒体功能障碍,在缺血性脑卒中的防治中起积极作用。人参具有健脾补气、生津养血的功效。研究显示,人参和人参皂苷可有效缓解线粒体功能障碍,抑制神经元凋亡,改善因脑缺血导致的神经功能损害,促进神经功能的恢复[46]。可见人参通过发挥健脾功效,为其调节线粒体功能、修复神经损伤奠定基础。姜黄入脾胃经,姜黄素作为姜黄的主要成分能调节线粒体自噬,减轻炎症损伤,促进受损神经功能的恢复,有效减轻脑缺血再灌注损伤,缩小脑梗死体积[47]。因此,姜黄素可通过健脾改善线粒体功能,从而在缺血性脑卒中的治疗中取得良好效果。
石菖蒲具有健脾祛湿、开窍豁痰的功效,其挥发油中的主要活性成分为β-细辛醚,对中枢神经系统具有显著的神经保护作用,其机制与调控线粒体稳态及细胞自噬密切相关。研究采用氧糖剥夺/再灌注诱导PC12细胞模拟脑缺血再灌注损伤模型,发现β-细辛醚可保护PC12细胞免受氧糖剥夺/再灌注诱导的损伤,降低细胞内Ca2+水平,下调自噬关键调控因子Beclin-1的表达,减少自噬体过度形成,为石菖蒲健脾防治缺血性脑卒中提供分子药理学依据[48]。补中益气汤具有补脾益气、升阳举陷的功效。现代研究显示,补中益气汤可通过增强线粒体呼吸链的功能,以减少线粒体损伤[49]。研究显示,以补中益气汤为主的健脾方剂在治疗低灌注性脑梗死时,能有效促进患者神经功能恢复,显著改善病情并提升生活质量[50]。补中益气汤还可调控凋亡相关蛋白,抑制神经元细胞凋亡,从而发挥脑保护作用[51]。除中药、方剂外,针灸还可通过健脾起调节线粒体的作用。足三里为足阳明胃经的合穴,具有健脾和胃的功效。上官豪等[52]研究显示,线粒体凋亡在脑缺血再灌注损伤后神经元凋亡的调控中起关键作用,对足三里实施电针干预,可稳定线粒体膜结构,减少线粒体内部嵴的断裂,保障其形态和功能的完整性,促进线粒体数量增加,从而降低细胞凋亡的发生率,在线粒体水平上起脑保护作用。此外,库兰丹·木普提等[53]研究显示,高血压病、高脂血症及糖尿病等脑卒中相关独立危险因素均可从脾论治而得到改善。健脾方药能降低血液中甘油三酯、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平,同时提升高密度脂蛋白胆固醇水平,对线粒体的结构功能起保护作用[54]。因此,通过健脾调节线粒体不仅可直接对脑卒中发挥治疗作用,还可针对脑卒中相关危险因素从根源上进行预防及治疗。
本文围绕“脾-线粒体”理论,从脾与线粒体调控活性氧、自噬、钙稳态及细胞凋亡等方面探讨“脾-线粒体”与脑卒中的关系。脾的功能与线粒体的能量代谢、生物合成等过程紧密关联,健脾法能通过调控线粒体,减轻氧化应激损伤、调节线粒体自噬、维持钙稳态、抑制细胞凋亡,为脑卒中防治提供新的作用靶点。健脾类中药、方剂及穴位可通过调节线粒体的结构与功能,有效改善脑卒中病情,并可对高血压病、高脂血症、糖尿病等脑卒中危险因素发挥积极的干预作用。表明从脾论治脑卒中,不仅有中医理论基础支撑,也具备现代临床研究的支持,为临床预防和治疗脑卒中提供新思路。今后可对健脾法调控线粒体以防治脑卒中的具体分子机制展开研究,深入探究从脾论治脑卒中的内在机制,为从脾论治脑卒中提供更坚实的理论依据。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Exploration on treatment of stroke from spleen based on the theory of “spleen-mitochondria”
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