肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是肝脏在应对代谢相关性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、胆汁淤积性肝炎等各类慢性肝病引起的慢性肝损伤和持续炎症反应时产生的一种异常修复病理结果，其特征主要表现为细胞外基质过度沉积，肝内结缔组织异常增生，进而引发肝脏结构的破坏与功能障碍[1]。HF是各类慢性肝病进展至肝硬化、肝衰竭等终末期肝病前的关键病理阶段，是肝硬化形成过程中的早期病理表现。HF作为肝硬化早期病理阶段，及时阻断并清除致病诱因（如终止肝毒性物质暴露、控制慢性炎症反应等），早期HF具有显著的病理可逆性[2]。目前，临床领域仍缺乏可特异性靶向HF病理进程的治疗药物，现有干预手段多聚焦于控制基础肝病及缓解伴随症状，因此，研发可精准调控HF逆转通路的特异性治疗药物，对延缓慢性肝病向肝硬化进展具有重要临床意义与迫切性。

核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白（nucleotidebinding oligomerization domain-like receptors protein，NLRP）3炎症小体在先天免疫和各种炎症性疾病中具有重要作用，可促进炎症因子活化及释放，从而引发细胞免疫炎症反应[3]。近年来，NLRP3炎症小体是驱动HF发生和发展的重要因素，其具体作用机制已成为研究热点[4]。本文系统阐述NLRP3炎症小体的组成结构、激活机制及其在HF中的作用机制，梳理中药通过调控NLRP3炎症小体以延缓HF进程的相关机制，旨在为HF的临床防治实践与新型药物研发提供理论支撑及研究思路。

1 NLRP3炎症小体结构

NLRP3炎症小体是NLRP蛋白家族成员中研究最广泛的一员，也是一类重要的胞质模式识别受体，广泛存在于免疫细胞及非免疫细胞中。NLRP3炎症小体是一种三元蛋白复合物，由感知蛋白（NLRP3）、接头蛋白（凋亡相关斑点样蛋白质）和效应蛋白[胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-1]组成[5]。感知蛋白NLRP3由C端富含亮氨酸重复序列（LRR）域、NACHT结构域、N端吡啶结构域（PYD）组成[6]。接头蛋白凋亡相关斑点样蛋白质由N端PYD结构域和C端Caspase募集结构域（CARD）组成，其通过同型PYD-PYD相互作用被招募至寡聚化NLRP3分子的簇状PYD上，形成类似朊病毒的凋亡相关斑点样蛋白质丝，这些有核细丝聚集凋亡相关斑点样蛋白质的C端CARD结构域，作为招募效应蛋白Caspase-1的平台[7]；通过CARD-CARD相互作用与Caspase-1前体结合，促进Caspase二聚化和激活[8]。

2 NLRP3炎症小体激活方式

NLRP3炎症小体要实现激活，离不开两个关键作用的步骤，分别是启动步骤与激活步骤。第一阶段：启动。病原相关分子模式、损伤相关分子模式触发模式识别受体，如Toll样受体（Toll like receptor，TLR）和含有核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白互作网络2或肿瘤坏死因子-α等细胞因子，触发核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）激活，从而影响NLRP3炎症小体成分及其他细胞因子如白细胞介素（interleukin，IL）-1β前体的转录上调[9]。NLRP3经过泛素化、磷酸化和小泛素样修饰化的翻译后修饰，使蛋白质稳定在具有信号传导能力的自动抑制的无活性状态，随后在刺激下转变为活化状态[10-11]。第二阶段：激活。刺激信号如细胞外三磷酸腺苷、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、孔形成毒素、RNA病毒和微粒物质等，可激活NLRP3炎症小体。上述刺激信号可导致钾离子外流或其他离子（钙离子、氯离子）变化，进而改变细胞离子浓度[9]。NLRP3激活后可聚集并招募下游成分凋亡相关斑点样蛋白质、Caspase-1前体，进而形成炎症小体复合物，NLRP3炎症小体的激活可促进Caspase-1的活化[12]。一方面，Caspase-1可切割IL-1β前体和IL-18前体使其成熟并释放，进一步促进炎症反应；另一方面，Caspase-1可将GSDMD裂解为GSDMD-NT，造成脂质膜穿孔，破坏细胞膜结构完整性，诱导一种高度炎症的细胞死亡形式-细胞焦亡[13]。

3 NLRP3炎症小体参与HF进展

3.1 NLRP3炎症小体介导细胞焦亡

细胞焦亡是一种由炎症小体激活介导、Gasdermin家族蛋白执行的程序性细胞坏死，其特征表现为细胞膜上形成孔隙，细胞持续肿胀、破裂，进而驱使促炎性细胞因子释放到胞外，激活强烈的炎症反应。细胞焦亡发生机制分为经典炎症小体途径、非经典炎症小体途径及其他途径，其中经典炎症小体途径在HF中研究较多。经典炎症小体途径由NLRP3炎症小体介导，由GSDMD蛋白执行焦亡，其形成的膜孔释放炎症介质以激活肝星状细胞，活化的肝星状细胞高表达平滑肌肌动蛋白α并大量合成胶原蛋白，造成细胞外基质合成与降解失衡，从而引发细胞外基质过度沉积，最终破坏肝脏组织结构，形成HF。Wree等[14]研究显示，NLRP3基因突变小鼠表现更严重的肝损伤表型，其肝脏炎症浸润与胶原蛋白沉积显著增加，TUNEL阳性细胞增多，且肝细胞中Caspase-1与PI双阳性细胞的数量更是野生型的20倍以上。Liu等[15]在HF患者和小鼠模型中发现，NLRP3炎症小体依赖性焦亡相关蛋白NLRP3、GSDMD、IL-18和IL-1β均显著表达，采用NLRP3抑制剂干预HF小鼠模型，可改善模型焦亡发生，进而延缓肝纤维化进展。提示NLRP3炎症小体激活可导致细胞焦亡，驱动肝纤维化的发生。

3.2 NLRP3炎症小体促进肝星状细胞活化

3.2.1 直接调控肝星状细胞活化 肝星状细胞内NLRP3炎症小体的激活可直接驱动肝星状细胞从静止状态向活化状态转化。Inzaugarat等[16]采用炎症小体诱导剂激活肝星状细胞中的NLRP3炎症小体，肝星状细胞中NLRP3和IL-1β前体的mRNA水平显著升高，且平滑肌肌动蛋白α、Ⅰ型胶原蛋白、组织金属蛋白酶抑制剂-1等纤维化相关标志物蛋白表达显著上调，与之形成对比的是，在缺失NLRP3基因的肝星状细胞中，并未检测到上述分子表达的改变；Watanabe等[17]采用单钠尿酸盐晶体诱导肝星状细胞内的NLRP3炎症小体活化，结果显示肝星状细胞中转化生长因子-β和Ⅰ型胶原蛋白表达上调，且形态上扁平的成纤维细胞样形状转变为有角的星状，而在凋亡相关斑点样蛋白质基因缺陷的原代小鼠肝星状细胞中，上述分子表达变化与形态转变均未发生。Ge等[18]用CXC趋化因子配体（CXC chemokine ligand，CXCL）2重组蛋白培养LX-2细胞，结果显示CXCL2可显著上调NLRP3、裂解的Caspase-1和凋亡相关斑点样蛋白质的表达，提示CXCL2可使肝星状细胞中的NLRP3炎症小体活化；当使用NLRP3抑制剂处理LX-2细胞后，上述炎症小体相关蛋白及平滑肌肌动蛋白α蛋白表达明显减弱。提示肝星状细胞中的NLRP3炎症小体活化可促进肝星状细胞向活化状态转变，可见NLRP3炎症小体在HF疾病中发挥重要作用。

3.2.2 通过炎症微环境间接调控肝星状细胞活化 NLRP3炎症小体的激活是肝脏炎症微环境形成的重要驱动因素，由其介导形成的肝脏炎症微环境可进一步作为功能性信号枢纽，诱导肝星状细胞活化，从而在“炎症-纤维化”病理链中发挥关键衔接作用。

肝细胞可释放NLRP3炎症小体蛋白到细胞外环境中，随后被肝星状细胞吞噬，进而实现对肝星状细胞的激活，细胞外NLRP3炎症小体蛋白的存在可导致炎症反应和纤维化进程的持续发生[19]。库普弗细胞和肝细胞释放的白细胞介素-1β导致NF-κB介导的NLRP3炎症小体活化，进而激活肝星状细胞导致HF[20]；肝脏巨噬细胞可释放促炎性细胞因子和损伤相关分子模式，塑造肝脏局部炎症微环境。研究显示，巨噬细胞可释放IL-1和肿瘤坏死因子，激活肝星状细胞内的NF-κB信号通路，上调平滑肌肌动蛋白α蛋白表达[21]；其能激活肝星状细胞内的NLRP3炎症小体，进而活化肝星状细胞。中性粒细胞中NLRP3炎症小体的激活可促使IL-1β、IL-18及肿瘤坏死因子-α等细胞因子分泌，这些细胞因子可进一步推动CXCL1、CXCL2等细胞因子的释放，进而触发促炎性细胞反应，吸引更多中性粒细胞与骨髓源性巨噬细胞向肝脏迁移；迁移至肝脏的骨髓源性巨噬细胞可成熟分化为促炎性巨噬细胞；肝脏内形成的炎症微环境可导致促纤维化基因表达上调，同时诱导肝星状细胞活化，这两个过程协同作用，共同加速HF的进展[22]。抑制剂MCC950对NLRP3的抑制作用，可减轻中性粒细胞外网诱导的肝星状细胞释放IL-1β及产生平滑肌肌动蛋白α，并得出NLRP3/IL-1β依赖性通路可能是中性粒细胞外网介导活化肝星状细胞重要的条件[23]。NLRP3炎症小体可通过增强IL-18的释放水平，加剧HF的病理进程。Knorr等[24]研究显示，经脂多糖激活的肝星状细胞内，NLRP3炎症小体与IL-18均呈高表达状态，NLRP3持续过度激活的小鼠模型中，对IL-18进行基因敲除，小鼠HF的发生得到有效预防；IL-18拮抗剂能通过抑制IL-18的生物学活性，显著减轻肝星状细胞的激活程度。

4 中药通过NLRP3炎症小体对HF的防治作用

HF归属于中医学的“肝积”“胁痛”“积聚”等范畴，病机乃正虚邪实之候，其病势迁延，多因邪毒深伏不去、久羁体内，以致肝之脉络受损、气血运行失畅，进而发为气滞不行、瘀血内停证，属于“虚损生积”范畴[25]。中药治疗具有成分多元化、起效途径广泛、作用靶点丰富，在临床应用中通常具有较低的不良反应发生率等优势。在HF的疾病进展过程中，NLRP3炎症小体发挥关键的炎症调控作用，是影响病情发展的重要分子靶点。中药可通过调控NLRP3炎症小体的相关活性状态，干预其介导的炎症病理进程，进而实现延缓或改善HF的治疗目的。

4.1 中药有效成分

4.1.1 酚类 白藜芦醇是从白藜芦根部、虎杖、葡萄等植物中提取出来的多酚类化合物，具有抗氧化、抗炎、抑制凋亡等活性作用。白藜芦醇可通过靶向巨噬细胞中NF-κB/NLRP3炎症小体通路减轻HF[26]。原花青素B1能减少炎症因子Caspase-1和IL-1β的释放，抑制P2X7R、NLRP3、平滑肌肌动蛋白α、Ⅰ型胶原蛋白等蛋白的表达，从而抑制肝星状细胞的激活，减轻肿瘤相关抗原诱导的HF的肝脏炎症和纤维化[27]。姜黄素能显著抑制肝星状细胞增殖，延缓HF的发生，其机制可能与调控小窝蛋白-1并抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡密切相关[28]。对香豆酸可通过抑制TLR4/NF-κB、雌激素受体和氧化应激，进而抑制NLRP3炎症小体的启动和激活，下调纤维因子的表达[29]。丹参素可抑制肝星状细胞活化，其作用机制可能与减轻棕榈酸激活的肝星状细胞中ROS的过度产生，抑制NLRP3炎症小体活化，减轻细胞焦亡的发生相关[30]。

综上所述，白藜芦醇、原花青素B1、姜黄素、对香豆酸等酚类化合物可通过抑制NF-κB/NLRP3、P2X7R/NLRP3、ROS/NLRP3等信号通路，抑制细胞焦亡，减轻炎症反应，从而改善HF。

4.1.2 黄酮类 芒果苷可通过下调NF-κB/NLRP3炎症小体信号轴，减轻甲氨蝶呤诱导的大鼠肝脏炎症，改善氧化应激，下调平滑肌肌动蛋白α蛋白表达，从而抑制肝星状细胞活化[31]。张宇欣等[32]采用白杨素干预HF模型显示，白杨素可通过调节AMPK/NLRP3信号通路的表达介导细胞焦亡的发生，减轻炎症反应，缓解HF进程。荔枝核总黄酮可显著下调HF模型中硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）、NLRP3、Caspase-1等基因或蛋白的表达，减少HF大鼠肝脏ROS的释放，从而发挥改善HF作用[33-34]。香叶木素可缓解HF大鼠模型肝组织病变及纤维化，抑制细胞凋亡，降低NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白质、Caspase-1（活化型）和IL-1β蛋白表达水平，其作用机制可能是通过降低NLRP3炎症小体活性进而发挥抗纤维化作用[35]。藤茶总黄酮可调控NLRP3炎症小体通路，进而改善HF小鼠的肝功能、炎症及纤维化程度[36]。天竺葵素给药可剂量依赖性地预防四氯化碳诱导的肝损伤和HF，其作用机制可能是通过激活Nrf2进而抑制ROS/NLRP3/IL-1β信号通路完成[37]。

综上所述，芒果苷、白杨素、荔枝核总黄酮、香叶木素、藤茶总黄酮、天竺葵素等黄酮类化合物可能是通过干预NF-κB/NLRP3、TXNIP/NLRP3、Nrf2/ROS/NLRP3等信号通路，改善氧化应激状态、抑制炎症反应、减少细胞外基质沉积进而拮抗HF。

4.1.3 萜类 青蒿烯是青蒿素类似物，是黄花蒿活性成分之一，具有抗肿瘤、抗疟、抗炎、调节免疫等药理作用。青蒿烯可抑制NLRP3炎症小体的激活和调节免疫，从而减轻四氯化碳诱导的小鼠HF[38]。冬凌草甲素是一种共价NLRP3抑制剂，具有较强的抗炎症小体活性[39]。冬凌草甲素可改善四氯化碳诱导的HF模型的肝损伤、减少胶原蛋白的沉积，下调肝星状细胞中NLRP3、Caspase-1和IL-1β的表达，减少细胞外基质的生成，进而抑制肝星状细胞激活[40]。熊果酸可通过NOX2/NLRP3炎症小体信号通路缓解HF，熊果酸可下调HF小鼠模型和脂多糖诱导的库普弗细胞焦亡的NOX2、NLRP3炎症小体相关蛋白及纤维相关蛋白的表达，抑制炎症和细胞焦亡，改善肝损伤，增强肠道微生物群[41-42]。研究显示，莪术醇能抑制HF模型中NLRP3、IL-1β、Caspase-1、GSDMD等蛋白表达水平，提示莪术醇可通过抑制NLRP3炎症小体，缓解炎症反应延缓HF进程[43-44]。龙胆苦苷可改善非酒精性脂肪性肝炎模型的纤维化病理及相关蛋白，其作用机制可能通过抑制TLR4/NLRP3信号通路发挥作用[45]。研究显示，京尼平苷可通过激活沉默信息调节因子1调节法尼酯X受体乙酰化水平，恢复胆汁酸稳态，进而抑制NLRP3炎症小体激活，发挥抗纤维化作用[46]。白桦酯酸可降低氧化应激指标ROS、超氧化物歧化酶与丙二醛水平，抑制NOX2和NLRP3蛋白的表达，并减少肝内胶原沉积，最终实现HF程度的改善[47]。

综上所述，青蒿烯、冬凌草甲素、熊果酸、莪术醇、龙胆苦苷、京尼平苷、白桦酯酸等萜类化合物可延缓HF疾病发展，其作用机制可能是通过调控NLRP3/Caspase-1/IL-1β、NOX2/NLRP3、TLR4/NLRP3等信号通路发挥抗炎、抗氧化应激完成。

4.1.4 苷类 柴胡皂苷D可减少HF小鼠ROS释放、恢复线粒体膜电位，抑制NLRP3炎症小体和纤维化因子表达，降低肝酶水平[48]。柴胡皂苷D可上调体内、体外HF模型中Rev-erbα表达，下调NLRP3、IL-18、IL-1β基因和蛋白的表达，调控Rev-erbα/NLRP3信号通路，进而发挥抗纤维化作用[49]。芍药苷可降低胆汁淤积性HF小鼠的纤维指标及氧化应激指标水平，显著下调NLRP3、Caspase-1、IL-18和IL-1β的表达，抑制级联炎症途径，减轻HF[50]。卢秋玉等[51]研究显示，葫芦茶苷可通过调控NF-κB/NLRP3/Caspase-1信号通路抑制肝星状细胞活化，发挥抗HF作用。

综上所述，柴胡皂苷D、芍药苷、葫芦茶苷等苷类化合物可能是通过调控ROS/NLRP3、Rev-erbα/NLRP3、NF-κB/NLRP3/Caspase-1等信号通路，进而改善细胞焦亡，下调炎症因子，发挥抗纤维化作用。

4.2 中药复方

4.2.1 扶正活血化瘀类中药复方 二桃汤能通过抑制巨噬细胞炎症激活，抑制NLRP3和干扰素刺激因子信号传导，有效减少胶原纤维沉积，减轻HF病理变化[52]。扶正化瘀方是临床常用的治疗HF的中药方剂，扶正化瘀方可抑制NLRP3炎症小体通路的激活，进而抑制肝星状细胞活化[53]。桂枝茯苓丸可通过抑制线粒体DNA/NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号通路，减轻肝细胞线粒体损伤，抑制NLRP3炎症小体介导的肝细胞焦亡，从而改善HF[54]。研究显示，黄芪下瘀血汤可下调纤维化相关蛋白及炎症小体相关蛋白NLRP3、Caspase-1、IL-1β表达，降低氧化应激指标如超氧化物歧化酶、丙二醛水平[55]。提示黄芪下瘀血汤可通过调控NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号通路，改善氧化应激状态，抑制炎症反应，进而发挥抗纤维化作用。章蓝月等[56]研究显示，益气化瘀柔肝方可降低HF大鼠肝酶和炎症因子水平，改善肝组织病理损伤和纤维因子水平，下调HF模型大鼠TLR4、NF-κB、NLRP3、Caspase-1、IL-1β、凋亡相关斑点样蛋白质基因和蛋白表达。七味铁屑胶囊可下调HF模型中平滑肌肌动蛋白α、NLRP3、Caspase-1、凋亡相关斑点样蛋白质和IL-1β的表达，改善肝脏组织的病理学损伤和肝功能异常，增强体内羟脯氨酸含量和谷胱甘肽过氧化物酶活性，进而发挥抗纤维化作用[57]。

4.2.2 疏肝健脾化痰湿类中药复方 龙芪降脂方是治疗非酒精性脂肪性肝炎的国家发明专利方剂。雍秋红等[58]研究显示，龙芪降脂方可能是通过改善肝脏中炎症细胞浸润、脂质沉积和胶原纤维沉积，调控TLR4/NLRP3信号通路相关蛋白发挥抗纤维化作用。疏肝健脾方可改善HF大鼠模型的肝细胞损伤、胶原纤维沉积情况和焦亡小体数量，下调肝组织TLR4、MyD88、NLRP3、Caspase-1及炎症因子的表达[59]。清开灵口服液可降低HF大鼠模型血清中丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素水平，明显增强谷胱甘肽过氧化物酶的活力，降低肿瘤坏死因子-α、IL-1β水平，下调NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白质、Caspase-1、平滑肌肌动蛋白α的基因和蛋白表达[60]。

5 小结与展望

本文以NLRP3炎症小体为视角探析中药治疗HF的作用机制，中医药所具备的多成分、多靶点及整体调节特性，使其在通过调控NLRP3炎症小体干预HF时，展现显著的独特优势。中药的不同活性物质均能通过调控NLRP3炎症小体发挥治疗作用。在有效成分层面，酚类、黄酮类、苷类、萜类等均有相关研究，其中萜类化合物的应用最广泛；在中药复方层面，经梳理发现，扶正化瘀方、桂枝茯苓丸、七味铁屑胶囊、疏肝健脾方等可通过调控该炎症小体产生作用。中药可通过协同调控TLR4/MyD88、NF-κB、ROS、AMPK等信号通路与NLRP3炎症小体交互作用，实现抗炎、抗氧化、抑制肝星状细胞激活从而抗纤维化作用。目前，中药通过调控NLRP3炎症小体治疗HF展现一定优势，但仍存在一定的局限性：①领域内研究多集中于细胞及动物实验阶段，针对中药调控NLRP3炎症小体治疗HF的临床研究仍较为欠缺。为明确其临床应用价值，应进一步拓展临床研究规模，通过规范的临床试验验证其疗效与作用机制。②HF在中医理论中存在多种证型，但尚未有基于中医证型、通过调控NLRP3炎症小体治疗HF的相关研究报道。为此，有必要进一步完善NLRP3炎症小体通路在不同HF证型中的传导机制研究，以使其更契合中医辨证论治的思维范式。③未来研究应进一步揭示中药调节NLRP3炎症小体干预HF的具体作用机制，不仅可为HF治疗药物的开发与应用提供坚实的理论基础，还具有重要的临床实践意义。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress of Chinese materia medica regulating NLRP3 inflammasome in the treatment of hepatic fibrosis

TIAN Rong1 HUANG Jing2 YANG Mei2 ZHAO Qi2 LI Kaiyang1 ZHANG Fei1

1.The Second Clinical Medical College, Guizhou University of Chinese Medicine, Guiyang Province, Guizhou 550002,China; 2.Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Guizhou University of Chinese Medicine,Guiyang Province, Guizhou 550001, China; 3.Department of Laboratory Medicine, the Second Affiliated Hospital of Guizhou University of Chinese Medicine, Guiyang Province, Guizhou 550001, China

[Abstract] Hepatic fibrosis (HF) is a necessary step in progression of various chronic liver diseases to cirrhosis and even end-stage liver disease. The effective reversal of HF in the early stage of the disease is key to blocking its development to cirrhosis and liver cancer. Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors protein (NLRP) 3 inflammasome plays a key role in innate immune response and a variety of inflammatory diseases, and is also a core target for regulating HF disease progression. This article reviews action mechanism of NLRP3 inflammasome in occurrence and development of HF, and research status of Chinese materia medica in the intervention of HF by regulating inflammasome, aiming to provide theoretical support and research ideas for clinical prevention and treatment practice of HF and development of new drug.

[Key words] Hepatic fibrosis; NLRP3 inflammasome; Inflammation; Chinese materia medica

[中图分类号] R259

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）07（a）-0158-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25110067

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82160866）；贵州省中医药管理局中医药、民族医药重点学科建设项目[QZYYZDXK（JS）-2023-03]；贵州省科技计划项目（黔科合基础-ZK[2023]一般433）；贵州中医药大学“青年扬帆计划”（自然科学）项目（贵中医科合-QNYFZK[2024]12号）。

[作者简介] 田蓉（1995-），女，贵州中医药大学第二临床医学院2023级中西医结合临床专业在读硕士研究生；研究方向：中西医结合消化系统疾病防治。

[通讯作者] 赵琦（1974-），女，硕士，主任医师，硕士生导师；研究方向：中西医结合消化系统疾病防治。李开楊（1996-），男，硕士；研究方向：中西医结合消化系统疾病防治。

（收稿日期：2025-11-02）

（修回日期：2026-01-19）