DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25111678
中图分类号:R730.5
基于“亢害承制”理论探究肿瘤外泌体介导化疗耐药的机制及中医药“扶制抑害”干预策略
顾元烨1， 强若男2， 徐哲宇3， 徐琪玥1， 夏天4， 王胜南5， 沈洋6， 顾贤1
| 【作者机构】 | 1上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科； 2北京中医药大学东直门医院妇科； 3北京中医药大学东直门医院肾病内分泌科一区； 4中国中医科学院广安门医院脾胃科； 5上海中医药大学附属龙华医院泌尿外科； 6北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科 |
| 【分 类 号】 | R730.5 |
| 【基 金】 | 国家自然科学基金面上项目（82474596） 北京中医药大学东直门医院临床研究和成果转化能力提升试点项目（DZMG-ZLZX-25018）。 |
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基于“亢害承制”理论探究肿瘤外泌体介导化疗耐药的机制及中医药“扶制抑害”干预策略
恶性肿瘤是全球重大的健康威胁[1]。化疗作为治疗恶性肿瘤的重要手段，其疗效常受到肿瘤细胞耐药性的限制。肿瘤多药耐药是导致化疗失败、肿瘤复发转移的重要因素[2]。外泌体是由活细胞分泌的纳米级胞外囊泡，内部包裹来源细胞的蛋白质、脂质及核酸等生物活性物质，能将其携带的分子转运至受体细胞，调节靶细胞功能。肿瘤来源的外泌体在肿瘤发生和发展、侵袭转移、血管生成、免疫逃逸及肿瘤微环境、转移前生态位的重塑中起重要作用[3]。
“亢害承制”理论源自《素问》，其核心内涵“亢则害，承乃制”揭示自然界和人体内部强调动态平衡与自我调节的机制，系统中某一方面过度亢盛（亢）可产生危害（害），而系统内部固有的制约力量（承）会起而调节（制）以恢复平衡。若承制不及或亢盛难制，则导致“害则败乱”。基于“亢害承制”理论形成“扶制抑害”的治疗原则，即扶助虚弱的制约功能，抑制清除亢盛的病理因素，“以平为期”。本文旨在阐明肿瘤外泌体介导化疗耐药的具体分子机制，运用“亢害承制”理论框架解析化疗耐药的病理失衡状态，并探索基于“扶制抑害”治则干预外泌体相关通路逆转肿瘤化疗耐药的可行性及其潜在机制，为中西医结合克服肿瘤耐药提供新的理论依据和实验思路。
1 外泌体介导肿瘤化疗耐药的主要机制
近年来，肿瘤细胞对放疗、化疗及靶向治疗产生获得性耐药是癌症治疗失败的主要障碍。外泌体作为肿瘤微环境中的关键信使，在介导和传递耐药信号中起重要作用。无论是肿瘤细胞还是肿瘤微环境中的基质细胞，都能分泌携带特定信息的外泌体，通过多种途径促使肿瘤产生耐药性。
1.1 促进药物外排
降低细胞内化疗药物浓度是肿瘤耐药的重要机制之一。外泌体在此过程中主要通过以下方式发挥作用：①肿瘤细胞可将化疗药物（如顺铂）直接包裹进外泌体，将这些载药的外泌体排出细胞外，从而直接降低胞内药物浓度，产生耐药性。②外泌体可介导药物外排相关蛋白的传递。ATP结合盒转运蛋白家族，特别是P糖蛋白（由肿瘤多药耐药1基因编码），能主动将多种化疗药物泵出细胞。耐药的肿瘤细胞（如骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌细胞）可通过外泌体将P糖蛋白或编码其mRNA水平转移给敏感细胞，使后者获得外排药物的能力，从而诱导或增强其耐药性。紫杉醇耐药的人卵巢癌A2780细胞来源的外泌体可将P糖蛋白转移至敏感细胞，赋予其紫杉醇耐药性[4]；阿霉素耐药的骨肉瘤MG-63细胞外泌体与亲代MG-63细胞共培养后，可导致后者肿瘤多药耐药1和P糖蛋白表达上调，对阿霉素的敏感性降低[5]。
1.2 调控细胞增殖与凋亡相关信号通路
外泌体携带的微RNA（microRNA，miRNA）主要通过失活抑癌基因或异常激活促生存通路介导化疗耐药，其中PI3K/Akt信号通路的异常激活是核心机制之一。miRNA作为外泌体中重要的功能性分子，耐药细胞来源的外泌体可将特定的miRNA传递至敏感细胞，通过靶向抑制PTEN、PIK3R1及PDCD4等负调控因子，解除其对PI3K/Akt信号通路的抑制，从而抑制细胞凋亡并促进增殖。外泌体miR-21可通过靶向PTEN和PDCD4诱导顺铂耐药，也可通过靶向凋亡肽酶激活因子1或激活PI3K/Akt信号通路促进胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药[6-7]。miR-221-3p、miR-155等被证实在卵巢癌、胰腺癌及胃癌中扮演此类角色[8-10]。此外，来源于高侵袭性肝癌细胞的外泌体可通过激活HGF/c-Met/Akt信号通路增强索拉非尼耐药性[11]。
1.3 传递耐药相关长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）和环状RNA（circular RNA，circRNA）
lncRNA和circRNA是近年来发现且在外泌体中稳定存在并发挥重要调控作用的分子。多种lncRNAs可通过外泌体在细胞间传递并介导耐药。研究显示，耐药细胞可通过外泌体分泌高水平lncRNAs，如H19、CCAL、HOTTIP、UCA1、GAS5等，这些分子进入受体细胞后，常作为竞争性内源RNA或通过表观遗传调控，赋予细胞对奥沙利铂、5-氟尿嘧啶等化疗药物的抗性[12-15]。同样，具有闭环环状结构的circRNAs，如hsa_circ_103801、circRNA-SORE能在骨肉瘤及肝癌细胞间稳定传递，通过吸附miRNA或稳定耐药蛋白如YBX1，诱导耐药表型的扩散[16-17]。
1.4 肿瘤微环境细胞来源外泌体的作用
肿瘤微环境中的基质细胞和免疫细胞分泌的外泌体对肿瘤耐药产生重要影响。肿瘤相关成纤维细胞是肿瘤微环境的主要成分，其分泌的外泌体在促进肿瘤进展和耐药中作用显著。肿瘤相关成纤维细胞来源的外泌体可通过传递lncRNA H19、lncRNA CCAL诱导结直肠癌耐药[12]。头颈癌中，肿瘤相关成纤维细胞外泌体miR-196a通过靶向CDKN1B和ING5赋予细胞顺铂耐药[18]。胃癌中，肿瘤相关成纤维细胞外泌体miR-522通过抑制ALOX15和铁死亡，降低细胞对顺铂和紫杉醇的敏感性[19]。前列腺癌中，肿瘤相关成纤维细胞外泌体miR-423-5p可通过靶向GREM2（TGF-β信号通路）促进紫杉烷类药物耐药[20]。
间充质干细胞是肿瘤微环境的另一重要组分。人骨髓间充质干细胞来源的外泌体被发现可降低慢性粒细胞白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性，其机制涉及减少细胞凋亡、促进细胞增殖，从而提高慢性粒细胞白血病细胞的耐药性。提示间充质干细胞来源的外泌体可能是克服微环境介导耐药性的潜在靶点[21]。
肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，通常呈现促进肿瘤进展的M2表型。胃癌中，M2型肿瘤相关巨噬细胞分泌的外泌体可通过传递miR-21激活胃癌细胞的PI3K/Akt信号通路，从而诱导顺铂耐药[22]。在胰腺癌中，肿瘤相关巨噬细胞来源的外泌体可通过传递miR-365，上调三磷核苷酸表达并诱导胞苷脱氨酶，导致吉西他滨在胰导管腺癌细胞中失活，从而产生耐药[9]。髓源性抑制细胞作为肿瘤微环境中的另一类重要免疫抑制细胞，其来源的外泌体可参与免疫治疗的耐药。如胃癌细胞分泌的外泌体携带miR-107可被髓源性抑制细胞摄取，通过靶向并抑制DICER1和PTEN基因的表达，可能影响耐药性[23]。
肿瘤血管内皮细胞是肿瘤微环境的一部分。研究显示，阿霉素耐药的人微血管内皮细胞分泌的外泌体与鼻咽癌细胞共培养可增强后者的耐药性[24]。人脐静脉内皮细胞分泌的外泌体能增加食管癌细胞（EC9706）对顺铂的耐药性[25]。但人脑内皮细胞来源的外泌体能通过下调肝癌细胞中P糖蛋白的表达，增强细胞对奥沙利铂或索拉非尼的敏感性，提示内皮细胞外泌体的作用可能具有复杂性[26]。
缺氧是肿瘤微环境的普遍特征。缺氧环境可显著增加卵巢癌细胞外泌体的释放量，这些外泌体通常携带更多的致癌蛋白如信号转导及转录活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3、Fas，在体外能显著增加细胞的化疗耐药性[27]。缺氧可诱导结直肠癌细胞来源的外泌体激活肝星状细胞分泌过量的白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），进而通过激活IL-6/STAT3信号通路，增强缺氧肿瘤细胞的乳酸代谢，从而增强对伊立替康活性代谢物SN38的耐药性[28]。
2 基于“亢害承制”理论探析外泌体介导化疗耐药的机制
2.1 化疗耐药作为“亢害承制”失衡的病理状态
“亢害承制”理论源自《素问·六微旨大论篇第六十八》，其核心“亢则害，承乃制”揭示自然界及人体内部维持动态平衡的自我调节机制。该理论认为，系统内某一方过度亢盛（亢）可产生危害（害），而固有的制约力量（承）会起而调节（制）以恢复平衡。生理状态下，“亢而有制”则生化正常；若承制不及或亢盛难制，则“害则败乱”，导致疾病。肿瘤化疗耐药现象正是这种平衡严重失调的病理体现[29]。肿瘤细胞在化疗药物压力下，通过多种机制获得生存优势，产生耐药性。这种为了生存而过度发展的适应性能力，如增强药物外排、抑制凋亡、改变代谢等，可被视为一种病理性的“亢”，即过度亢盛而有害的状态。耐药细胞不仅自身对化疗不敏感，还能持续增殖、侵袭。面对耐药细胞的“亢”，化疗药物作为外来的主要“制”约力量，其疗效显著降低甚至失效。同时，肿瘤微环境中的其他细胞及机体自身的调控机制，也无法有效抑制耐药细胞的增殖和影响，体现“承乃制”功能失常，即“承制不及”。这种制约力量的缺乏，使耐药的“亢害”得以持续和蔓延。
2.2 外泌体在“亢害”过程中的作用
外泌体作为细胞间的通信载体，在化疗耐药的“亢害”形成与扩散中起主动且关键的作用。外泌体传递耐药物质是“亢”的具体表现和扩散途径。耐药细胞通过分泌外泌体，将其内部耐药相关物质，如ATP结合盒转运蛋白（P糖蛋白/肿瘤多药耐药1）、特定的miRNAs（miR-21、miR-221-3p、miR-155）、lncRNAs（H19、CCAL、HOTTIP）、circRNAs（hsa_circ_103801、circRNA_Cdrlas）及其他耐药相关蛋白，主动传递给周围或远处的敏感细胞。这种物质的传递是耐药“亢害”状态从局部扩散至更广范围的具体方式，使原本敏感的细胞获得耐药能力，还能调控受体细胞内部的关键信号通路，如激活促生存的PI3K/Akt信号通路或抑制凋亡通路。此外，肿瘤细胞或肿瘤微环境中的其他细胞（如肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、间充质干细胞、内皮细胞）来源的外泌体可相互作用，共同重塑肿瘤微环境，如诱导巨噬细胞向M2型极化，激活成纤维细胞，应对缺氧环境等。这些改变可进一步创造有利于耐药细胞生存、增殖和逃避治疗的环境，从而维持并发展耐药的“亢害”状态。
2.3 “承制不及”的原因分析
制约力量的失效，即“承制不及”，是耐药“亢害”得以发生和持续的关键。具体有以下3种始动因素：①敏感细胞被动接受耐药信息，自身调控能力被破坏。当敏感细胞摄取来自耐药细胞的外泌体后，其内部的生理平衡被打破。如外泌体携带的miRNA（如miR-21）可能通过下调抑癌基因（如PTEN）的表达，导致促生存信号通路（如PI3K/Akt）异常激活。这种外源性信息的干扰可破坏局部细胞自身的稳态调节能力（“制”），使其无法有效抵抗耐药表型的诱导。②化疗药物（作为外来“制”力）效能的降低或失效。外泌体介导的耐药机制可直接削弱化疗药物这一外在“制”约力量的作用。如通过外泌体传递增加的药物外排泵（如P糖蛋白）使药物无法在细胞内达到有效浓度；外泌体携带的酶可能直接灭活药物，如肿瘤相关巨噬细胞外泌体中的miR-365介导的吉西他滨失活；信号通路的改变（如PI3K/Akt激活）可能使细胞对药物诱导的凋亡信号不敏感。③机体整体调控功能失衡导致无力“承制”。从中医整体观来看，肿瘤的发生和发展与机体“正气”不足密切相关。长期的疾病消耗、治疗损伤（如化疗不良反应）等因素可导致机体整体调控功能下降，即“正虚”。在这种状态下，机体自身的免疫监视能力、修复能力及对病理状态的调节能力（即“承制”功能）减弱，难以有效遏制耐药细胞的“亢害”行为，使耐药问题更加顽固难治。
2.4 “害则败乱”：失衡导致的恶性循环与临床后果
机体“亢害承制”平衡的严重失调，耐药导致化疗失败后肿瘤进展，体现“害则败乱”。外泌体介导的化疗耐药直接导致临床治疗效果下降或完全失败。肿瘤细胞得以在化疗压力下继续生存、增殖和转移，病情恶化，患者生存期缩短，生活质量下降。正是“亢害”失控后，机体生化秩序紊乱，“生化大病”的具体表现。此外，外泌体介导的耐药扩散可加剧治疗的困难。外泌体具有在细胞间（甚至远距离）传递信息的能力，使耐药性不仅局限于少数细胞，而可能在肿瘤内部及不同转移灶间扩散，导致肿瘤整体耐药水平的提升。这种扩散性使后续治疗选择更有限，逆转耐药更困难，加剧“败乱”的程度和治疗的复杂性。
3 中医药“扶制抑害”干预策略
基于“亢害承制”理论对外泌体介导化疗耐药病机的解析，即将其视为“亢”（耐药因素过度活跃与传递）与“制”（机体/细胞调节能力及药物疗效不足）失衡的病理状态，中医药的干预策略应遵循“扶制抑害”的原则。这一原则旨在通过抑制过亢的耐药因素（抑害），同时扶助衰弱的机体自身调节能力和增强对化疗的敏感性（扶制），最终恢复平衡，“以平为期”，逆转耐药。
3.1 “抑害”：抑制外泌体介导的耐药“亢害”因素
“抑害”策略主要通过3个层面阻断外泌体介导的耐药级联反应。①源头阻断，即抑制外泌体的生成与分泌。补骨脂素能显著减少耐药乳腺癌细胞外泌体的释放量，从而切断耐药信息的物理传递[30]。②内容物重塑，即改变外泌体携带的货物。中药干预可能改变外泌体内部携带的促耐药分子组成，如槐耳醇提物和丹参酮ⅡA可调节外泌体中特定miRNAs（如miR-375、miR-656-3p）的表达水平，使其由“促癌”转为“抑癌”表型[31-32]。③下游阻断，即拮抗外泌体激活的信号通路。具有清热解毒、活血化瘀等功效中药的多靶点特性可能作用于这些被外泌体异常调控的通路或分子，从而拮抗耐药效应。如针对外泌体异常激活的Wnt/β-catenin或PI3K/Akt信号通路，姜黄素、人参皂苷Rg3及小檗碱等中药单体显示显著的抑制作用，通过多靶点效应恢复肿瘤细胞对化疗的敏感性[33-35]。
3.2 “扶制”：增强机体/细胞的“承制”能力，恢复平衡
“扶制”策略旨在增强机体或细胞自身的调节能力，恢复其对“亢害”因素的制约作用，或提高其对化疗药物的反应性。一方面，部分中药复方可通过提高敏感细胞对化疗药物的敏感性，逆转或部分逆转由外泌体介导的耐药现象，如启膈散、至真方、益气小复方可通过干预M2型巨噬细胞和骨髓间充质干细胞来源的外泌体，阻断其与肿瘤细胞的恶性串扰，从而逆转由微环境介导的耐药[36-38]；另一方面，“扶制”策略体现在通过中药复方重塑肿瘤微环境及调控关键信号通路，以恢复机体对耐药细胞的“承制”能力。如疏肝益肾方能干预骨髓间充质干细胞与乳腺癌细胞间的外泌体传递，通过切断微环境对肿瘤细胞的支持逆转他莫昔芬耐药[39]。针对耐药导致的肿瘤进展与转移（即“害则败乱”），扶正类复方显示多靶点干预优势，如健脾消癌方能显著抑制lncRNA-ATB的表达及lncRNA HOTAIR/JAK2/STAT3信号通路的激活，从而有效遏制结直肠癌的转移倾向[40-41]。提示中医药“扶制”策略不仅能改善免疫微环境，而且能从信号转导层面阻断外泌体介导的耐药扩散与病情恶化。
4 小结
肿瘤外泌体作为细胞间通信的关键载体，通过转运耐药相关分子、调控关键信号通路及重塑肿瘤微环境等机制，在化疗耐药的形成与扩散中起重要作用，显著降低化疗效果，成为导致治疗失败和预后不良的重要因素。中医“亢害承制”理论以其独特的整体观和动态平衡思想，为理解化疗耐药这一复杂病理状态提供深刻的哲学视角，将其视为机体内部调节机制无力制约病理亢盛因素而导致的失衡状态。基于此病机认识，中医药“扶制抑害”的治疗策略展现干预肿瘤化疗耐药的巨大潜力与广阔前景。通过“抑害”和“扶制”，中医药有望通过靶向外泌体通路，多环节、多靶点地逆转耐药，利用外泌体递送中药活性成分开辟新途径。尽管前景广阔，但将“亢害承制”理论、中医药与外泌体介导化疗耐药相结合的研究仍面临一定的挑战，包括外泌体研究技术的标准化问题、外泌体本身的异质性、中医药作用机制的复杂性、中医理论与现代分子机制对接的困难及临床转化的障碍。为推动该领域发展，未来研究需着重于深入揭示中医药调控外泌体介导耐药的具体靶点与通路，开发基于外泌体的中药递送系统，探索结合外泌体生物标志物与中医辨证分型指导个体化治疗，并最终开展高质量的临床试验加以验证。
作者贡献声明：顾元烨负责论文选题、文献收集整理及初稿撰写；强若男、徐哲宇、徐琪玥参与文献检索及部分章节的撰写；夏天、王胜南协助整理参考文献格式及校对文稿；沈洋、顾贤负责论文设计的指导、关键性理论内容的审阅、最终定稿。
利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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