阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作为老年期痴呆的首要病因，其全球患病率随人口老龄化持续攀升，带来严峻的公共卫生挑战[1]。AD的典型神经病理学特征包括细胞外β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积形成的老年斑和细胞内过度磷酸化微管相关蛋白tau构成的神经原纤维缠结。尽管针对Aβ和tau蛋白靶向治疗策略长期以来是药物研发的核心，但多数临床试验未能取得理想效果，提示AD发病机制具有更高复杂性[2]。近年来，研究焦点转向神经微环境紊乱在AD进程中的关键作用。多数AD风险基因在由小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞构成的胶质细胞网络中高表达[3]。这些细胞在AD中功能失衡，驱动慢性神经炎症、破坏血-脑屏障并损害髓鞘修复，共同加剧神经退行性变。针灸在改善AD认知功能方面展现临床潜力，然而其通过调控胶质细胞网络发挥治疗作用的整体机制尚未得到系统阐明。因此，本文系统梳理针灸调控上述3类胶质细胞功能失衡以干预AD的机制，解析其多靶点作用的科学内涵，从而为深化针灸治疗神经退行性疾病的机制研究提供理论依据。

1 胶质三系介导的AD核心病理机制

1.1 小胶质细胞驱动神经炎症

小胶质细胞作为中枢神经系统中最主要的固有免疫细胞，其在AD发生和发展过程中的双重作用与功能失调是驱动神经炎症恶性循环的核心环节。在AD早期，小胶质细胞具备通过吞噬作用清除Aβ的神经保护功能。随着病程进展，持续的Aβ斑块沉积与衰老等因素共同导致小胶质细胞功能紊乱，使其从保护性表型向促炎性M1表型极化，最终转变为神经病理的“促进者”。Aβ寡聚体可通过与小胶质细胞表面的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）4、CD36及晚期糖基化终末产物受体等结合，激活下游MyD88/NF-κB信号通路，启动促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6的转录，并为NLRP3炎症小体的组装提供“启动信号”[4]。Aβ及神经元损伤释放的细胞外三磷酸腺苷等刺激，可通过激活嘌呤能受体P2X7R引发钾离子外流，或通过线粒体功能障碍产生的活性氧促使硫氧还蛋白互作蛋白与NLRP3结合，从而直接触发NLRP3炎症小体的激活与组装[5]。NLRP3炎症小体活化触发炎症反应的关键环节在于激活胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-1。后者通过剪切GSDMD蛋白以诱导细胞焦亡，同时促进白细胞介素-1β、白细胞介素-18等促炎性细胞因子的成熟和释放，从而共同加剧神经退行性病理损伤[6]。这一系列过程共同驱动并维持小胶质细胞的M1型促炎极化。M1型小胶质细胞一方面丧失对Aβ的有效清除能力；另一方面持续释放上述促炎性细胞因子及活性氧、一氧化氮等神经毒性物质，直接损伤神经元与突触，并促进tau蛋白的异常磷酸化[7]。此外，由其释放的补体成分C1q所介导的突触丢失，在神经炎症与后续的Aβ沉积、神经元死亡等病理损伤间建立自我延续的恶性循环，共同推动认知功能的进行性下降。

1.2 星形胶质细胞介导的稳态破坏

星形胶质细胞作为中枢神经系统中功能最丰富的胶质细胞，在AD病理进程中同样表现神经保护与神经毒性的双重作用。其功能从维持稳态向促进神经毒性的转变，是AD神经炎症恶性循环中的重要放大器。在AD病理刺激下，星形胶质细胞被异常激活，转化为以胶质纤维酸性蛋白高表达为特征的反应性表型，并进一步极化为A1型神经毒性表型[8]。该转化过程受到小胶质细胞来源炎症因子的驱动，涉及JAK2/STAT3、NF-κB等信号通路的激活。活化的A1型星形胶质细胞通过释放白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α和一氧化氮等促炎性细胞因子直接加剧神经炎症，同时分泌补体成分如C1q、C3介导突触的标记与清除，导致突触丢失[9]。AD模型小鼠海马区胶质纤维酸性蛋白表达上调与学习记忆功能障碍呈显著正相关，电针“百会”“印堂”“人中”等干预可显著下调该区胶质纤维酸性蛋白表达，并同步改善空间记忆能力，直接揭示星形胶质细胞的过度活化与AD认知损伤的因果关系及针刺干预的调节潜力[10]。

星形胶质细胞的功能失衡通过多重机制协同加剧AD的病理进程，主要体现在Aβ代谢紊乱、废物清除障碍及神经元微环境失调等关键环节。①在Aβ代谢方面，作为脑内载脂蛋白E的主要来源，星形胶质细胞的不同载脂蛋白E亚型对AD风险具有不同影响。致病的载脂蛋白E4亚型不仅促进淀粉样前体蛋白经β/γ-分泌酶途径加工产生更多Aβ，还抑制星形胶质细胞对Aβ的吞噬降解功能；具有保护作用的载脂蛋白E2亚型则能增强Aβ清除。AD脑内的载脂蛋白E亚型失衡最终导致Aβ清除效率显著下降，促进斑块沉积[11]。②在脑内废物清除方面，星形胶质细胞终足上的水通道蛋白4是介导胶质淋巴系统功能的核心组件，其极性分布对维持脑脊液-组织液对流及Aβ等代谢废物的清除至关重要。在AD病理状态下，水通道蛋白4的极化丧失导致胶质淋巴系统功能严重受损，未被清除的Aβ进一步聚集，形成正反馈环路，持续激活星形胶质细胞[12]。③星形胶质细胞的功能失调表现为神经营养支持的减弱和兴奋性毒性的增强，活化的星形胶质细胞下调脑源性神经营养因子等关键营养因子的分泌，并伴随谷氨酸摄取能力下降，导致细胞外谷氨酸累积，诱发兴奋性毒性，共同加剧神经元损伤与突触丢失[13]。综上所述，AD脑内受损神经元释放的损伤相关分子模式与Aβ共同激活小胶质细胞和星形胶质细胞，并通过炎症因子与趋化因子相互刺激，形成正反馈回路。这一过程所引发的稳态失衡直接导致神经元损伤，新的损伤又进一步加剧神经炎症，从而构成一个逐级放大的级联反应。

1.3 少突胶质细胞功能障碍及继发损伤

少突胶质细胞是中枢神经系统中负责髓鞘形成与维持的关键细胞，其在AD中遭受的直接损伤与继发性功能障碍，是构成“胶质三系恶性循环”的重要环节。AD脑内Aβ寡聚体对少突胶质细胞具有直接毒性，可通过激活其表面的晚期糖基化终末产物受体，诱导活性氧大量产生，引发氧化应激、线粒体功能障碍并最终触发细胞凋亡通路[14]。同时，Aβ可抑制少突胶质前体细胞的分化与成熟，导致髓鞘形成相关蛋白如髓鞘碱性蛋白、蛋白脂蛋白表达下调，直接破坏髓鞘的完整性并阻碍其再生[15]。髓鞘的损伤与脱失可引发一系列连锁反应，进一步放大神经炎症与病理损伤。一方面，脱落的髓鞘碎片通过激活小胶质细胞TLR4/NF-κB信号通路，诱导肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等促炎性细胞因子释放，加剧神经炎症，这些炎症因子又可反向进一步抑制少突胶质前体细胞的增殖与分化，从而在髓鞘损伤、神经炎症激活与髓鞘修复障碍间形成一个自我延续的正反馈环路[16]；另一方面，髓鞘完整性的丧失直接导致神经信号传导效率下降，引发脑白质损伤及认知相关脑区功能异常，可能通过扰乱胆固醇代谢等间接途径，加剧Aβ的沉积与tau蛋白的磷酸化，最终共同促成AD认知功能的进行性衰退[17]。

2 胶质三系协同作用的AD病理进展机制

AD的发生和发展与小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞的功能异常及其恶性互动网络密切相关。三者并非孤立失调，而是构成一个逐级放大、自我维持的“炎症-损伤-再炎症”病理轴心，系统性推动疾病进程。

病理进展常由Aβ等病理蛋白触发小胶质细胞的持续异常活化。活化的小胶质细胞通过NF-κB等信号通路释放大量白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子。这些因子不仅是直接的神经毒性物质，而且是驱动星形胶质细胞功能异常的关键信号[18]。其诱导星形胶质细胞向神经毒性A1表型转化，A1型星形胶质细胞则通过两种核心途径放大损伤：①异常分泌补体成分，导致突触被异常吞噬而丢失；②其极性分布与功能受损，使胶质淋巴系统对Aβ等代谢废物的清除能力下降。这形成一个关键的恶性循环，小胶质细胞炎症驱动星形胶质细胞毒性化，而星形胶质细胞功能障碍导致病理蛋白清除障碍与突触丢失，后者又作为新的刺激源，进一步加剧小胶质细胞的异常活化与炎症释放[19]。

在小胶质细胞与星形胶质细胞共同营造的慢性炎症和毒性微环境中，少突胶质细胞谱系细胞成为关键的受损环节与病理放大器。炎症因子与Aβ直接抑制少突胶质前体细胞的分化，并破坏成熟少突胶质细胞的髓鞘维持功能，导致脱髓鞘。然而，脱髓鞘并非病理终点，其产生的髓鞘碎片作为内源性损伤相关分子模式，可被小胶质细胞表面的TLR4等识别，从而再次强烈激活小胶质细胞，加剧神经炎症。这形成第2个恶性循环：炎症导致脱髓鞘，脱髓鞘产物反哺炎症。此循环将损伤从神经元胞体与突触，扩展至白质纤维与全脑网络连接效率，奠定认知功能广泛衰退的结构基础[20]。

因此，AD中的胶质三系异常调控呈现为一个层次清晰、相互作用的正反馈网络：小胶质细胞的异常活化是炎症驱动力的主要来源；星形胶质细胞的功能转化是连接炎症与突触丢失、代谢清除障碍的核心枢纽；少突胶质细胞的损伤与脱髓鞘则是病理网络扩展和慢化的重要放大器。三者通过细胞因子、补体及损伤信号等媒介紧密耦合，与神经元损伤相互交织，共同构成一个使疾病不断恶化、难以被单一靶点阻断的整合性病理系统。

3 针刺对AD胶质三系功能重塑的调控机制

3.1 针刺诱导小胶质细胞的表型转化

针刺干预通过多靶点、多通路的方式调节小胶质细胞的功能状态，其核心机制在于抑制过度炎症激活并促进其向神经保护表型转化。在作用机制层面，电针百会和足三里可通过特异性抑制Aβ诱导的NLRP3/Caspase-1信号通路活化，减少白细胞介素-1β的成熟与释放，有效抑制小胶质细胞活化（表现为海马Iba-1阳性细胞减少），并最终改善AD模型动物的认知功能[21-22]；该保护效应可被NLRP3激活剂所逆转，证实电针对该通路的直接靶向作用。同时，针刺能通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号轴，减少NF-κB p65的核转位，从而系统性地下调肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等多种促炎性细胞因子的表达，还能上调TREM2/DAP12信号，增强小胶质细胞对Aβ的识别与吞噬清除能力[23]。此外，电针干预可显著促进小胶质细胞由M1型向M2型保护性表型转化，表现为M2型标志物表达上调和M1型标志物表达下调，从而提升Aβ的吞噬清除效率[24]。电针参数对其调控效果具有显著影响，10 Hz电针在抑制炎症因子水平及下调NLRP3信号通路活性方面均优于2 Hz，提示特定频率可能通过差异化激活内源性神经调控系统，实现对小胶质细胞功能的优化调节[25]。综上所述，针刺通过抑制NLRP3炎症小体与TLR4/NF-κB信号通路、上调TREM2表达及促进M2型极化等多靶点的协同作用，不仅有效遏制小胶质细胞的过度炎症反应，还增强其清除Aβ与保护神经元的能力，从而在AD模型中发挥关键的神经免疫调节作用。

3.2 针刺对星形胶质细胞的双效调控

针刺对星形胶质细胞的调控遵循“抑制毒性活化与重建稳态功能”的双重策略，旨在逆转其神经毒性表型并恢复其对神经微环境的支持作用。

在抑制星形胶质细胞异常活化方面，电针百会、肾俞可显著降低AD模型动物海马区胶质纤维酸性蛋白的表达水平，减少胶质纤维酸性蛋白阳性细胞数量，伴随白细胞介素-10等促炎性细胞因子水平同步降低，从而有效缓解神经炎症并改善学习记忆功能[26]。在分子机制层面，这种抑制作用与针刺调控JAK2/STAT3、NF-κB等关键信号通路密切相关。针刺能抑制NF-κB的核转位及STAT3的磷酸化过程，进而减少补体成分C3、白细胞介素-6等炎症因子的释放，从信号通路源头遏制星形胶质细胞的异常活化[27]。

在重建星形胶质细胞稳态功能方面，针刺表现多方面的调节作用。①在恢复Aβ清除能力方面，针刺可通过上调星形胶质细胞中有益的载脂蛋白E2亚型表达，并促进其与低密度脂蛋白受体相关蛋白1的结合，从而增强对Aβ的吞噬与降解能力。针刺能抑制载脂蛋白E4亚型介导的胆固醇代谢紊乱，减少淀粉样前体蛋白向脂筏的募集，从源头上减少Aβ42的生成[28]。②在改善胶质淋巴系统功能方面，电针可上调水通道蛋白4在海马组织中的表达，促进水通道蛋白4在血管周围的极性化分布，修复星形胶质细胞终足的超微结构，从而恢复脑脊液-组织液对流效率，显著提升Aβ等代谢废物的清除能力[29]。③在增强抗氧化与代谢支持方面，电针干预可上调超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等抗氧化酶的表达，减轻氧化应激损伤[30]。针刺还能通过调节花生四烯酸代谢通路，改善脑血流供应，为神经元提供更佳的能量支持[31]。因此，针刺通过多靶点协同调控星形胶质细胞功能，既通过调控JAK2/STAT3、NF-κB信号通路抑制其毒性活化，又通过调节载脂蛋白E亚型表达、恢复水通道蛋白4极性化分布、增强抗氧化能力等多重途径重建其稳态功能，从而有效改善AD病理环境中的神经炎症、促进Aβ清除、维持神经元微环境稳态。

3.3 针刺对少突胶质细胞与髓鞘的修复

针刺对少突胶质细胞的调控研究虽相对有限，但其作用涉及一方面调节细胞外炎症环境；另一方面激发细胞内在修复程序，两者协同促进髓鞘修复与功能恢复。在间接调控层面，针刺通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，显著降低脑内肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等促炎性细胞因子水平，从而解除炎症环境对少突胶质前体细胞分化的抑制。研究显示，电针百会、神庭可降低AD模型小鼠脑内肿瘤坏死因子-α水平，提升少突胶质前体细胞分化成熟率，同时显著增强髓鞘碱性蛋白和蛋白脂蛋白的表达，有效改善髓鞘完整性[32]。在直接调控与保护层面，针刺一方面可能通过激活特定的生长因子信号通路发挥作用，如电针可上调海马区胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）的表达，进而激活PI3K/Akt生存信号通路，抑制少突胶质细胞凋亡，并促进少突胶质前体细胞向成熟细胞转化[33]；另一方面，针刺能抑制Aβ通过晚期糖基化终末产物受体诱发的氧化应激损伤，并对少突胶质细胞提供代谢支持，如电针可提升海马区葡萄糖摄取率，为髓鞘合成提供充足的能量底物[34]。针刺对少突胶质细胞的修复作用呈现明显的病程依赖性。在AD早期，电针能有效提升少突胶质前体细胞分化效率；在病变晚期，因髓鞘损伤严重，常需联合髓鞘修复剂（如甲状腺激素）以增强疗效，提示针对少突胶质细胞的针刺干预应尽早实施[35]。

4 针刺对AD胶质三系的整合调控效应与治疗机制

针刺治疗AD的核心机制之一，在于其能多靶点、分层次地调控胶质三系的功能失衡，从而系统性地逆转“炎症-损伤”恶性循环，构建神经保护性微环境。其干预效应起始于对神经炎症的源头抑制：针刺通过下调小胶质细胞中NLRP3炎症小体的活性及抑制星形胶质细胞的NF-κB信号通路，显著减少白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α等关键促炎性细胞因子的释放，直接打断驱动胶质细胞持续异常活化的炎症级联反应[36]。在此基础上，针刺进一步重塑各类胶质细胞的功能稳态：其促进小胶质细胞向具有吞噬和修复功能的M2表型极化，并通过上调TREM2等表达增强其对Aβ的清除能力；针刺能恢复星形胶质细胞中水通道蛋白4的极性化分布及有益的载脂蛋白E表达，从而显著改善胶质淋巴系统的功能，提升病理蛋白的清除效率[37]。对受损的少突胶质细胞谱系，针刺通过激活IGF-1/PI3K/Akt等促生存和分化信号通路，支持少突胶质前体细胞的分化与髓鞘修复[32]。

功能恢复的胶质三系进而形成良性协同，M2型小胶质细胞与功能正常的星形胶质细胞共同增强脑内Aβ的清除，减轻斑块负荷；修复的髓鞘减少具有免疫原性的脂质碎片释放，从源头上削弱对小胶质细胞的异常刺激。这一系列调控汇聚于对神经元的有力保护——M2型小胶质细胞和神经保护性A2型星形胶质细胞可增加脑源性神经营养因子等神经营养因子的分泌，直接支持神经元存活与突触可塑性，从而在整体上构建一个从抑制异常炎症、增强病理清除到促进髓鞘修复与神经营养的完整治疗环路，为改善AD认知功能奠定多层次的细胞与分子基础[38]。

5 小结与展望

本文围绕AD中胶质三系的功能失衡展开系统论述，阐明其在神经炎症、代谢紊乱与结构损伤中的协同作用机制，指出三者通过炎症因子网络、补体系统与损伤相关信号共同构建“炎症-损伤-再炎症”的恶性循环，是驱动AD病理进展的重要细胞基础。在此基础上，重点分析针刺干预通过多通路、多靶点重塑胶质三系功能，具体表现为抑制小胶质细胞过度炎症激活、阻断NLRP3炎症小体与NF-κB信号通路；逆转星形胶质细胞毒性表型、恢复水通道蛋白4极性分布与载脂蛋白E代谢功能；改善炎症微环境、促进少突胶质细胞分化与髓鞘修复。针刺通过整合调控胶质三系，打破病理性正反馈环路，构建“抗炎-清除-修复”的神经保护性治疗网络，展现独特的整体调节优势。

尽管已初步揭示针刺调控胶质细胞的部分作用机制，但目前仍存在一定的局限与挑战。①多聚焦单一细胞或通路，对胶质三系动态网络解析不足；②针刺参数尚未统一，影响机制深入与临床转化；③少突胶质细胞及髓鞘再生的机制证据仍较薄弱。未来研究可从以下3个方面系统推进：①结合单细胞多组学等技术，深入揭示胶质细胞间信号网络；②优化针刺参数与穴位配伍，建立个体化方案；③推进多中心临床研究，结合多模态标志物评估疗效，探索针刺联合其他疗法的协同潜力。总之，针刺作为多靶点、整体性干预手段，在调控AD胶质三系功能紊乱方面前景广阔。随着机制研究的深化与多学科技术融合，针刺有望成为AD综合治疗的重要组成部分，为延缓疾病进展提供理论与临床依据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on action mechanism of abnormal regulation of glial triad and acupuncture intervention in Alzheimer’s disease

ZHAO Guangran1 ZHANG Yuan2 DING Yuan1 MA Shuai1 FAN Chengxin1

1.Department of Acupuncture, the Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province, Harbin 150001, China; 2.Graduate School, Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province, Harbin 150040, China

[Abstract] Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease characterized by progressive memory decline and cognitive impairment, its pathological mechanism is complex, and traditional treatment strategies targeting amyloid β-protein and tau protein have limited effect. In recent years, the role of imbalance of glial cell network function in neural microenvironment in AD has attracted much attention. This article systematically reviews abnormal manifestation and interaction of microglia, astrocyte, and oligodendrocyte in AD, and proposes that “vicious cycle of glial triad” is core link in pathological progression of AD. Furthermore, it summarizes acupuncture’s multi-targeted intervention mechanism,which modulates function of glial triad to suppress neuroinflammation, promote amyloid β-protein clearance, and facilitate myelin repair, demonstrates that acupuncture can restore glial homeostasis, improve cognitive function through nerve-immune-vascular integration mechanism, providing novel theoretical support and therapeutic insight for AD intervention.

[Key words] Alzheimer’s disease; Glial cell; Microglia; Astrocyte; Oligodendrocyte; Acupuncture

[中图分类号] R277.7

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）07（a）-0176-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25101868

[基金项目] 黑龙江省中医药科研项目（ZHY2024-227、ZHY 2024-238）。

[作者简介] 赵广然（1992.4-），男，博士；研究方向：针灸治疗退行性疾病。

[通讯作者] 范程欣（1993.9-），女，博士；研究方向：针灸治疗退行性疾病。

（收稿日期：2025-10-27）

（修回日期：2026-01-24）