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骨关节炎（osteoarthritis，OA）是临床常见的一种关节疾病，其主要病理改变包括软骨退变、软骨下骨结构重建、异常骨赘形成，以及滑膜组织持续存在的轻度炎症等[1]。典型症状为晨僵、活动性疼痛以及功能障碍。流行病学调查显示，中国40岁以上人群中，该疾病的患病率已高达46.3%，逐渐成为导致老年人残疾的主要原因[2]。而现如今临床上的治疗手段主要有三大类，分别是药物治疗、关节腔注射以及手术干预。药物治疗通常采用非甾体类抗炎药与阿片类镇痛药物。然而研究表明非甾体类抗炎药中所含的成分——对乙酰氨基酚会引发肝细胞的线粒体功能障碍，从而导致肝细胞死亡[3]；长期服用阿片类药物会造成肝肾毒性及药物依赖性[4]；在关节腔内注射玻璃酸钠等制剂可以缓解症状，但其持续效果相对较短；而手术干预虽有一定的疗效，但是无法根治。目前尚无有效治疗手段能够阻止疾病进展。中医将此病归属于“痹证”“骨痹”的范畴[5]。《素问·长刺节论篇》记载：“病在骨，骨重不能举，骨髓酸痛，寒气至，谓之骨痹。”并指出其核心病机在于肝肾亏虚，骨失所养，以致正气虚弱，外邪阻滞经络，气血运行受阻，发为“不荣则痛”与“不通则痛”，故临床治疗常以补肝益肾、通络止痛为主要治法。独活首见于《神农本草经》，其可散里之伏风，祛湿止痛，可治疗风寒湿痹，腰膝疼痛、少阴伏风所引起的头痛及牙痛等症状[6]。《中华人民共和国药典》[7]明确规定，独活的正品为伞形科植物重齿毛当归的干燥根。独活的成分以香豆素类与挥发油类为主，可通过抑制炎症反应、抗氧化应激、免疫调节以及抑制软骨细胞的破坏等途径，减缓关节软骨退化，延缓OA的发展。本文旨在系统梳理独活及其成分对OA的作用及其机制，为中医药治疗OA提供新思路和理论依据。

1 独活的化学成分

目前常运用紫外分光光度法、制备薄层色谱法、高效液相色谱法等技术手段，对成分复杂的药用植物进行分析研究[7]。经总结、分析近年来国内外的相关文献，独活的活性成分主要包括香豆素类、挥发油类以及少量甾醇、糖类等。主要活性成分见表1。

1.1 香豆素类

香豆素类化合物是独活中主要发挥药理活性的成分，其结构中的共轭双键与抗炎等多种生物活性密切相关，该类成分的含量也被作为评价独活药材质量的关键指标。该类化合物均有相同的基本骨架，类型的不同源于取代基的种类多样以及连接方式的不同，大致可将其归为4种类型：简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素。目前已从独活中成功分离并鉴定出107个香豆素类化合物，其中包括56个简单香豆素、47个呋喃香豆素以及4个吡喃香豆素。

1.2 挥发油类

挥发油是一种常温下可挥发、能随水蒸气蒸馏、不溶于水且具有独特芳香气味的油状液体。主要化学成分包括酸类（如棕榈油酸、丙烯酸等）、醇类（如氧化芳樟醇、2-壬醇等）、酯类（乙酸苏木醇酯、乙酸缩贝酯等）、醛类（苯乙醛、α-胡麻醛等）、简单碳氢化合物（如α-蒎烯、β-蒎烯等）[14]。

1.3 其他

独活除以上成分外，还含有一些其他类型的化学成分，主要有简单苯丙酸类（如阿魏酸、3-O-反式阿魏酰奎宁酸等），以及植物甾醇类（如豆甾醇、β-谷固醇等），还有糖类和其他成分。

2 独活及其成分对OA的治疗作用

2.1 抗炎作用

炎症因子与OA的发生、发展密切相关，可导致疼痛、肿胀、膝关节功能障碍。研究发现，白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是驱动软骨降解的两种主要分解代谢炎症因子，能够抑制软骨合成，激活软骨分解，以及诱导其他促炎因子的产生来维持炎症反应[15-16]。加之炎症因子如前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的积聚可诱导软骨细胞产生更多的一氧化氮，损伤线粒体呼吸链，诱导软骨细胞凋亡及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）降解[17]。转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）参与软骨细胞的增殖、分化以及ECM的合成，还可拮抗多种炎症因子，减少IL-1及IL-6的生成。TGF-β还通过抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的合成与释放，从而抑制关节软骨ECM的降解，发挥对关节软骨的保护作用[18]。He等[19]研究表明，香柑内酯（Bergapten）能显著降低IL-1β诱导的软骨细胞炎症因子表达，并且通过激活ANP32A/ATM通路从而抑制炎症因子释放；Zhang等[20]研究发现，白当归素可以抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路的表达，从而显著下调其诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和COX-2 mRNA或蛋白的高表达，以此改善小鼠OA；Ahmad等[21]研究发现，欧前胡素可以通过激活ERK-MAPK/AP1信号通路，抑制IL-1β诱导的OA中iNOS和NO的产生，从而拮抗炎症反应；Chen等[22]通过研究证明，二氢欧山芹醇通过抑制血清和糖皮质激素诱导激酶和激活自噬，有效减弱脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的炎症和凋亡；段志远等[23]研究发现，蛇床子素可显著降低PI3K/Akt/NF-κB信号通路关键蛋白的表达，以此降低炎症因子的水平来发挥保护膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）大鼠软骨组织的作用。综上，独活的抗OA作用并非依赖单一成分或通路，而是其多类活性成分共同构成一个协同作用的网络，针对炎症启动、放大进行干预，为中医药治疗OA提供了新思路。见图1。

2.2 抗氧化应激

在OA的病理过程中，活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）发挥着重要作用，关节内过高水平的ROS能够促进氧化应激，引起软骨细胞和ECM的严重受损，从而加速OA的进展[24]。转录因子中的核因子E2相关因子2（nuclear factor-E2 related factor 2，Nrf2）通过与NF-κB信号通路相互作用，能够降低活性氧水平，同时为处于氧化应激环境下的软骨细胞提供保护。谭晓红等[25]研究发现，蛇床子素对超氧阴离子自由基、羟自由基等自由基有一定的清除作用，表现出一定的抗氧化性；Sahib[26]研究发现，绿原酸可以通过激活NRF2和NF-κB等信号通路进而诱导自噬，增强人软骨细胞C28/I2细胞对抗氧化应激所致细胞死亡的能力。综上，独活对OA的干预与其系统调节氧化还原稳态有关，相较于外源性抗氧化剂，其活性成分能更系统地调控关节腔内失衡的氧化还原状态，可通过清除自由基、激活NRF2通路及诱导自噬等多途径协同实现。

2.3 免疫调节

过去普遍认为，OA是全身多处关节的退行性改变，主要特征为炎性细胞浸润关节组织，并没有将炎症和免疫反应视为主要发病的因素。但近年来有证据显示，免疫机制在其发展过程中同样起着重要作用[27]。巨噬细胞在OA发病中表现出双重功能，其具体作用主要取决于所处的微环境信号[28]。巨噬细胞有M1和M2两种表型，M1表型为促炎性因子，当其过量聚集时会加重炎症反应。M2表型为抗炎症因子，它能够促进组织增生与修复。若滑膜巨噬细胞未能成功由M1表型向M2表型转化，则可能导致OA滑膜炎的发生与持续存在。M1巨噬细胞与滑膜成纤维细胞和软骨细胞三者之间的相互作用共同促进了炎症微环境的形成，进而推动OA的进程，同时也增加了MMPs分泌[29]。MMPS通过降解关节软骨ECM，加剧软骨退变，进而推动OA的进展。Tian等[30]研究证明了异补骨脂素可激活CD9/gp130/STAT3信号通路，促进STAT3的磷酸化，抑制M0型巨噬细胞向M1型巨噬细胞的极化，降低M1表型标志蛋白iNOS表达并升高M2表型标志蛋白表达，从而抑制M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞复极化，维持M2型巨噬细胞表型，降低炎症因子水平；龙彤等[31]通过测定IgE介导的RBL-2H3细胞变态反应性炎症模型的脱颗粒率和各种炎症因子，发现欧前胡素对其脱颗粒率有明显抑制作用，并通过免疫调节降低组胺和炎症因子指标的释放，促进γ干扰素表达，减少细胞炎症反应。以上研究结果表明，独活的治疗作用可能部分源于其对关节局部免疫微环境的调节。其多种成分不仅能直接抗炎，还可能通过干预巨噬细胞等免疫细胞的表型转换，从上游调节炎症与修复平衡，这为理解其“祛风除湿”的功效提供了现代免疫学解释。

2.4 软骨保护

目前，OA的发病机制尚未完全阐明，普遍认为是在代谢、生化及生物力学等多种因素共同作用下，关节内环境发生进行性改变所致，其中关节软骨退化是核心环节[32]。软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞类型，它的主要功能包括：合成与维持软骨基质、调控软骨代谢平衡以及应对环境刺激与修复潜力等。在OA中软骨细胞的增殖与凋亡失衡，导致ECM降解加速、软骨细胞数量减少，最终引发软骨退变以及功能丧失。Ma等[33]研究发现，蛇床子素可以通过磷酸化AMPK/ULK1激活大鼠软骨细胞的自噬来抑制IL-1β诱导的软骨细胞凋亡和软骨基质变性；Huang等[34]研究发现，补骨脂素可以增加软骨基质的合成，维持软骨样组织的形成，保护原位软骨细胞的活力，延缓软骨表面侵蚀，最终防止单碘乙酸酯诱导的OA引起的关节软骨退化；Zheng等[35]研究发现，补骨脂素增加了软骨细胞中Ⅱ型胶原的表达，而Dickkopf相关蛋白1则部分抑制了这种表达。这一结果表明，补骨脂素通过增加软骨基质的Ⅱ型胶原的表达，对防止软骨退化具有积极作用；Chen等[36]研究发现，异补骨脂素能通过显著提高细胞活力，减少乳酸脱氢酶释放，逆转DNA片段和凋亡率的增加，降低Caspase-3和PARP裂解的活性，来对IL-1β诱导的大鼠软骨细胞凋亡起到保护作用；乙军等[37]研究表明，关节腔注射独活挥发油对实验性兔OA的作用呈剂量依赖性：小剂量可有效减轻病变、抑制软骨损伤；但大剂量会因异物刺激反而加剧炎症反应。综上，独活治疗OA的核心优势在于其多组分能对软骨退变的多个关键环节（自噬、合成、分解、凋亡）进行协同干预，实现了多靶点协同调节。这一特性与中医“整体观”相契合，更利于恢复软骨代谢平衡。见图2。

3 关键信号通路

3.1 NF-κB信号通路

NF-κB是一种重要的核转录因子，在静息细胞中，它与抑制蛋白IκB结合并以无活性形式存在于细胞质中。在化学或机械刺激下，IκB被IκB激酶磷酸化，随后经泛素-蛋白酶体途径降解，导致NF-κB释放并大量转入细胞核，启动包括生长因子、趋化因子、炎症因子和免疫调节分子在内的多种基因转录[38]。在OA患者的滑膜细胞中，通过Toll样受体和趋化因子受体，细胞因子及细胞外基质降解产物得以激活NF-κB信号通路。活化的NF-κB进入细胞核，促进多种趋化因子和炎症因子表达，加剧滑膜炎症反应。同时，OA软骨细胞中炎症因子水平上升可进一步激活NF-κB通路，该通路的激活又上调MMPS等的表达，导致ECM降解，从而加速软骨破坏进程。Chern等[39]研究揭示了蛇床子素对单碘乙酸酯诱导的小鼠OA模型的软骨保护作用，其原因可能是通过抑制NF-κB和缺氧诱导因子2α，下调了COX-2和Runt相关转录因子2，从而导致MMP-13、Syndecan Ⅳ和ADAMTS-5的下调。此外，蛇床子素还可能通过抑制COX-2起到镇痛作用；Bao等[40]研究证明，蛇床子素通过激活NF-κB和Nrf2信号通路，可以显著降低LPS刺激BV-2细胞建立的炎性细胞模型分泌的炎症因子；吴勇等[41]研究证明，独活挥发油能显著抑制MAPK/NF-κB信号的激活，减少促炎细胞因子的表达。综上，NF-κB是OA病理网络中的关键枢纽，而独活的多种活性成分能共同作用于此。这使其不仅能直接抑制炎症因子表达，还能从上游调控分解代谢酶的产生，从而实现多环节的协同干预。与单一靶点的化学药物相比，独活这种通过多成分、多途径协同调控核心信号节点的作用模式，更有可能恢复关节内已被破坏的信号网络平衡。

3.2 MAPK信号通路

MAPK信号通路是促炎性信号转导的重要途径之一，参与多种生物学过程，如调节细胞生长、增殖凋亡和应激反应。该通路由丝裂原活化蛋白激酶激酶、丝裂原活化蛋白激酶和丝裂原活化蛋白构成三级激酶模式，在细胞接受外界刺激后被激活并且逐级发生磷酸化，进而影响下游靶基因的转录[42]。在KOA患者中，炎症因子水平的升高可导致关节组织中的TNF-α和PGE2等介质高表达，同时过度激活MAPK信号通路。这些炎症因子进一步作用于成纤维样滑膜细胞，促使滑膜炎症反应加剧的大量趋化因子和生长因子释放出来；同时，它还能刺激基质降解酶的产生，加速软骨细胞外基质破坏，从而推动KOA的进展。Kim等[43]提取独活药物成分，将其作用于LPS诱导的RAW264.7细胞中，发现其能够剂量依赖性的抑制MAPK信号转导、减弱p38 MAPK磷酸化，抑制iNOS、COX-2等因子的过表达，从而发挥抗炎止痛作用；Jiang等[44]研究发现，Bergapten能够通过抑制MAPK信号通路抑制ERK、JNK和p38的磷酸化，以此抑制小鼠炎症反应。上述研究结果表明，NF-κB是OA病理网络的关键枢纽。独活的多种活性成分能协同作用于此靶点，不仅能直接抑制下游炎症因子，更能从上游调控分解代谢酶，实现多环节干预。这种多成分、多途径调控核心节点的模式，比单一靶点药物更有利于恢复失衡的信号网络，体现了中药“整体调节”的优势，也为探索通过多靶点协同调控MAPK网络来治疗OA的新策略提供了依据。

4 结语与展望

独活味辛、苦，性微温，归肾、膀胱经，作为一味常见的祛风湿药，可以祛风除湿、通痹止痛。近年来，独活活性成分抗OA的作用和机制备受关注。本文系统总结了独活中香豆素类和挥发油类等活性成分抗OA的机制，发现独活活性成分中香豆素类成分较多，包括蛇床子素、欧前胡素、补骨脂素和异补骨脂素等，其作用机制和靶点也较为复杂，在抑制炎症反应、抗氧化应激、调节免疫反应和保护软骨等多个方面表现突出。其次，独活挥发油类作用机制主要集中于抗氧化应激和软骨保护，其中代表性成分绿原酸能激活NRF2和NF-κB等信号通路进而诱导自噬，增强人软骨细胞抗氧化应激的能力。并且NF-κB和MAPK信号通路是独活治疗OA的两条重要信号通路，其能通过调控这两条通路及其上下游因子的表达，来影响多种细胞因子，从而发挥作用。尽管独活在治疗OA方面的活性成分研究已取得显著进展，但仍存在若干关键问题尚未完全明确。首先，独活的活性成分构成复杂多样，目前国内外文献报道中仅少数成分的作用靶点得到明确阐释。因此，可借助网络信息生物学等现代研究方法系统挖掘其活性成分的具体作用靶点，为机制研究提供更全面的依据。其次，现有关于独活活性成分治疗OA的研究多局限于动物模型和细胞实验层面，缺乏临床试验数据的支持，导致其确切疗效难以明确。在此基础上，今后可在现有药理研究成果的指导下积极推进相关临床试验，进一步验证独活的治疗潜力，推动其在临床的实际应用，为中医药防治OA提供新的思路与方法。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	湖南中医药大学第一附属医院
【分类号】	R285.5
【基金】	国家自然科学基金资助项目（82274543）湖南省科技创新类湖湘青年英才项目（2024RC3203）。

独活及其成分在骨关节炎中的作用及其机制的研究进展

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