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骨关节炎（osteoarthritis，OA）是中老年人最常见的关节炎形式，其主要临床表现为疼痛与关节功能障碍。病情严重者可导致残疾，并引发精神心理问题，严重损害其生活质量。流行病学研究显示，OA在中国的疾病负担日益加重，尤其在女性群体中更为显著。随着人口老龄化的加剧，OA的发病率将呈持续上升趋势，已经成为严重的公共卫生问题[1]。OA的发生和发展受多种因素影响，包括关节形态、年龄、肥胖、运动、创伤和遗传等。其核心病理特征包括关节软骨基质破坏、滑膜炎、软骨下骨硬化及骨赘形成。目前，OA的常规治疗方式主要包括疼痛管理和超重人群的减重管理，以及晚期的关节置换手术[2]。然而，这些疗法多为对症处理，无法逆转疾病进程。因此，深入探索OA的分子发病机制，寻找新的治疗靶点至关重要。许多分子机制参与维持关节稳态及触发骨关节炎发生，由嘌呤能受体激活的分子通路就是其中之一。嘌呤受体P2X配体门控离子通道7（purine 2X ligand-gated ion channel 7 receptor，P2X7R）属于嘌呤能受体家族，是一种由细胞外腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine-triphosphate，ATP）激活的离子通道。大量研究已证明，P2X7R在OA的病理进程中发挥了关键作用，使其成为极具潜力的治疗新靶点。本文旨在综述P2X7R与OA的关联机制，在阐述其结构与功能的基础上，重点探讨该受体在OA相关炎症、疼痛及软骨破坏中的作用，以期为OA的机制探索与治疗策略提供新的研究方向。

1 P2X7R的结构与功能

嘌呤能离子型受体（purinergic ionotropic receptor，P2XR）是嘌呤能信号系统的重要组成部分。该系统的概念最早于1972年提出，由内源性信号分子及其相应的受体组成[3]。信号分子包括ATP和其水解产物。胞外ATP在胞外核苷酸酶作用下水解，产生腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）、腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）和腺苷。根据天然配体、分子结构、信号转导机制和药理特性的不同，嘌呤能受体主要分为两大类：由腺苷激活的P1受体，和由ATP或ADP激活的P2受体。P2受体又可分为离子通道型嘌呤受体P2XR和代谢型嘌呤受体P2YR。在哺乳动物中，已鉴定出7种P2XR亚型和8种P2YR亚型。在关节软骨组织中，已检测到包括P2X2R、P2X3R、P2X4R及P2X7R在内的多种P2XR表达[4]。其中，P2X7R与炎症和免疫关系最为密切，且激活需要更高浓度的ATP[5]。研究还发现多种二价阳离子，特别是Ca+，能够通过变构效应调节ATP与P2X7R的结合亲和力[6]。P2X7R由p2rx7基因编码，是P2XR家族中分子量最大的成员，目前在人类体内已鉴定出从P2X7A到P2X7J共10种亚型[7]。

P2X7R的激活机制多样，主要包括ATP依赖性和非ATP依赖性两种途径。经典的ATP依赖性激活通常发生在细胞损伤（如细胞坏死），胞内的ATP被大量释放到细胞外间隙，结合并激活P2X7R[8]。此外，pannexin-1通道在ATP释放过程中也起到关键作用。T细胞被激活后，其引发的Ca+内流会导致胞质内钙离子浓度升高，从而直接激活细胞膜上的pannexin-1通道，促使胞内ATP释放至细胞外间隙。这种释放能在局部形成高浓度的ATP微环境，进而激活P2X7R[9]。在某些特殊情况，如低氧、机械应力和细胞外钾离子浓度升高的情况下，pannexin-1通道对ATP的通透性也会增加，从而提升胞外ATP水平[10]。非ATP依赖性激活则涉及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）。细胞应激可将NAD+释放至胞外，随后由膜上的ADP-核糖基转移酶2.2以NAD+为底物，将其ADP-核糖基团共价连接到人P2X7R的Arg125位点，此修饰引起受体构象变化，直接开启离子通道并促使膜孔形成[11]。P2X7R被激活后，其效应取决于ATP浓度和刺激时长。在低浓度或短暂刺激下，它主要作为离子通道发挥作用，引发K+外流和Ca2+内流，随后启动下游信号通路，包括核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路的激活，参与炎症反应[12]。而在高浓度或持续性ATP刺激下，则会形成跨膜巨孔允许大分子通过，并引发显著的质膜囊泡形成，最终诱导细胞死亡[13]。

2 P2X7R在OA中的机制

P2X7R在OA复杂病理网络中居于核心地位。大量证据表明，P2X7R作为一个关键的分子枢纽，通过激活多条交织互作的信号通路，从多个层面协同驱动OA的发生与发展。本节将系统阐述其核心机制，重点围绕P2X7R在OA相关的炎症、软骨破坏及疼痛敏化等关键病理环节中的作用与信号通路展开论述。

2.1 P2X7R促进OA中炎症的发生和持续

持续的炎症反应是贯穿骨关节炎病程的核心，其产生的大量炎症因子直接驱动了软骨破坏、滑膜病变及持续性疼痛等关键病理与症状。P2X7R作为炎症启动与放大的关键因子，主要通过激活NLRP3炎症小体与NF-κB信号通路及诱导细胞焦亡等多重机制，在OA的炎症反应中发挥核心驱动作用。P2X7R是NLRP3炎症小体的关键激活因子。其被ATP激活后介导初始的K+外流，还作为启动信号通过引起胞内离子环境变化，协同并激活另一个K+通道TWIK2，促使K+持续大量外流，这一过程是NLRP3激活并组成炎症小体的关键[14]。活化的炎症小体进而激活半胱天冬酶-1（Caspase-1），后者一方面切割消皮素D蛋白，其N端片段在膜上成孔，诱导细胞焦亡。另一方面，Caspase-1将白细胞介素-1β前体（pro-interleukin-1 beta，pro-IL-1β）和白细胞介素-18前体（prointerleukin-18，pro-IL-18）等炎症因子加工成熟并释放，最终启动和放大炎症反应[15]。动物实验证据支持了这一机制：在碘乙酸钠诱导的OA大鼠模型中，P2rx7基因表达水平上调，而使用P2X7R拮抗剂AZD9056可显著抑制关节软骨与血清中IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）等关键炎症因子的水平[16]。除激活和启动NF-κB通路和细胞焦亡外，P2X7R还可以通过其他途径加剧炎症。P2X7R的激活增加细胞膜上Ca2+和Na+的内流，Ca2+内流能够激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ和磷脂酶A2，并诱导IL-1β的释放[14]。在高浓度和持续ATP刺激下，P2X7R可在细胞膜上形成大孔径孔道，使成熟的IL-1β得以释放至细胞外并引起炎症反应[17]。P2X7R所驱动的持续性炎症反应，不仅仅是OA病理过程中一个独立的症状表现，它也构成了关节结构性破坏的核心驱动力。P2X7R的激活通过NLRP3炎症小体等途径，导致促炎性细胞因子的大量释放，营造了一个高度炎症化的关节微环境。这一微环境对关节稳态的维持构成了严峻挑战。这些炎症介质还能直接作用于关节内的软骨细胞、破骨细胞及成骨细胞，扰乱其正常的代谢平衡，最终导致关节稳态的丧失。

2.2 P2X7R促进OA中软骨破坏

关节软骨的破坏是OA的核心结构性病变，其本质是细胞外基质的过度降解。在OA中，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteases，MMPs），特别是MMP-13，可以降解软骨中最主要的结构性蛋白Ⅱ型胶原，破坏胶原纤维网络，使软骨结构崩塌[18]。含血小板反应蛋白基序的解聚素样金属蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS）可以降解蛋白聚糖，使软骨失去弹性和抗压能力[19]。

P2X7R介导的炎症因子的释放可以刺激MMP-13和ADAMTS的表达水平上调，导致细胞外基质降解，来促进软骨结构破坏。首先，ATP激活P2X7R引发K+外流，随后激活NF-κB信号通路并引起细胞焦亡[20]。活化的NF-κB直接上调MMP-13及ADAMTS的表达水平，介导Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的降解。同时，NF-κB也促进了NLRP3和pro-IL-1β的转录，为炎症小体的激活奠定基础。其次，P2X7R介导的K+外流亦是触发NLRP3炎症小体组装与激活的核心信号。活化的NLRP3炎症小体通过Caspase-1诱导细胞焦亡，并加工释放成熟的IL-1β。IL-1β可进一步激活NF-κB通路，从而与P2X7R的上游信号形成一个正反馈循环，不断放大分解代谢信号，加剧软骨破坏[21]。在OA大鼠模型中，P2X7R的表达上调伴随MMP-13水平升高，而使用P2X7R拮抗剂能有效缓解细胞外基质的降解[16]。综上所述，P2X7R通过调控的NF-κB与NLRP3/IL-1β信号轴，并形成自我放大的正反馈循环，从而在OA软骨破坏中发挥核心驱动作用。

2.3 P2X7R与OA中的疼痛

慢性疼痛是OA贯穿病程始终的核心症状与主要治疗难点，其发生以关节结构性破坏和炎症浸润为病理基础。慢性疼痛不仅直接导致不良临床预后、严重影响患者生活质量，更可与关节破坏形成恶性循环，加剧疾病整体进展。OA疼痛的机制复杂，早期以炎症性疼痛为主，随病程进展常演变为炎症性与神经病理性疼痛共存的混合状态[22]。

在炎症性疼痛中，胞外ATP升高激活P2X7R，驱动IL-1β、IL-18等促炎性细胞因子成熟并释放，直接敏化外周伤害性感受器，产生并维持痛觉过敏[23]。在神经病理性疼痛中，P2X7R的作用核心在于激活脊髓小胶质细胞。小胶质细胞中P2X7R的过度激活，参与调控p38/MAPK信号通路，促进IL-1β等炎症因子从微囊泡中释放。这些因子作用于神经元，上调突触后膜谷氨酸受体（如GluR1）表达，诱发脊髓背角神经元的长时程增强，从而放大并维持疼痛信号的中枢敏化[24]。此外，神经元自身表达的P2X7R也可被过度激活，直接导致神经元兴奋性增高，从而在疼痛信号的初级传递中发挥作用[25]。在延髓小胶质细胞中P2X7R和p38的表达水平增加会引起未受损部位的疼痛[26]。研究还发现，小胶质细胞中的P2X7R可以通过src家族激酶信号激活pannexin-1通道并引起Ca2+大量内流，参与慢性疼痛状态的维持[27]。

综上所述，P2X7受体已成为慢性疼痛治疗中一个极具前景的新型分子靶点，其重要性源于其在神经病理性疼痛和炎症性疼痛中独特且核心的驱动作用。研究证实，基因敲除或拮抗剂（如AZD9056）可以有效抑制P2X7R，能阻断小胶质细胞活化、减少促炎性细胞因子释放，并缓解多种动物模型的痛觉过敏[28]。最重要的是，靶向P2X7R治疗可以避免常规镇痛药物，如阿片类药物的成瘾性与耐受性问题，为治疗难治性慢性疼痛提供了全新的视角。

2.4 P2X7R在OA的其他信号通路

除前述细胞焦亡通路外，P2X7R还通过调控细胞自噬与凋亡等关键生物学过程，深度参与OA的病理过程，其功能的复杂性构成了未来OA治疗的挑战与机遇。

细胞自噬是细胞在生理状态下维持内环境稳定的核心环节。该过程通过清除受损细胞器和蛋白质聚集体等废物，在应激条件下为细胞提供能量与保护，从而有效防止细胞受损与死亡。在OA的发病机制中，适度的细胞自噬对软骨细胞具有保护作用，自噬减少可能会导致软骨降解[29]。而自噬失调会参与细胞凋亡和焦亡的过程导致细胞死亡。P2X7R是调控自噬的关键节点，其效应具有浓度和时间依赖性。适度激活时，P2X7R介导的Ca2+内流可激活AMPK通路，促进保护性的线粒体自噬。然而，长时间或高强度激活则会诱发过量的线粒体活性氧（mitochondrial reactive oxygen species，mtROS）产生，导致溶酶体膜透化，最终发生细胞死亡[30]。OA模型中也证明了这一双向调控，P2X7R适度激活可通过AMPK/mTOR信号通路增强自噬，抑制炎症小体激活，从而缓解OA。而mTOR的激活或AMPK的抑制会阻断自噬，并促进炎症小体激活，导致OA加重。

细胞凋亡是一种由基因精确调控的程序性细胞死亡。该过程能够主动、有序地清除生物体内衰老、异常或有害的细胞，且不会引起炎症反应，这使其区别于细胞坏死和焦亡。软骨细胞凋亡被认为是OA病程进展的标志和重要条件。与正常人相比，OA患者的软骨细胞发生细胞凋亡的水平显著提高[31]。P2X7R激活后可以通过两种方式诱导细胞凋亡。其一，P2X7R介导的K+外流直接诱导Caspase-8的激活，进而激活凋亡的执行者Caspase-3，导致细胞凋亡的发生[32]。其二，P2X7R激活后，引起Ca2+内流和大量ROS产生，导致线粒体功能障碍和Caspase-3的激活，从而导致细胞凋亡[33]。正构变构调节剂化合物K可以在低ATP环境下调节P2X7R的活性，可以将细胞焦亡转化为凋亡，从而减轻炎症反应[34]。

对细胞自噬与凋亡机制的深入揭示，为理解OA的病理生理及开发新型治疗策略提供了关键的理论依据。在OA的复杂环境中，自噬发挥着“双刃剑”的作用，其适度激活是软骨细胞重要的自我保护机制，能清除代谢废物并维持内环境稳定。而其功能失调则会加速细胞死亡和炎症加重。软骨细胞的过度凋亡则是导致软骨组织不可再生性缺损的直接原因。这表明精准调控这两个生物学过程是未来OA治疗领域一个极具潜力的靶点，可以为患者带来超越传统对症治疗的效果。

3 潜在治疗措施

鉴于慢性炎症贯穿OA病程始终并驱动疾病进展，有效抑制炎症的持续时间与扩散范围成为疾病管理的核心策略。在OA初期就出现了炎症反应，以IL-1β、TNF-α为代表的促炎性细胞因子的释放不仅直接介导疼痛与滑膜炎，更持续催动软骨细胞外基质的降解、破坏软骨下骨稳态并促进骨赘形成。因此，从早期干预直至晚期管理，阻断炎症反应的恶性循环，是延缓OA结构性进展、改善患者临床症状的根本策略。除了传统的对症治疗和手术治疗，靶向P2X7R及相关通路为延缓OA病程进展提供了治疗新方向。

生活方式干预如运动，是一种简单且经济的治疗OA的方法。其中运动的强度和持续时间是P2X7R起到延缓还是促进OA病程进展的关键。中等强度的运动可以通过适度激活P2X7R诱导保护性自噬，起到延缓OA病程的作用。但高强度运动会过度激活P2X7R加剧炎症和软骨破坏。目前已经证明在OA小鼠模型中，进行每周5天，每天1小时的中等强度且规律的运动可以有效缓解关节炎[35]。中医治疗对减轻OA中的炎症和疼痛有独特的作用。研究表明，温针灸治疗可以通过下调ASC、Caspase-1和P2X7R的表达水平来抑制下游炎症因子和软骨降解相关因子分泌，减轻OA中的软骨破坏和炎症[36-37]。电针能够下调P2X7R的表达，干预其下游的细胞焦亡经典通路，进而减少炎症因子释放[38]。推拿可以抑制Piezo2/P2X7/小胶质细胞信号通路，达到抗炎镇痛的作用[39]。中药在OA治疗中也展现出巨大潜力，例如槲皮素被发现能通过抑制TRPV1，调控P2X7/NLRP3通路，促使巨噬细胞由M1型向M2型转变，进而减轻炎症以延缓OA进展[40]。

4 讨论和展望

本综述通过聚焦于炎症、软骨破坏与疼痛三大核心病理环节，深入剖析了P2X7R如何通过调控NLRP3炎症小体、细胞焦亡、自噬及凋亡等多条信号通路，驱动OA的发生与发展。在OA病程中，持续低度的炎症不仅是疼痛与关节肿胀等症状的直接诱因，更是驱动软骨退变和骨质破坏的根本病理基础。因此，针对炎症进行干预，是延缓乃至阻止疾病进展的关键。目前仍没有完全阻断OA发生和发展的有效方法。在此背景下，研发能够同时抑制病程中持续且加重的炎症、减少软骨细胞死亡、防止软骨基质降解的疾病疗法，已成为当下的研究重点与迫切需求。P2X7R作为启动并维持OA炎症的核心枢纽，且协同参与OA中多条致病信号通路，靶向P2X7R被认为是实现疾病治疗极具潜力的策略。值得注意的是，P2X7R的作用并非单一的促进疾病进展。例如，适度激活P2X7R介导的自噬可以抑制细胞焦亡，从而缓解OA中的炎症反应，这也揭示了其作用的复杂性。

靶向P2X7R治疗有望实现对炎症、软骨破坏和疼痛这三大OA核心病理环节的协同干预。未来的研究应致力于深入解析P2X7R在OA不同信号通路中的精确功能，还可以探索其作为疾病活动度生物标志物的潜力，从而为开发精准的OA靶向治疗提供坚实的理论基础。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹天津中医药大学研究生院； ²天津市中医药研究院附属医院肾病科； ³天津市中医药研究院附属医院推拿科
【分类号】	R684.3
【基金】	河北省中医药管理局科研计划项目（T2025042）河北省中医药管理局科研计划项目（T2025054）天津市中医药研究院附属医院院内强力科技培养计划项目。

P2X7R介导骨关节炎中炎症、软骨破坏与疼痛的机制研究

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