糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿病的常见并发症，临床表现为蛋白尿及肾小球滤过率下降等。DKD是由代谢紊乱、慢性炎症和免疫介导等多因素共同驱动造成，而非单纯代谢异常的结果。代谢紊乱通过激活肾脏NLRP3炎症小体，进一步触发大量炎症因子释放，如白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18等，在局部形成“细胞因子风暴”，放大炎症反应，直接损伤肾组织并促进纤维化进程[1]。核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是肾脏炎症反应的关键调节因子，对于激活NLRP3炎症小体至关重要[2]。

11β-HSD1能将无活性的可的松还原成有活性的氢化可的松，从而放大组织局部糖皮质激素的生物学作用，在激素、代谢和炎症细胞因子的调节中发挥重要作用[3-4]。11β-HSD1抑制剂可抑制NF-κB信号通路的活化，降低IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子的表达，已成为预防和治疗代谢性疾病的新策略[5]。本课题组前期研究发现，11β-HSD1抑制剂BVT.2733能够改善db/db小鼠糖脂代谢及肝脏脂肪变性[6]；但其对DKD的作用国内外鲜有报道。因此，本研究采用db/db小鼠作为2型糖尿病动物模型，观察BVT.2733对DKD的保护作用，并基于NF-κB/NLRP3信号通路及炎症反应探讨其潜在作用机制。

1 对象与方法

1.1 实验动物

8周龄SPF级雄性db/db小鼠18只，体质量30～35 g；同窝正常C57BLKSJ小鼠9只，体质量21～25 g，均购自南京君科生物工程有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK（苏）2016-0010，实验动物合格证号：NO.202016375，实验动物使用许可证号：SYXK（京）2017-0025。所有小鼠自由进食、饮水，每日更换饲料，环境温度22～26 ℃、湿度40%～60%，光周期12 h/12 h。本研究经首都医科大学附属北京世纪坛医院医学研究伦理委员会批准[sjtkyll-lx-2020（77）]。

1.2 实验药品

BVT.2733（货号：T2057）购于美国TargetMol公司。

1.3 主要试剂与仪器

尿微量白蛋白试剂盒（货号：CS-M11512）、IL-1β试剂盒（货号：CS-ELISA-1087）、IL-6试剂盒（货号：CS-ELISA-1064）、TNF-α试剂盒（货号：CS-ELISA-0349）均购于上海莼试生物技术有限公司；p-NF-κB抗体（货号：AF3387）、NF-κB抗体（货号：AF6387）、NLRP3抗体（货号：DF15549）均购于美国Affinity公司；β-actin抗体（货号：8H10D10）购于美国CST公司；动物组织总RNA提取试剂盒（货号：DP431）购于天根生化科技（北京）有限公司；反转录反应试剂盒（货号：FSQ-201）、荧光定量PCR试剂盒（货号：QPK-201）购于日本Toyobo公司。

多普勒超声（型号：LOGIQ E9）购于美国GE公司；超薄切片机（型号：UC7）购于美国Leica公司；透射电子显微镜（型号：HT7700）购于日本日立公司；酶标仪（型号：Spark10M）购于瑞士Tecan公司；电泳仪（型号：EPS-300）购于上海天能科技有限公司；电泳槽（型号：1658001）购于美国Bio-Red公司；转印槽（型号：1703935）购于美国Bio-Red公司；双色红外激光成像系统（型号：Odyssey CLx）购于美国Li-Cor公司；血糖仪（型号：卓越）购于美国Roche公司；全自动生化分析仪（型号：TBA-120FR）购于日本Toshiba公司；基因扩增仪（型号：veriti96）购于美国Thermo Fisher Scientific公司；实时荧光定量PCR仪（型号：ABI Quantstu dio）购于Thermo Fisher Scientific公司。

1.4 实验分组与处理

18只db/db小鼠按随机数字表法分为模型组及BVT.2733组，每组9只；9只C57BLKSJ小鼠作为对照组。参照课题组前期研究，BVT.2733组小鼠给予BVT.2733 100 mg/（kg·d）灌胃[6]；对照组和模型组小鼠给予相应量的蒸馏水灌胃，1次/d，持续4周。

1.5 样本处理

末次给药后，所有小鼠进入代谢笼收集24 h尿液；结束后，小鼠禁食、不禁水18 h，称量体质量；随后给予0.3%戊巴比妥钠（0.2 ml/10 g）腹腔注射诱导麻醉，并行肾脏超声检查。超声结束后，眼球取血，室温静置2 h，4 ℃ 3 500 r/min离心15 min（离心半径为8.6 cm），取血清。取血后迅速剪开胸腔并暴露心脏，剪开右心耳，将注射器刺入左心室，用冰盐水灌注，直至右心耳流出清亮液体。冰上分别取出小鼠左、右肾，擦干表面液体后称重；部分肾组织切小块，立即投入4 ℃电镜固定液中固定；其余肾组织-80 ℃冰箱保存备用。

1.6 观察指标及检测方法

1.6.1 尿肌酐、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐比值检测 使用全自动生化分析仪检测小鼠尿肌酐水平，按试剂盒说明书检测尿微量白蛋白水平，并计算尿微量白蛋白/尿肌酐比值。尿微量白蛋白/尿肌酐比值（mg/mmol）=尿微量白蛋白（mg/L）/尿肌酐（mmol/L）。

1.6.2 肾脏体积及肾血流动力学指标检测 将超声探头置于小鼠肾脏，探头频率15.0 MHz，在增益为50 dB的MSK SUP条件下，分别记录小鼠左、右肾的长径、宽径及厚径[6]。因小鼠肾脏几近椭圆形，故小鼠肾脏体积计算公式为：体积（mm3）=0.5×长径（mm）×宽径（mm）×厚径（mm）。

彩色多普勒模式观察小鼠肾脏血流分布情况，频谱多普勒测量肾动脉血流动力学指标，包括收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒张末期流速（end-diastolic velocity，EDV）及阻力指数（resistive index，RI）。

1.6.3 肾指数检测 肾指数（%）=双肾总重量（g）/体质量（g）×100%。

1.6.4. 血糖、血尿素氮及血肌酐检测 利用全自动生化分析仪检测血糖、尿素氮及血肌酐水平。

1.6.5 肾组织病理学观察 肾组织固定4 h后漂洗，1%锇酸固定2 h，依次加入50%-70%-80%-90%-95%-100%酒精-100%丙酮-100%丙酮脱水，每次15 min；丙酮/环氧树脂混合液逐步过渡，使树脂渗入组织。60 ℃烤箱聚合48 h后，切成60～80 nm超薄切片。经醋酸铀及枸橼酸铅染色后，在透射电子显微镜下观察并采集图像。每只小鼠取3个肾小球视野，每个视野取10个点位测量基底膜厚度。

1.6.6 肾组织IL-1β、IL-6、TNF-α检测 取适量肾组织精确称重，按重量（g）∶体积（ml）=1∶9的比例加入预冷的生理盐水，超声波粉碎机下充分匀浆，2 000～3 000 r/min离心20 min（离心半径为8.6 cm），收集上清液。严格按照试剂盒说明书检测肾组织IL-1β、IL-6、TNF-α水平。

1.6.7 Western blot法检测肾组织p-NF-κB、NF-κB及NLRP3蛋白表达 取适量肾组织置于匀浆器中，加入组织裂解液，充分裂解后4 ℃ 12 000 r/min离心15 min（离心半径为8.6 cm），取上清液并进行组织蛋白定量。电泳分离蛋白并将其转移至PVDF膜。室温封闭2 h后，分别加入一抗p-NF-κB（1∶1 000）、NF-κB（1∶1 000）、NLRP3抗体（1∶1 000），孵育过夜。次日，洗膜后与羊抗兔IgG（1∶5 000）室温孵育2 h后清洗，双色红外激光成像系统进行图片扫描并分析表达。

1.6.8 RT-qPCR法检测NF-κB、NLRP3 mRNA表达取肾组织50 mg充分研磨后加入裂解液，按试剂盒说明书提取肾组织总RNA，并计算RNA浓度。使用反转录反应试剂盒合成cDNA。RT-qPCR反应总体系20 μl：cDNA 2 μl，正向引物（10 μmol/L）0.8 μl，反向引物（10 μmol/L）0.8 μl，SYBR Green Realtime PCR Master Mix 10 μl，ddH2O 6.4 μl；反应程序：95 ℃预变性30 s后进行循环：95 ℃ 5 s，55 ℃ 10 s，72 ℃ 15 s，40个循环；分析获得样本基因的Ct值，以β-actin为内参基因，采用2-ΔΔCt法计算目的基因相对表达。引物由生工生物工程（上海）股份有限公司提供，引物序列见表1。

表1 引物序列（5’→3’）

基因名称正向引物反向引物产物长度（bp）β-actinTCGTGCGTGACATCAAAGAGAAGGAAAAGAGCCTCAGGGCATCG164 NF-κBCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCACCGAGGCAGCTCCCAGA151 NLRP3CTCATGGATGGCTTTGATGAGCACCGGCCTCGTCGTTATGAG161

1.7 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（）表示，比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BVT.2733对小鼠血糖、体质量、双肾重量及肾指数的影响

与对照组比较，模型组小鼠血糖水平及体质量、双肾重量升高，肾指数降低（P＜0.01）；与模型组比较，BVT.2733组血糖水平及体质量降低（P＜0.01）；BVT.2733组与模型组双肾重量及肾指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见图1。

图1 各组血糖、体质量、双肾重量及肾指数比较（n=9）

2.2 BVT.2733对小鼠肾功能的影响

与对照组比较，模型组血尿素氮、尿微量白蛋白水平及尿微量白蛋白/尿肌酐比值升高，尿肌酐水平降低（P＜0.01）；模型组与对照组血肌酐水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与模型组比较，BVT.2733组血尿素氮、尿微量白蛋白水平及尿微量白蛋白/尿肌酐比值降低（P＜0.01）；BVT.2733组与模型组血肌酐、尿肌酐水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见图2。

图2 各组血尿素氮、血肌酐、尿肌酐、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐比较（n=9）

2.3 BVT.2733对小鼠肾脏体积及血流动力学的影响

与对照组比较，模型组左、右肾体积增大（P＜0.01）；与模型组比较，BVT.2733组小鼠左、右肾体积降低（P＜0.01）。见图3。

图3 各组左、右肾体积比较（n=8）

对照组小鼠肾脏血流丰富，肾动脉段血管分支清楚；模型组小鼠肾脏内血流信号稀疏，血管分支减少；BVT.2733组小鼠肾脏血流信号较模型组增多，血管分支有所恢复。见图4。

图4 各组彩色多普勒和频谱多普勒血流成像

与对照组比较，模型组右肾动脉EDV降低（P＜0.05），左、右肾动脉RI升高（P＜0.01）；模型组与对照组左、右肾动脉PSV及左肾动脉EDV比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与模型组比较，BVT.2733组左、右肾动脉RI降低（P＜0.05或P＜0.01）；BVT.2733组与模型组左、右肾动脉PSV、EDV比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见图5。

图5 各组左、右肾动脉PSV、EDV、RI比较（n=8）

2.4 BVT.2733对小鼠肾脏电镜下超微结构的影响

对照组基底膜厚薄均一，足突清晰可见，呈规则指状交错排列；模型组基底膜厚薄不均，局部增厚不规则，足突融合，结构模糊，间隙狭窄；BVT.2733组基底膜厚薄较均一，足突部分融合。与对照组比较，模型组基底膜厚度增加（P＜0.01）；与模型组比较，BVT.2733组基底膜厚度降低（P＜0.01）。见图6。

图6 各组基底膜厚度比较

2.5 BVT.2733对小鼠肾组织炎症因子的影响

与对照组比较，模型组肾组织IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高（P＜0.01）；与模型组比较，BVT.2733组肾组织IL-1β、IL-6、TNF-α水平降低（P＜0.01）。见图7。

图7 各组肾组织IL-1 β、IL-6、TNF-α比较（n=5）

2.6 BVT.2733对小鼠肾组织p-NF-κB/NF-κB、NLRP3蛋白表达的影响

与对照组比较，模型组肾组织p-NF-κB/NF-κB、NLRP3蛋白表达升高（P＜0.01）；与模型组比较，BVT.2733组肾组织p-NF-κB/NF-κB、NLRP3蛋白表达降低（P＜0.05或P＜0.01）。见图8。

图8 各组肾组织p-NF-κB/NF-κB、NLRP3蛋白表达比较

2.7 BVT.2733对小鼠肾组织NF-κB、NLRP3 mRNA表 达的影响

与对照组比较，模型组肾组织NF-κB、NLRP3 mRNA表达升高（P＜0.01）；与模型组比较，BVT.2733组肾组织NF-κB、NLRP3 mRNA表达降低（P＜0.05或P＜0.01）。见图9。

图9 各组肾组织NF-κB、NLRP3 mRNA表达比较（n=5）

3 讨论

db/db小鼠作为自发性2型糖尿病动物模型，因其肾脏病理变化类似DKD，故本研究选用db/db小鼠作为DKD模型[6]。DKD初期表现为微量白蛋白尿，随后进展为蛋白尿及肌酐清除率下降[7]。本研究结果显示，BVT.2733不仅降低db/db小鼠血糖及体质量，还降低尿微量白蛋白及尿微量白蛋白/肌酐比值，提示BVT.2733能够减轻肾小球微量白蛋白漏出。本研究结果显示，模型组血尿素氮升高，而BVT.2733组血尿素水平氮降低；模型组与对照组及BVT.2733组与模型组血肌酐比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与临床表现一致。研究表明，db/db小鼠早期肾脏代偿性高滤过，16周出现血肌酐升高[8]。本研究结果显示，模型组尿肌酐水平降低，而BVT.2733组与模型组尿肌酐比较，差异无统计学意义（P＞0.05），考虑与db/db小鼠尿量增多后的稀释作用有关。

超声可以通过肾体积及血流动力学粗略判定DKD分期。通常认为肾病早期肾体积增大，终末期肾体积缩小[9]。本研究结果显示，模型组左、右肾体积增大，BVT.2733组左、右肾体积减小，符合DKD早期特点。本研究结果显示，模型组肾指数降低。彩色多普勒对DKD早期具有较高的诊断价值，PSV及EDV反映肾灌注水平，RI反映肾血管阻力状态。本研究结果显示，BVT.2733组左、右肾动脉RI降低，而BVT.2733组与模型组左、右肾动脉PSV、EDV比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；提示BVT.2733不一定改善db/db小鼠肾血流灌注，但能改善肾血管床阻力，对肾脏血流动力学具有改善作用。临床研究也发现，在糖尿病早期阶段，肾内动脉RI即已升高[10-11]。原因可能与肾小球硬化、毛细血管网基底膜持续增厚，引起各级肾动脉血流动力学变化有关[12]。电镜研究进一步发现，模型组基底膜增厚且厚薄不均，足突融合，符合DKD病理学特征[13]；BVT.2733组基底膜厚度较模型组降低且趋向均一，足突融合有所改善。

慢性炎性微环境在DKD进展中起核心作用，高血糖诱导活性氧增加、糖基化终产物积累及内质网应激，共同激活NF-κB/NLRP3等关键炎症通路。这些通路相互协同形成正反馈环循环，持续释放TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子，放大炎症反应，进一步损伤肾小球屏障及间质[14-16]。11β-HSD1可通过放大局部糖皮质激素水平，调控免疫细胞功能和促炎性细胞因子释放；抑制11β-HSD1不仅改善糖脂代谢，还可减轻局部炎症反应[17]。本研究结果显示，模型组肾组织IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高；BVT.2733组肾组织IL-1β、IL-6、TNF-α水平降低；进一步发现，模型组肾组织p-NF-κB/NF-κB、NLRP3蛋白及NF-κB、NLRP3 mRNA表达升高，BVT.2733组肾组织p-NF-κB/NF-κB、NLRP3蛋白及NF-κB、NLRP3 mRNA表达降低，提示肾组织NF-κB/NLRP3通路被激活，而BVT.2733能够抑制该通路。研究报道，BVT.2733通过抑制NF-κB/NLRP1炎症小体改善关节炎，其抗炎作用可能具有跨组织、跨疾病的普遍性[18]。

尽管上述研究均未检测肾组织局部11β-HSD1或糖皮质激素水平，但综合现有证据可合理推测，BVT.2733通过抑制肾脏局部11β-HSD1，减少活性糖皮质激素生成，进而抑制其介导的NF-κB信号通路的过度激活及NLRP3炎症小体表达，最终降低下游炎症因子释放，缓解肾脏炎症损伤。

本研究存在一定的局限性：本研究未设置阳性药物对照组，BVT.2733仅使用单一剂量，未直接检测肾脏局部11β-HSD1表达及皮质酮水平等。尽管如此，本研究为BVT.2733的肾脏保护作用提供了初步实验依据，并为开发DKD治疗新策略提供思路。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Study on the effect and mechanism of BVT.2733 on diabetic kidney disease in db/db mice

QI Wenwen1 ZHANG Chao2 YI Mei2 BAO Li3 ZHONG Liyong4

1.Department of Cadre Comprehensive and Geriatric Medicine, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University,Beijing 100038, China; 2.Department of Ultrasound, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China; 3.Department of Pharmacy, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038,China; 4.Department of Endocrinology, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100070, China

[Abstract] Objective To investigate the effect and mechanism of 11β-HSD1 inhibitor BVT.2733 on diabetic kidney disease in db/db mice. Methods Eighteen 8-week-old SPF male db/db mice were selected, and they were divided into model group and BVT.2733 group according to the random number table method, with nine rats in each group; nine normal male C57BLKSJ mice served as control group. Mice in the BVT.2733 group received 100 mg/(kg·d) of BVT.2733 by gavage, while those in the control group and model group received the corresponding amount of distilled water by gavage once daily for four weeks. The body mass,kidney weight,and renal index of mice in each group were compared; the levels of blood glucose, blood urea nitrogen, blood creatinine, and urine creatinine were detected by an automatic biochemical analyzer; the levels of urinary microalbumin and interleukin (IL)-1β, IL-6, and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in renal tissues were detected by enzyme-linked immunosorbent assay; ultrasound was used to measure the volume of both kidneys and the peak systolic velocity (PSV), end-diastolic velocity (EDV), and resistance index (RI)of the renal arteries; renal histopathological changes under transmission electron microscopy was observated; and the expressions of NF-κB/NLRP3 pathway-related protein and mRNA in renal tissues were detected by Western blot and RT-qPCR. Results Compared with the control group, the body mass and the weight of both kidneys in the model group increased, the volume of the left and right kidneys enlarged, the thickness of the basement membrane increased, and the renal index decreased (P＜0.01); compared with the model group, the body mass, the volume of the left and right kidneys, and the thickness of the basement membrane of the VT.2733 group decreased (P＜0.01). Compared with the control group, the levels of blood glucose, blood urea nitrogen, urinary microalbumin, and urinary microalbumin-to-urinary creatinine ratio in the model group increased, while the level of urinary creatinine decreased (P＜0.01); compared with the model group, the levels of blood glucose, blood urea nitrogen, urine microalbumin, and urine microalbumin-to-urine creatinine ratio in the VT.2733 group decreased (P＜0.01). Compared with the control group, the EDV of the right renal artery in the model group decreased (P＜0.05), and the RI of the left and right renal arteries increased (P＜0.01); compared with the model group, the RI of the left and right renal arteries in the VT.2733 group decreased (P＜0.05 or P＜0.01). Compared with the control group, the levels of IL-1β, IL-6, and TNF-α in the renal tissues of the model group increased (P＜0.01); compared with the model group, the levels of IL-1β, IL-6, and TNF-α in the renal tissues of the VT.2733 group decreased (P＜0.01). Compared with the control group, the expressions of p-NF-κB/NF-κB, NLRP3 protein and NF-κB and NLRP3 mRNA in the renal tissues of the model group increased (P＜0.01); compared with the model group, the expressions of p-NF-κB/NF-κB and NLRP3 proteins and NF-κB and NLRP3 mRNA in the renal tissues of the VT.2733 group decreased (P＜0.05 or P＜0.01). Conclusion BVT.2733 has a protective effect on renal function, renal hemodynamics, and pathological morphology in db/db mice. The mechanism may be related to the inhibition of the NF-κB/NLRP3 pathway and the reduction of renal tissue inflammation.

[Key words] BVT.2733; Diabetic kidney disease; NF-κB/NLRP3 pathway; Inflammation

[中图分类号] R965

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）07（b）-0031-08

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.26030398

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82073741）；首都医科大学附属北京世纪坛医院中心试验室开放课题（2020-KF26）。

[作者简介] 綦雯雯（1985.5-），女，医学博士；研究方向：2型糖尿病的基础与临床研究。

[通讯作者] 钟历勇（1963.9-），男，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，北京天坛医院内分泌科主任；研究方向：2型糖尿病及神经内分泌疾病的基础与临床。

（收稿日期：2026-03-05）

（修回日期：2026-05-28）