高血压是导致心脑血管事件的关键危险因素之一[1]。非杓型高血压（non-dipping hypertension，NDH）是高血压的特殊类型，以夜间血压无生理性下降甚至高于白天为特征，显著增加心、脑、肾等靶器官损害风险，严重影响患者的生活质量及预后[2]。目前，常规降压药物虽可在一定程度上降低血压，但对纠正夜间血压异常及恢复正常昼夜节律效果有限，亟须更优的治疗方案[3]。

沙库巴曲缬沙坦为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂以利钠肽系统作为关键治疗靶点，能够通过增强利钠肽的活性，促进尿钠排泄、舒张血管，从而实现高效降压。相关研究显示，ARNI已被证明可以降低高血压患者的血压水平[4]。氨氯地平作为临床常用的钙通道阻滞剂，通过拮抗钙离子内流松弛血管平滑肌，进而实现平稳持久的降压效应[5]。目前，关于沙库巴曲缬沙坦联合氨氯地平治疗NDH的研究相对较少，故本研究通过探讨沙库巴曲缬沙坦联合氨氯地平在NDH患者中的治疗效果，以期为NDH的临床治疗提供新的思路和方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：①符合《中国高血压防治指南（2018年修订版）》[6]中原发性高血压的相关诊断标准；且经动态血压监测符合NDH诊断标准，即夜间血压幅度下降＜10%。②年龄 ≥18岁。③入组前未使用降压药物或停用降压药物＞4周。④患者知情同意。排除标准：①合并心、肝、肾等器质性功能障碍；②罹患恶性肿瘤；③对本研究所用药物存在禁忌证；④继发性高血压；⑤有认知功能障碍、精神疾病；⑥合并心力衰竭、肾动脉狭窄、甲状腺功能异常等影响动脉压的疾病；⑦妊娠或哺乳期女性。

本研究为前瞻性随机对照试验，以治疗3个月后24 h收缩压（systolic pressure，SBP）的组间差异作为主要结局指标，根据样本量公式：n1=n2=2（uα+uβ）2σ2/δ2，其中α=0.05，uα=1.96；β=0.10，uβ=1.282；σ为预试验24hSBP合并标准差，δ为预试验24hSBP组间差值，预试验中n为25，σ=10.20，δ=7.50，将上述数据代入公式计算得出n1=n2≈39，将脱落率设为10%，最后需选取总样本量n≈86。

根据上述标准纳入2023年11月至2024年10月在华中师范大学医院接受治疗的86例NDH患者，按照随机数字表法将其分为对照组（43例）与联合组（43例）。对照组中男25例，女18例；平均年龄（56.09±10.55）岁；平均病程（6.93±1.67）年；入院时平均SBP为（169.15±8.47）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均舒张压（diastolic pressure，DBP）为（95.41±4.67）mmHg，平均总胆固醇为（4.75±0.72）mmol/L，平均甘油三酯为（1.71±0.44）mmol/L，平均空腹血糖为（5.63±0.85）mmol/L，平均丙氨酸转氨酶为（32.51±8.10）U/L，平均天冬氨酸转氨酶为（30.27±7.69）U/L，平均血肌酐为（88.69±12.06）μmol/L，匹兹堡睡眠质量指数为（6.74±1.21）分；合并用药17例，吸烟14例，饮酒9例。联合组中男23例，女20例；平均年龄（55.35±10.21）岁；平均病程（6.72±1.85）年；入院时平均SBP为（167.28±8.51）mmHg，平均DBP为（96.72±4.51）mmHg，平均总胆固醇为（4.89±0.76）mmol/L，平均甘油三酯为（1.68±0.42）mmol/L，平均空腹血糖为（5.62±0.89）mmol/L，平均丙氨酸转氨酶为（32.45±8.12）U/L，平均天冬氨酸转氨酶为（30.18±7.65）U/L，平均血肌酐为（88.62±12.35）μmol/L，平均匹兹堡睡眠质量指数为（6.84±1.15）分；合并用药19例，吸烟12例，饮酒10例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已通过湖北省中医院伦理委员会审核批准（HBZY2023-C47-01）。

1.2 治疗方法

本研究为随机、双盲、安慰剂对照试验。由不参与患者管理与数据统计的独立药剂师准备试验用药。由华中师范大学药学实验室制备与本研究所用药物外观、气味、包装完全一致的安慰剂（制备批号：231025），其成分不包含氨氯地平，只包含制药过程中使用的非活性辅料（乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、食用色素）。

对照组给予沙库巴曲缬沙坦与氨氯地平安慰剂联合治疗：沙库巴曲缬沙坦（苏州东瑞制药有限公司，生产批号：230946）晨起即刻服用，初始剂量为100 mg，1次/d；氨氯地平安慰剂晨起即刻服用，初始剂量为5 mg，1次/d，与沙库巴曲缬沙坦同服。

联合组给予沙库巴曲缬沙坦联合氨氯地平治疗：沙库巴曲缬沙坦用药方案与对照组一致；氨氯地平（珠海同益制药有限公司，生产批号：230913）晨起即刻服用，初始剂量为5 mg，1次/d，与沙库巴曲缬沙坦同服。

剂量调整方案：参考《中国高血压防治指南（2018年修订版）》[6]中高血压控制目标，在治疗开始后的第2～4周对患者进行随访，评估血压控制情况，其中SBP ≥140 mmHg和/或DBP ≥90 mmHg为血压未达标。①若患者血压未达标且耐受性良好（服用后未出现头晕、头痛、水肿等明显不良反应，且血压持续稳定达标），则按以下方案进行剂量调整：沙库巴曲缬沙坦剂量从100 mg、1次/d增加至200 mg、1次/d，氨氯地平剂量从5 mg、1次/d增加至10 mg、1次/d。②若患者血液已达标或出现耐受不良反应，则维持原剂量或酌情减量。

两组均连续治疗3个月，用药期间密切观察患者的血压波动情况。在药物治疗的同时，指导患者低盐、低脂、低糖饮食，并进行适量运动，戒烟限酒，保持良好的心态，避免精神紧张和情绪波动。

1.3 观察指标

1.3.1 血压 所有患者均于治疗前后采用无创动态血压监测仪测量24 h动态血压，记录24hSBP、24hDBP；同时记录日间（06：00—22：00时）SBP（daytime SBP，dSBP）、日间DBP（daytime DBP，dDBP），夜间（22：00—06：00时）SBP（nighttime SBP，nSBP）、夜间DBP（nighttime DBP，nDBP）。

1.3.2 血管内皮功能 治疗前后，采集患者清晨空腹肘静脉血5 ml，分装于抗凝管[用于内皮素-1（endothelin-1，ET-1）测定]或干燥管[用于一氧化氮（nitric oxide，NO）测定]中。抗凝管中的血样立即离心处理，干燥管中的血样在室温下静置30 min后离心处理。离心后，分别吸取上层血浆（抗凝管）或血清（干燥管）分装于标记好的无菌冻存管中，并即刻转移至-80 ℃超低温冰箱内统一保存，直至批量检测。采用放射免疫法测定ET-1含量，试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司（货号：G05031688）；采用化学发光法检测NO水平，试剂盒购于南京建成生物工程研究所（货号：HY-10001）。ET-1与NO检测严格按照试剂盒说明书操作。

1.3.3 靶器官保护指标 治疗前后，使用超声检测左心室舒张末期内径、室间隔厚度、左心室后壁厚度，并计算左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）。采集患者晨尿5 ml，离心后检测尿微量白蛋白及肌酐含量，并计算尿微量白蛋白/尿肌酐比值（urinary microalbumin-to-urinary creatinine ratio，UACR）。

1.3.4 血压达标率及NDH检出率 记录两组患者治疗3个月后nSBP、nDBP，夜间血压＜120/70 mmHg为血压达标，nSBP比dSBP降低＜10%为NDH。

1.3.5 不良反应 记录两组治疗期间不良反应发生情况，包括水肿、头晕、潮红、低血压等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（）表示，比较采用t检验；计数资料用例数（百分率）[例（%）]表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血压水平比较

治疗后，两组24hSBP、24hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP水平均低于治疗前，且联合组均低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后血压水平比较

组别例数治疗前治24疗hS后BPt值P值治疗前治2疗4h后DBPt值P值治疗前治dS疗BP后t值P值对照组43165.53±15.55142.67±11.357.234＜0.00195.33±9.6983.63±9.066.472＜0.001165.95±15.52148.63±12.325.322＜0.001联合组43165.60±15.47125.67±10.0612.762＜0.00196.30±9.4970.19±8.3314.940＜0.001165.60±14.65136.56±10.139.674＜0.001 t值0.0217.3500.4727.1610.1074.962 P值0.983＜0.0010.638＜0.0010.915＜0.001组别例数治疗前治d疗DB后Pt值P值治疗前治n疗SB后Pt值P值治疗前治疗nD后BPt值P值对照组43101.23±10.2187.53±8.346.866＜0.001164.58±14.66141.67±11.597.361＜0.00191.84±8.9478.91±7.547.366＜0.001联合组43100.88±10.5479.60±8.1710.862＜0.001165.63±14.49124.58±10.6315.450＜0.00192.37±9.0267.65±7.0413.721＜0.001 t值0.1564.4530.3337.1270.2767.157 P值0.876＜0.0010.740＜0.0010.783＜0.001

注 24hSBP：24 h收缩压；24hDBP：24 h舒张压；dSBP：日间收缩压；dDBP：日间舒张压；nSBP：夜间收缩压；nDBP：夜间舒张压。1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 两组治疗前后血管内皮功能比较

治疗后，两组ET-1水平低于治疗前，且联合组低于对照组（P＜0.05）；两组NO水平高于治疗前，且联合组高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血管内皮功能比较

组别例数治疗前治疗E后T-1（μmol/Lt）值P值治疗前治疗后NO（ng/L）t值P值对照组4374.89±7.6366.12±6.816.024＜0.00155.27±8.6163.84±11.054.035＜0.001联合组4375.12±7.8850.46±6.9313.601＜0.00156.47±8.9672.38±12.596.798＜0.001 t值0.13810.5730.6333.343 P值0.891＜0.0010.5280.001

注 ET-1：内皮素-1；NO：一氧化氮。

2.3 两组治疗前后靶器官保护指标比较

治疗后，两组LVMI、UACR均低于治疗前，且联合组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后靶器官保护指标比较

组别例数治疗前L治VM疗I后（g/m2）t值P值治疗前治U疗AC后R（mg/g）t值P值对照组43127.51±10.23120.56±9.873.3040.00284.97±12.5178.92±11.632.3490.024联合组43128.65±10.32105.32±8.4512.089＜0.00185.42±12.6562.15±10.319.929＜0.001 t值0.5147.6940.1697.078 P值0.608＜0.0010.866＜0.001

注 LVMI：左心室质量指数；UACR：尿微量白蛋白/尿肌酐比值。

2.4 两组血压达标率及NDH检出率比较

联合组血压达标率高于对照组，NDH检出率低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组血压达标率及NDH检出率比较[例（%）]

组别例数血压达标NDH检出对照组4331（72.09）38（88.37）联合组4339（90.70）30（69.77）χ2值4.9144.497 P值0.0270.034

注 NDH：非杓型高血压。

2.5 两组不良反应发生率比较

治疗期间联合组出现水肿2例，头晕、潮红、低血压各1例；对照组出现水肿1例，头晕2例。联合组不良反应发生率为11.63%（5/43），对照组为6.98%（3/43），两组比较差异无统计学意义（校正χ2值=0.138，P=0.710）。两组所发生不良反应均为轻症，未经干预自行缓解。

3 讨论

正常人24 h动态血压呈现典型的杓型模式，表现为显著的昼夜波动规律，这种生理性节律对维持心血管稳态、保护靶器官功能具有重要意义[7]。研究表明，血压的昼夜节律性变化可有效降低心脑血管系统的持续负荷，尤其对保护心、脑、肾等靶器官功能完整性发挥着关键作用[8]。而NDH呈现日间血压波动剧烈、夜间平台期延长的特征，其发生与自主神经功能失调、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）过度激活、血管内皮功能障碍密切相关，显著增加心脑血管事件风险[9]。因此，探索能有效纠正NDH患者血压昼夜节律的治疗方案，对改善预后至关重要。

本研究结果显示，两组治疗后24hSBP、24hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP水平低于治疗前，且联合组低于对照组；提示沙库巴曲缬沙坦联合氨氯地平治疗能够有效调节NDH患者血压水平，改善昼夜节律失常情况。沙库巴曲缬沙坦通过增强利钠肽活性、阻断RAAS通路，抑制夜间水钠潴留及血管收缩，降低夜间血压高峰；氨氯地平作为长效钙通道阻滞剂，半衰期长达35～50 h，晨起给药可平稳维持24 h血药浓度，不仅能抑制晨间血压骤升，还能协同沙库巴曲缬沙坦增强夜间降压效果，实现全时段血压平稳控制[4,10]。而对照组仅靠沙库巴曲缬沙坦单药作用，对血管平滑肌的松弛效应不足，难以有效覆盖全天血压波动，故节律纠正效果劣于联合组。

熊海亮等[11]研究显示，沙库巴曲缬沙坦联合氨氯地平治疗原发性高血压的临床效果显著，能够有效降低患者血压水平，改善血管内皮功能。血压调节与血管内皮功能改善息息相关[12]。本研究结果显示，两组治疗后ET-1水平低于治疗前，且联合组低于对照组；NO水平高于治疗前，且联合组高于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦联合氨氯地平治疗NDH患者能够显著改善血管内皮功能。沙库巴曲缬沙坦通过增强利钠肽系统，促进NO合成与释放，利钠肽激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内环磷酸鸟苷含量，激活蛋白激酶G，促进内皮型一氧化氮合酶磷酸化，使其活性增强，NO生成增多，同时抑制ET-1合成与释放[13]。氨氯地平减少细胞内钙离子浓度，抑制蛋白激酶C活性，减少ET-1合成，还能抑制鸟苷三磷酸酶激酶活性，解除对内皮型一氧化氮合酶的抑制，增加NO生物利用度[14]。

本研究结果显示，两组治疗后LVMI、UACR低于治疗前，且联合组低于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦联合氨氯地平治疗能够协同发挥靶器官保护作用，显著减轻NDH患者心、肾靶器官损害。沙库巴曲缬沙坦联合氨氯地平通过全时段平稳降压，尤其是精准抑制夜间血压高峰，显著降低心肌的持续后负荷，减少心肌细胞代偿性增生及间质纤维化，从而有效降低LVMI。联合治疗通过纠正血压昼夜节律，降低夜间肾小球内高压状态，减轻滤过膜的机械性损伤，减少白蛋白渗漏。此外，沙库巴曲缬沙坦可通过阻断RAAS通路，抑制肾小球系膜细胞增殖及基质扩张，改善肾小球滤过功能；氨氯地平能扩张肾入球小动脉，降低肾小球内压力，二者协同作用可更高效地保护肾脏功能，降低UACR。

此外，本研究结果显示，联合组血压达标率高于对照组，NDH检出率低于对照组；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；提示沙库巴曲缬沙坦联合氨氯地平治疗能够有效提升血压达标率，降低NDH检出率，且不会明显增加用药不良反应，安全性良好。沙库巴曲缬沙坦和氨氯地平作用于不同血压调节靶点，两者联合使用实现对血压调节机制的多靶点干预，从神经体液调节到血管内皮功能调节，从抑制血管收缩到促进血管舒张，多靶点协同作用增强血压控制效果，利用药代动力学特点与血压节律的精准匹配，达到夜间控压与晨间防峰的协同效应，能够更有效地应对NDH复杂的病理生理机制，提高治疗有效性，进而提升血压达标率，降低NDH检出率[15]。联合治疗的安全性得益于小剂量协同的剂量优化策略，本研究中沙库巴曲缬沙坦与氨氯地平均以常规初始剂量给药，血压未达标时再逐步调整，避免单一药物大剂量使用导致的不良反应叠加。本研究中所有不良反应均为轻症、可自行缓解，无患者因不良反应停药，提示该方案安全性良好，不会因疗效提升而增加用药负担。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合氨氯地平治疗NDH患者能够精准调控血压昼夜节律，改善血管内皮功能，保护靶器官，逆转NDH表型，显著提高治疗效果，安全性良好，为NDH个体化治疗提供创新解决方案。本研究存在一定的局限性：本研究样本量相对较小且为单中心研究，可能存在选择偏倚。未来需开展大样本量、多中心、长期随访研究，进一步验证联合治疗的有效性和安全性，并深入探讨其对心脑血管事件发生率的影响。此外，可结合基因多态性分析，探索联合治疗的个体化应用策略。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Observation of the effect of Sacubitril Valsartan combined with Amlodipine in patients with non-dipper hypertension

XIAO Qi1 WANG Geng1 WANG Hui2 HU Youzhi3

1.Pharmacy, Central China Normal University Hospital, Hubei Province，Wuhan 430079, China; 2.Guoyitang, Central China Normal University Hospital, Hubei Province, Wuhan 430079, China; 3.Department of Cardiology, Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Hubei Province, Wuhan 430000, China

[Abstract] Objective To analyze the effect of Sacubitril Valsartan combined with Amlodipine in patients with nondipper hypertension (NDH). Methods A total of 86 patients with NDH who were treated at Central China Normal University Hospital from November 2023 to October 2024 were included. They were divided into control group (43 cases) and combined group (43 cases) according to the random number table method. The control group was treated with Sacubitril Valsartan and Amlodipine placebo, while the combination group was treated with Sacubitril Valsartan combined with Amlodipine for three consecutive months. The blood pressure levels (24-hour systolic blood pressure[24hSBP], 24-hour diastolic blood pressure [24hDBP], daytime systolic blood pressure [dSBP], daytime diastolic blood pressure [dDBP], nighttime systolic blood pressure [nSBP], nighttime diastolic blood pressure [nDBP]), vascular endothelial function (endothelin-1 [ET-1], nitric oxide [NO]), and target organ protection indicators ([left ventricular mass index [LVMI], urine microalbumin-to urine creatinine ratio [UACR]) before and after treatment in the two groups were compared; the rate of reaching the standard blood pressure, the detection rate of NDH, and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results After treatment, the levels of 24hSBP, 24hDBP, dSBP, dDBP,nSBP, nDBP, ET-1,and LVMI, UACR in both groups were lower than those before treatment, and the combined group was lower than the control group (P＜0.05). The levels of NO in both groups were higher than those before treatment, and the combined group was higher than the control group (P＜0.05). The rate of reaching the standard blood pressure in the combined group was higher than that in the control group, and the detection rate of NDH was lower than that in the control group (P＜0.05). There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P＞0.05). Conclusion Sacubitril Valsartan combined with Amlodipine can effectively regulate blood pressure levels in patients with NDH, improve vascular endothelial function, protect target organs, increase the rate of reaching the standard blood pressure, and has good safety.

[Key words] Non dipper hypertension; Sacubitril Valsartan; Amlodipine; Therapeutic effect

[中图分类号] R544.1

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）07（b）-0066-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25101541

（收稿日期：2025-10-23）

（修回日期：2026-01-22）