结直肠癌（colorectal cancer，CRC）作为全球第三大常见恶性肿瘤，其肿瘤微环境的免疫抑制特性是促进肿瘤进展和转移的关键因素[1]。在肿瘤微环境的多种免疫细胞中，M2型肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，TAM）通过多种机制发挥促瘤作用。这些巨噬细胞主要由外周血单核细胞募集而来，在肿瘤微环境分泌的细胞因子诱导下极化为M2表型[2]。M2型TAM具有独特的分子标志物表达谱，包括CD163和CD206，以及功能分子精氨酸酶1、白细胞介素（interleukin，IL）-10和转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β等。这些特征分子不仅作为M2型TAM的鉴定标志，也直接参与其免疫抑制功能的执行[3]。M2型TAM在CRC中的促瘤机制主要体现在4个方面分别是促进肿瘤生长与血管生成、介导免疫抑制、促进侵袭转移、介导治疗抵抗[4-5]。临床病理学研究显示，CRC组织中M2型TAM的浸润程度与患者不良预后显著相关[6]。高密度M2型TAM浸润患者的5年生存率低于低浸润患者，且更易发生肝转移。肝转移灶中的TAM通过外泌体介导的miRNA信号传递维持免疫抑制微环境，如肿瘤细胞来源的外泌体miR-934可诱导巨噬细胞M2型极化，形成CXCL13/CXCL5/核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）/RelA基因（p65）正反馈回路，进一步促进CRC肝转移。因此，靶向M2型巨噬细胞极化已成为CRC免疫治疗的重要策略。

1 STAT3与NF-κB信号通路在M2型TAM极化中的作用

1.1 STAT3信号通路的调控机制

STAT3信号通路是调控巨噬细胞极化的关键通路[7]。在微环境中，多种细胞因子如IL-6、IL-10等通过结合其相应受体，激活受体相关JAK激酶，导致STAT3蛋白第705位酪氨酸残基磷酸化（p-STAT3 Tyr705）[8]。磷酸化的STAT3形成同源或异源二聚体，转位至细胞核内，直接结合并激活M2相关基因的启动子区域，包括功能分子精氨酸酶1、甘露糖受体C型1/CD206和IL-10等。在CRC组织中，STAT3的持续激活常与肿瘤的临床分期和转移倾向呈正相关[9]。STAT3信号通路的异常激活不仅促进M2极化，还可增强肿瘤细胞的增殖能力和抗凋亡能力、促进血管生成、增强肿瘤细胞的侵袭转移潜能，以及协调免疫微环境的免疫抑制状态。

1.2 NF-κB信号通路的激活途径

NF-κB是另一个调控M2极化的核心转录因子。在经典通路中，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-1β和脂多糖等通过激活IκB激酶（IκB kinase，IKK）复合物，导致IκBα蛋白磷酸化和泛素化降解，从而释放p65/p50二聚体并转位入核[10]。活化的NF-κB诱导多种促炎性细胞因子和免疫调节因子的表达，包括促进M2型极化的关键因子IL-10和TGF-β等[11]。研究显示，NF-κB信号通路的激活可能与CRC恶性程度呈正相关。NF-κB信号通路在CRC发生和发展中发挥双重作用[12]。一方面，通过调节炎症反应参与肿瘤发生；另一方面，通过促进免疫逃逸支持肿瘤进展。CRC细胞中miR-221/222通过抑制PDLIM2（一种E3泛素连接酶），维持p65和STAT3的蛋白稳定性，形成正反馈环路，导致NF-κB和STAT3信号通路的组成性激活。

1.3 STAT3与NF-κB信号通路的交叉对话和协同效应

在CRC微环境中，STAT3与NF-κB信号通路并非独立调控M2型TAM极化，两者通过交叉对话形成协同效应。一方面，NF-κB可诱导IL-6等细胞因子的表达，激活JAK/STAT3信号通路；另一方面，STAT3可增强NF-κB的转录活性，形成正反馈环路[4，13]。两条通路的协同作用显著放大M2型极化信号，共同维持TAM的M2表型和功能。这种信号通路协同不仅存在于肿瘤细胞与TAMs间，也存在于TAM与其他免疫细胞的相互作用中。两条通路共同激活已成为CRC免疫微环境的标志性特征，也是开发靶向治疗的重要依据。见表1。

表1 STAT3与NF-κB信号通路在M2型TAM极化中的比较

特征STAT3信号通路NF-κB信号通路主要激活因子IL-6、IL-10、集落刺激因子1TNF-α、IL-1β、脂多糖关键激酶JAK1/JAK2IKKα/IKKβ核心转录因子p-STAT3（Tyr705）p65/p50二聚体调控的M2标志物功能分子精氨酸酶1、CD206、IL-10IL-10、TGF-β、血管内皮生长因子与另一通路交互增强NF-κB转录活性诱导IL-6表达激活STAT3靶向抑制剂AG490、StatticBAY11-7082、JSH-23

注 TAM：肿瘤相关巨噬细胞；IL：白细胞介素；NF-κB：核因子κB；TNF：肿瘤坏死因子；TGF：转化生长因子。

2 黄连素抑制STAT3/NF-κB信号通路的直接分子机制

2.1 对STAT3信号通路的抑制作用

黄连素作为从中药黄连中提取的异喹啉类原小檗碱型季铵生物碱，近年来其可通过多靶点干预STAT3信号通路，抑制M2型巨噬细胞极化。黄连素可显著抑制JAK1/JAK2的酪氨酸磷酸化，降低IL-6等细胞因子诱导的STAT3 Tyr705磷酸化水平。在小鼠急性肝损伤模型中，黄连素预处理可剂量依赖性地下调p-JAK2和p-STAT3的表达[14]。类似机制在巨噬细胞极化研究中得到证实，黄连素通过阻断JAK2/STAT3信号通路激活，下调M2相关标志物的表达。此外，黄连素可干扰STAT3的核定位信号，降低p-STAT3在细胞核内的积累，从而抑制其转录功能。研究显示，在RAW264.7巨噬细胞系中，黄连素处理可显著降低STAT3在细胞核内的分布比例，且呈剂量依赖性[11]。TAM通过分泌CCL5趋化因子，激活CRC人结肠癌细胞细胞内的STAT3信号通路，进而促进β-catenin的活化与核转位，最终驱动癌细胞发生上皮-间质转化并增强其转移能力，中药复方仙连解毒方能有效阻断这一过程，发挥抗CRC转移的潜力[15]。

2.2 对NF-κB信号通路的阻断作用

黄连素对NF-κB信号通路的抑制作用涉及多个环节，形成多层次阻断。黄连素抑制IKK复合物激活，IKK复合物是NF-κB激活的关键调节点。研究显示，黄连素能有效抑制TNF-α或脂多糖诱导的IKKα/β磷酸化，阻止IκBα的磷酸化和降解[16]。在TLR4/MyD88/NF-κB信号通路研究中，黄连素中、高剂量组显著降低脂多糖诱导的NF-κB活化，效果优于阿托伐他汀钙阳性对照组[11]。黄连素能稳定IκBα蛋白，IκBα是NF-κB的抑制蛋白，其降解是NF-κB激活的关键步骤。黄连素通过减少IκBα的泛素化修饰，稳定IκBα蛋白水平，阻止NF-κB（p65/p50）的释放和核转位[17]。此外，黄连素能抑制p65转录活性，即使p65进入细胞核，黄连素仍可通过抑制其DNA结合活性和转录激活功能，阻断NF-κB的转录调控作用[11]。

2.3 双重抑制的协同效应

黄连素对STAT3和NF-κB信号通路的双重抑制产生显著的协同抗肿瘤效应，在机制上，两条通路存在多处交叉点，黄连素可同时阻断这些交叉点。抑制炎症因子产生，黄连素通过抑制NF-κB活性，减少TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎性细胞因子的产生[18]；这些因子正是激活STAT3的主要刺激物，形成级联抑制效应[19]。阻断正反馈环路，CRC中存在miR-221/222介导的正反馈环路促进NF-κB和STAT3信号通路的激活，黄连素可能通过干扰这一环路的关键节点，打破信号通路的组成性激活。下调M2标志物表达，CRC处理可显著下调M2型巨噬细胞的特征分子表达，包括表面标志物CD163、CD206、功能分子精氨酸酶1，以及免疫抑制因子IL-10、TGF-β等。在动物模型中，黄连素治疗显著减少CRC组织内CD163+/CD206+M2型TAM的浸润，同时促进巨噬细胞向具有抗肿瘤潜能的M1型iNOS+、CD86+极化[20]。

3 黄连素调节肿瘤微环境的间接作用

3.1 调控肿瘤细胞分泌诱导因子

黄连素不仅直接作用于巨噬细胞，还可通过调节肿瘤细胞分泌间接影响巨噬细胞极化[21]。研究显示，黄连素处理CRC细胞后，可显著减少其分泌多种M2型极化诱导因子，包括IL-6、IL-10、集落刺激因子1和前列腺素E2等[22]。这些因子的减少可直接削弱肿瘤微环境诱导M2型极化的能力。在机制上，黄连素可通过多种分子途径影响肿瘤细胞的分泌功能。黄连素是靶向视黄醇X受体α的激活剂，可直接结合到靶向视黄醇X受体α分子上一个新的位置site X（由Gln275、功能分子精氨酸酶316和功能分子精氨酸酶371等氨基酸残基构成）[22-23]。这种结合促进靶向视黄醇X受体α与β-catenin的相互作用，导致β-catenin发生由泛素化连接酶c-Cbl介导的蛋白降解，从而抑制Wnt/β-catenin信号通路。Wnt信号通路的抑制可下调多种炎症因子和趋化因子的表达。研究显示，黄连素在浓度＞0.3 μmol/L时可抑制HT-29结肠癌细胞内钙离子释放[24]。黄连素可显著抑制CRC细胞中Hedgehog信号通路的活性，该通路在肿瘤细胞与微环境相互作用中发挥重要作用。在氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠原位CRC模型中，黄连素下调肿瘤组织中Hedgehog信号通路活性，同时调节肠道菌群，间接影响肿瘤微环境[25]。

3.2 调节肠道菌群与免疫微环境

肠道菌群失调是CRC发生和发展的重要因素，菌群组成直接影响TAM的极化状态[26]。降低菌群β多样性，黄连素处理降低CRC小鼠肠道菌群的β多样性，使菌群结构趋于正常化[27-28]。黄连素增多肠道益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌等数量，这些益生菌可产生抗炎代谢物；同时减少肠道致病菌如具核梭杆菌、产肠毒素脆弱拟杆菌等数量，这些致病菌可促进肿瘤相关炎症[29]。这种菌群调节直接影响肿瘤免疫微环境，益生菌的增加促进抗肿瘤免疫，致病菌的减少则能削弱促肿瘤炎症[30]。肠道菌群调节可间接影响巨噬细胞的极化状态，促进M1型极化而抑制M2型极化[31]。

3.3 干预外泌体介导的细胞间通信

肿瘤来源外泌体在调节巨噬细胞极化中发挥关键作用。在CRC肝转移中，肿瘤细胞分泌的外泌体携带miR-934，可通过介导CRC细胞与TAM间的串扰，诱导巨噬细胞M2型极化。黄连素可能通过干预外泌体的产生或功能影响这一过程，抑制miR-934表达，黄连素可下调CRC中miR-221/222的表达，而miR-934与miR-221/222同属促肿瘤相关miRNA，黄连素可能通过类似调控机制影响miR-934[32]；黄连素对NF-κB信号通路的抑制作用已在CXCL13/CXCR5/NF-κB/p65正反馈回路相关研究中得到验证，提示其可能阻断该回路以干预外泌体介导的M2型极化[33]。M2型TAM高表达程序性死亡蛋白-1，介导免疫抑制，黄连素可通过抑制STAT3和NF-κB信号，下调程序性死亡蛋白-1表达，逆转免疫抑制微环境[34]。见表2。

表2 黄连素在CRC微环境中的多靶点作用机制

作用层面主要靶点/机制功能影响实验证据肿瘤细胞结合靶向视黄醇X受体α诱导β-catenin降解抑制Wnt信号通路，减少细胞因子分泌人结肠癌裸鼠移植瘤模型[22]肠道菌群降低β多样性，增加益生菌/减少致病菌改善肠屏障功能，减少炎症因子氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠诱导小鼠模型[25]外泌体干预miR-934介导的细胞间通信阻断M2型极化正反馈回路CRC肝转移模型[6]免疫细胞抑制STAT3/NF-κB双重信号通路下调M2标志物，促进M1型极化RAW264.7细胞及小鼠模型[11]血管生成抑制血管内皮生长因子等促血管生成因子阻断肿瘤血管新生多种肿瘤模型[4]

注 CRC：结直肠癌；NF-κB：核因子κB。

4 研究挑战与未来方向

4.1 生物利用度提升策略

黄连素临床应用面临的主要挑战是其口服生物利用度低通常＜5%，主要归因于肠道吸收差，作为季铵生物碱，黄连素在肠道中的被动吸收效率低。首过效应强，吸收后经肝脏代谢导致系统暴露量降低[35]。肠道代谢快，肠道菌群代谢加速黄连素的失活和排泄。针对这些问题，研究者提出多种解决方案如纳米给药系统[36]。研究显示，黄连素纳米粒在肾缺血再灌注损伤模型中比游离黄连素更有效[37]。类似策略可应用于CRC治疗，如开发靶向TAM的纳米载体[38]。

4.2 临床转化策略

为促进黄连素的临床应用，需开展以下研究方向：人群分层研究，探索不同分子分型CRC对黄连素治疗的敏感性差异，寻找预测疗效的生物标志物。如STAT3或NF-κB高度激活的肿瘤可能对黄连素更敏感；联合治疗策略，基于黄连素逆转免疫抑制微环境的作用，设计其与免疫检查点抑制剂的联合方案[17]；预防性应用优化，在现有研究基础上，进一步优化肿瘤切除后患者的黄连素预防方案，包括最佳剂量、疗程及与其他预防药物的联合应用；干预窗口探索，研究黄连素在CRC不同阶段的干预效果，特别是对高度不典型增生、早期癌变及肝转移预防的作用，确定最佳干预窗口期[39]。

5 小结

黄连素通过多靶点抑制STAT3和NF-κB信号通路，有效阻断CRC微环境中M2型TAM极化，重塑肿瘤免疫微环境。这一作用机制涉及直接抑制巨噬细胞内的信号传导、调节肿瘤细胞分泌谱、干预外泌体介导的细胞间通信及改善肠道菌群失调等多个层面。动物模型和初步临床试验表明，黄连素具有良好的抗CRC活性和安全性，尤其在高危腺瘤预防中展现显著临床价值。未来研究应深入阐明其分子靶点，探索联合治疗策略，并开展基于分子分型的精准临床试验，推动这一传统中药成分向现代抗肿瘤药物的转化。黄连素的多靶点作用特点为克服肿瘤微环境的复杂免疫抑制网络提供独特优势，有望成为CRC综合治疗的重要组成部分。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on berberine inhibiting M2-type tumor associated macrophage polarization in colorectal cancer through STAT3/NF-κB signaling pathway

ZHANG Panpan1 SHEN Hangyi1 ZHANG Lu2 LIU Huaimin2

1.The Second Clinical Medical College, Henan University of Chinese Medicine, Henan Province, Zhengzhou 450053,China; 2.Department of Traditional Chinese and Western Medicine Oncology, Henan Cancer Hospital, Henan Province,Zhengzhou 450003, China

[Abstract] M2-type tumor associated macrophages in microenvironment of colorectal cancer (CRC) are key factors in accelerating tumor progression, immune suppression, and metastasis. Berberine as an effective ingredient in traditional Chinese medicine, has increasingly attracted attention for its anti CRC effect. Berberine can effectively block polarization of M2-type tumor associated macrophage, reshape tumor immune microenvironment by inhibiting key signaling pathways of STAT3 and NF-κB. This article reviews research progress on mechanism of berberine inhibiting polarization of M2-type tumor associated macrophage in CRC through STAT3/NF-κB signaling pathway, providing theoretical basis for the development of CRC immunotherapy strategy based on berberine.

[Key words] Berberine; STAT3/NF-κB signaling pathway; M2-type tumor associated macrophage; Colorectal cancer

[中图分类号] R273

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）07（b）-0177-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25112258

[基金项目] 国家重点研发计划项目中医药现代化重点专项子课题（2023YFC3503204）；河南省中医药科学研究专项课题（2024ZY2145、2023ZY1034）。

[作者简介] 张盼盼（2002-），女，河南中医药大学第二临床医学院2025级中医内科学专业在读硕士研究生；研究方向：中医药防治恶性肿瘤。

[通讯作者] 刘怀民（1970-），男，博士，主任医师；研究方向：中西医结合防止恶性肿瘤。

（收稿日期：2025-11-27）

（修回日期：2026-02-08）