DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25120489
中图分类号:R271.1
蒋蒙1, 韩晗2, 于津澜3, 郭婷婷1, 王姚鳗1, 张跃辉4
| 【作者机构】 | 1黑龙江中医药大学研究生院; 2哈尔滨医科大学附属第一医院妇科; 3哈尔滨市道里区人民医院妇科; 4黑龙江中医药大学附属第一医院妇科一科 |
| 【分 类 号】 | R271.1 |
| 【基 金】 | 国家自然科学基金面上项目(82374286) 黑龙江省中医药创新团队及人才支持计划项目。 |
早期先兆流产临床定义为妊娠12周前出现少量阴道流血,继而伴有阵发性下腹痛或腰背痛,但妇科检查显示宫口未开、胎膜完整且子宫大小与孕龄相符的妊娠并发症[1]。在已确认的妊娠中,有10%~15%会发生流产,而其中约85%发生在孕12周前[2]。若未及时有效干预,该病可进一步发展为难免流产或稽留流产,严重损害女性的身心健康与生殖预后。现代医学认为,早期先兆流产的病因复杂,主要涉及内分泌异常(如黄体功能不全)、免疫功能紊乱、染色体异常及生殖道感染等多重因素。临床治疗多以补充孕激素(如地屈孕酮)及使用宫缩抑制剂为主,旨在维持妊娠所需的内分泌环境及抑制子宫收缩,但单一西药治疗在改善临床症状及妊娠结局方面存在个体差异。
在中医理论中,此病归属于“胎漏”“胎动不安”的范畴。其核心病机多责之于肾脾两虚、冲任不固、胎元失养。治疗上以补肾健脾、固冲安胎为基本原则。清代张锡纯的寿胎丸是从肾论治胎漏、胎动不安的经典名方,全国名老中医药专家王秀霞教授根据自身多年临证经验在寿胎丸的基础上减阿胶用量,加苍术、党参、黄芪、桔梗、麦冬、山茱萸、杜仲和山药组创立了寿胎丸加味方,具有补肾健脾,固冲安胎之效[3-5]。本研究通过回顾性分析,明确了寿胎丸加味方联合地屈孕酮治疗早期先兆流产的临床效果,为早期先兆流产提供更有效的中西医结合治疗方案。
回顾性收集2021年1月至2025年8月就诊于黑龙江中医药大学附属第一医院、哈尔滨医科大学附属第一医院群力院区及道里区人民医院并确诊为早期先兆流产的门诊患者资料,采集信息录入数据管理系统,按治疗时运用的不同方案将其分为对照组(单用地屈孕酮)和中药组(寿胎丸加味方+地屈孕酮),本研究已通过黑龙江中医药大学附属第一医院伦理审查委员会批准(HZYLLKY201902001、HZYLLBA2023022)。
西医诊断标准参考《妇产科学》[1](第10版):①妊娠12周前出现少量阴道流血,随后出现轻微下腹痛;②血清绒毛膜促性腺激素阳性;③宫颈口未开,无妊娠组织物排出,子宫大小与停经时间相符。中医诊断标准参考《中医妇科学》[6]:妊娠期间出现腰酸、腹痛、下坠,伴有少量阴道出血。
纳入标准:①符合早期先兆流产诊断标准;②妊娠6~12周;③年龄20~45岁;④具有完整的病历记录。排除标准:①非宫内妊娠;②夫妻双方或有一方存在染色体数目和/或结构异常;③生殖器官畸形或合并子宫肌瘤;④合并有心、脑、肾等其他严重内科疾病。
两组均进行规范化西药干预,予地屈孕酮(生产厂家:Abbott Healthcare Products B.V.,批号:WEX9T4)10 mg,每8小时1次,口服。中药组在此基础上添加寿胎丸加味方:菟丝子(批号:250801)50 g、桑寄生(批号:251002)20 g、川续断(批号:240801)20 g、阿胶(批号:250701)10 g、苍术(批号:250901)20 g、党参(批号:251001)20 g、黄芪(批号:251101)30 g、桔梗(批号:250601)15 g、麦冬(批号:251101)15 g、山茱萸(批号:250801)15 g、杜仲(批号:251101)20 g、山药(批号:250601)20 g,中药饮片均来源于黑龙江德顺长中药饮片有限公司,每日一剂,水煎服,阿胶单独烊化后兑入药液中服用,早晚各200 ml。
主要结局指标为疗效标准(痊愈、有效和无效),痊愈为治疗后阴道流血、腹痛等症状完全消失,血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin,β-hCG)、孕酮(progesterone,P)、雌二醇(estradiol,E2)水平恢复正常,B超提示子宫大小、胚胎发育情况和孕龄相符,胚胎发育良好,可继续妊娠至12周以上;有效为治疗后阴道流血、腹痛等症状明显减轻,β-HCG、P、E2水平较前升高,B超提示子宫大小、胚胎发育情况与孕龄相符,可继续妊娠;无效为治疗后症状无改善或加重,β-HCG水平下降或增长缓慢,P、E2水平持续偏低,B超提示子宫大小或胚胎发育与孕龄相差 ≥1周,或出现难免流产、胚胎停育。
观察指标包括中医证候积分和血清P、E2水平的变化。分别于治疗前、治疗2周时评估中医证候积分并空腹采集静脉血,检测血清P、E2水平。中医证候积分量表参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]对主要症状阴道出血(时间、出血量)、腹痛、小腹下坠、腰酸予以评估,见表1。
表1 中医证候积分量表
项目正常(0分)轻(1分)中(2分)重(3分)阴道出血时间无症状1~3 d4~6 d ≥7 d阴道出血量无症状点滴少于月经量等于或大于月经量腹痛、小腹下坠无症状时有时无腹痛或小腹下坠持续存在腹痛和小腹下坠持续存在腰酸无症状时有时无腰酸持续存在腰酸胀痛持续存在
倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM)采用1∶1最近邻智能匹配法进行匹配,定义卡钳值为0.2,二元logistic回归模型计算每例患者的倾向性评分,采用标准化差异(standardized mean difference,SMD)评估匹配前后各组协变量的平衡情况,SMD<0.1认为平衡良好。采用IBM SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用Shapiro-Wilk检验判断分布类型,正态分布的计量资料用均数±标准差(
)表示,组间比较采用独立样本t检验,组内比较采用配对样本t检验;偏态分布计量资料采用中位数(M)四分位数(P25,P75)表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验,组内比较采用Wilcoxon符号秩检验;计数资料以例数(百分率)[例(%)]表示,组间比较采用χ2检验,等级资料采用Mann-Whitney U检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
共有167例符合纳入标准的病例,经排除标准排除甲状腺功能异常患者3例、子宫肌瘤患者7例后,157例患者进行倾向性评分匹配,最终纳入76例,对照组和中药组各38例。
根据纳入病历的基线资料,进行PSM。PSM前,两组自然流产次数、阴道流血时间、阴道出血比较,差异有统计学意义(P<0.05);PSM后,两组基线数据比较,差异无统计学意义(P>0.05,SMD<0.1)。见表2。
表2 两组PSM调整前后基线资料比较
项目匹配前对照组(80例)匹配前中药组(77例)匹配前t/χ2/Z值匹配前P值年龄(岁,xˉ±s)31.2±4.330.8±4.60.5670.572受孕方式[自然/辅助,例(%)]68(85.0)/12(15.0)66(85.7)/11(14.3)0.0160.900月经周期(d,xˉ±s)29.7±2.329.5±2.50.5430.589妊娠次数[次,M(P25,P75)]2(1,3)2(1,3)0.5240.600正常生产次数[次,M(P25,P75)]0(0,1)0(0,1)0.7580.449人工流产次数[次,M(P25,P75)]0(0,1)0(0,1)0.3250.745自然流产次数[次,M(P25,P75)]0(0,1)1(0,1)1.8240.048孕龄(周,xˉ±s)6.9±1.16.7±1.21.0880.278阴道出血时间[d,M(P25,P75)]2.0(1.0,3.0)1.0(1.0,2.0)2.5830.010阴道出血[有/无,例(%)]56(70.0)/24(30.0)45(58.4)/32(41.6)6.1380.047腰酸[有/无,例(%)]42(52.5)/38(47.5)52(67.5)/28(36.4)3.8570.050下腹坠胀或疼痛[有/无,例(%)]50(62.5)/30(37.5)55(71.4)/22(28.6)1.5000.221超声下胎芽[有/无,例(%)]60(75.0)/20(25.0)55(71.4)/22(28.6)0.2670.606中医证候积分[分,M(P25,P75)]4.0(4.0,5.0)4.0(3.0,5.0)1.8920.061卵黄囊[有/无,例(%)]73(91.3)/7(8.7)70(90.9)/7(9.1)0.0060.937胎心搏动[有/无,例(%)]50(62.5)/30(37.5)40(51.9)/37(48.1)1.8330.176宫腔内血肿/积液[有/无,例(%)]12(15.0)/68(85.0)18(23.4)/59(76.6)1.8000.180 P(ng/ml,xˉ±s)19.6±5.118.2±4.81.6470.102 E2[pg/ml,M(P25,P75)]980(650,1 420)1 120(780,1 580)1.8320.067β-hCG[IU/L,M(P25,P75)]28 540(15 210,52 380)32 460(18 250,58 740)1.6420.101项目匹配后对照组(38例)匹配后中药组(38例)匹配后t/χ2/Z值匹配后P值匹配后SMD年龄(岁,xˉ±s)31.0±4.130.9±4.30.1130.9100.048受孕方式[自然/辅助,例(%)]32(84.2)/6(15.8)33(86.8)/5(13.2)0.1250.7240.075月经周期(d,xˉ±s)29.6 ± 2.129.5±2.20.2080.8360.046妊娠次数[次,M(P25,P75)]2(1,3)2(1,3)0.1050.9170.025正常生产次数[次,M(P25,P75)]0(0,1)0(0,1)0.1580.8740.032人工流产次数[次,M(P25,P75)]0(0,1)0(0,1)0.1050.9170.025自然流产次数[次,M(P25,P75)]0(0,1)0(0,1)0.2110.8330.042孕龄(周,xˉ±s)6.8±1.06.8±1.10.0001.0000.000阴道出血时间[d,M(P25,P75)]2.0(1.0,3.0)2.0(1.0,3.0)0.2910.7710.065阴道出血[有/无,例(%)]24(63.2)/14(36.8)25(65.8)/13(34.2)0.1620.9220.055腰酸[有/无,例(%)]26(68.4)/12(31.6)25(65.8)/13(34.2)0.0640.8000.056下腹坠胀或疼痛[有/无,例(%)]27(71.1)/11(28.9)26(68.4)/12(31.6)0.0690.7930.059超声下胎芽[有/无,例(%)]28(73.7)/10(26.3)29(76.3)/9(23.7)0.0740.7860.061中医证候积分[分,M(P25,P75)]4.0(3.0,5.0)4.0(3.0,5.0)0.3150.7530.068卵黄囊[有/无,例(%)]35(92.1)/3(7.9)35(92.1)/3(7.9)0.0001.0000.000胎心搏动[有/无,例(%)]21(55.3)/17(44.7)22(57.9)/1(42.1)0.0530.8170.053宫腔内血肿/积液[有/无,例(%)]9(23.7)/29(76.3)8(21.1)/30(78.9)0.0820.7750.062 P(ng/ml,xˉ±s)18.9±4.918.7±4.60.1930.8470.043 E2[pg/ml,M(P25,P75)]1 040(720,1 480)1 060(750,1 520)0.4230.6720.052β-hCG[IU/L,M(P25,P75)]29 850(16 520,51 230)30 580(17 140,52 860)0.2850.7760.045
注 PSM:倾向性评分匹配;P:孕酮;E2:雌二醇;β-hCG:β-人绒毛膜促性腺激素。
中药组治疗效果优于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 两组治疗效果比较[例(%)]
组别例数痊愈有效无效对照组3817(44.7)12(31.6)9(23.7)中药组3823(60.5)12(31.6)3(7.9)Z值1.722 P值0.043
治疗前,两组中医证候积分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组中医证候积分均低于治疗前,且中药组低于对照组(P<0.05)。见表4。
表4 两组治疗前后中医证候积分比较[分,M(P25,P75)]
组别例数治疗前治疗后Z值P值对照组384.0(3.0,5.0)2.0(1.0,3.0)5.372<0.001中药组384.0(3.0,5.0)1.0(0.0,2.0)5.418<0.001 Z值0.3152.410 P值0.7530.016
治疗前,两组血清P、E2水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组血清P、E2水平均高于治疗前,且中药组E2水平高于对照组(P<0.05)。见表5。
表5 两组治疗前后血清P、E2水平比较
组别例数P(ng/ml,xˉ±s)E2[pg/ml,M(P25,P75)]治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值对照组3818.9±4.922.8±5.34.123<0.0011 040(720,1 480)1 560(1 120,2 050)5.284<0.001中药组3818.7±4.624.5±5.07.215<0.0011 060(750,1 520)1 820(1 340,2 350)4.812<0.001 t/Z值0.1931.4910.4232.272 P值0.8470.1400.6720.023
注 P:孕酮;E2:雌二醇
本研究通过PSM法控制年龄、孕龄、既往流产史、基线激素水平等混杂因素后,有效平衡了组间差异(SMD<0.1),显著提升了研究结果的可靠性。本研究结果显示,中药组治疗效果优于对照组,且在中医证候积分改善、血清E2水平的提升方面更具优势。
早期先兆流产是妊娠早期最常见的并发症之一,若不进行有效干预,约半数患者可能发展为难免流产,对妇女的身心健康造成严重威胁。地屈孕酮是临床上常用于治疗早期先兆流产的孕激素类药物,可直接提高体内的孕激素水平,维持子宫内膜的蜕膜化,降低子宫平滑肌的兴奋性,抑制宫缩,从而稳定妊娠状态[8]。研究证实,地屈孕酮在降低流产风险方面优于安慰剂,并且在与其他孕激素(如微粉化黄体酮或黄体酮阴道栓剂)的比较中,显示出更高的有效性[9]。单用地屈孕酮虽可改善部分患者的妊娠结局,但是疗效仍存在个体差异,部分患者最终仍难免流产。近年来,随着中医药的发展,早期先兆流产的治疗模式逐渐从单一的雌、孕激素补充转向中西医结合治疗[10]。地屈孕酮已被纳入多项相关的中西医结合诊疗指南[11-12]。
中医将早期先兆流产归为“胎漏”“胎动不安”范畴,核心病机以肾虚为本。《傅青主女科》提出“胎动不安,必责之于肾”,奠定了“补肾固冲”的安胎核心法则。寿胎丸作为“从肾论治”的代表方剂,在临床中被广泛用作基础方进行加减[13]。寿胎丸加味方是全国名老中医王秀霞教授依据自身多年临床经验,在原方基础上减阿胶用量防其滋腻,加苍术、党参、黄芪、山药健脾助运,以资化源;配山茱萸、杜仲、续断、桑寄生补肾填精、固冲系胎;佐以麦冬、桔梗养阴宣肺,提壶揭盖,促助津液输布,全方体现“补肾-健脾-固冲”的思路。寿胎丸加味方在基础实验中已被证实可通过抑制早期先兆流产大鼠子宫内膜炎症反应,改善子宫内膜内质网应激,恢复子宫内膜容受性和蜕膜化功能缺陷,从而降低流产率[14-15]。
阴道出血量是不良妊娠结局的独立危险因素,而流血持续时间 ≥10 d显著增加流产风险,因此迅速控制出血对改善预后至关重要[16]。与对照组相比,中药组能显著缩短阴道出血量和流血时间,其可能与方中阿胶所含胶原肽直接提升血小板计数;桔梗可快速修复血管内皮的完整性;黄芪增强红细胞膜稳定性,减少毛细血管渗漏的作用相关;三者协同发挥止血功效[17]。杜仲中的杜仲苷可下调子宫平滑肌细胞的催产素受体表达,减少钙离子内流,续断总生物碱则通过抑制环氧合酶-2活性,降低前列腺素的合成,共同抑制子宫平滑肌的异常收缩,进而改善腰酸、腹痛等证候,从症状控制层面为妊娠稳定奠定基础[18-20]。
P和E2在早期妊娠可通过促进子宫内膜蜕膜化,抑制子宫收缩,调节母胎免疫等过程维持妊娠。本研究比较两组治疗前后P和E2的激素水平,结果显示,治疗后两组P、E2水平均升高,且中药组血清E2水平的提升更为明显,提示该方案在调节内分泌方面更具优势。地屈孕酮可直接补充外源性孕激素,快速纠正激素失衡;菟丝子的黄酮类成分可通过激活下丘脑-垂体-卵巢轴,促进颗粒细胞增殖及雌激素合成酶(如芳香化酶)的表达,同时上调卵巢黄体中黄体生成素受体的活性,增强内源性雌激素-孕激素的协同作用,黄芪则能提高血清P和β-hCG水平,从内源性层面强化激素支持[21-22];山药的黏液蛋白与多糖能保护胃肠黏膜,提高药物的口服生物利用度,为药效发挥提供保障。此外菟丝子和黄芪还能调节辅助性T细胞1/辅助性T细胞2平衡,降低母体对胚胎的免疫排斥,营造适宜的母胎免疫微环境,共同维持妊娠[23]。地屈孕酮可快速补充孕激素,针对性纠正激素失衡,寿胎丸加味方则可能从免疫调节、代谢改善、局部循环优化等多维度改善母体妊娠环境,形成激素补充和整体调节的协同效应。
综上所述,寿胎丸加味方联合地屈孕酮在治疗早期先兆流产方面可能具有潜在的临床优势,表现为中医证候改善、激素水平恢复及短期妊娠维持率提高。然而,受限于回顾性设计、样本量不足及缺乏长期随访,其疗效与安全性仍需通过前瞻性、多中心、随机对照试验予以进一步验证。
本研究通过PSM法有效控制混杂因素后证实,寿胎丸加味方联合地屈孕酮治疗早期先兆流产,在提高治疗效果、改善中医证候积分及提升血清E2水平方面均显著优于单用地屈孕酮治疗。其疗效机制可能源于中西医的协同作用:地屈孕酮直接补充外源性孕激素,快速稳定妊娠状态;而寿胎丸加味方则通过“补肾-健脾-固冲”的中医整体思路,发挥止血、抑制子宫收缩、调节内分泌及免疫平衡等多靶点、多途径的整体调节作用。该研究为早期先兆流产的中西医结合治疗提供了具有循证依据的临床方案,体现了激素补充与机体整体调节相结合的治疗优势,对改善早期先兆流产的妊娠结局具有重要临床意义。
利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。
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A retrospective study of the clinical efficacy of Shoutai Pills Modified combined with Dydrogesterone in the treatment of early threatened abortion
蒋蒙(1999-),女,黑龙江中医药大学第一临床医学院2024级中医妇科学专业在读博士研究生;研究方向:中医妇科学。
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