肺癌是全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤[1-2]。因此识别肺癌的潜在风险因素意义重大，有助于临床医师对肺癌进行早诊早治。虽然吸烟的致癌作用已得到充分证实，但科学界仍在努力阐明肺癌的其他潜在病因[3-5]。

空腹胰岛素水平异常是指近期未进食但血液中胰岛素水平异常的一种持续状态，已被证实与多种疾病相关，包括慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、特发性肺纤维化等[6-9]。空腹胰岛素水平异常患者的诊断检测通常包括血糖检测和胰岛素抵抗评估。近期研究表明，空腹胰岛素可能在肺癌的发生、扩散和进展中发挥作用[10-11]。然而，由于缺乏空腹胰岛素水平与肺癌之间随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的明确证据，目前尚无确凿证据表明空腹胰岛素水平与肺癌存在因果关系。尽管RCT是确定暴露因素与结局指标之间因果关系的金标准，但混杂因素和反向因果关系可能导致偏倚。且RCT的实施通常耗时、昂贵，且有时不具备现实条件或不符合伦理。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）是一种解决这一局限性的方法，该方法利用遗传工具因素替代可能存在混杂或反向因果关系的暴露因素来评估因果关系[12]。在MR中，遗传变异被用作工具变量，以研究环境暴露因素与结局指标（肺癌）之间的关系。例如，既往的MR分析表明，肺功能、类风湿关节炎和多发性硬化症等多种因素与肺癌存在因果关联[13-15]。

目前，空腹胰岛素水平与肺癌之间的因果关系仍未明确。本研究结合已发表的GWAS数据，旨在通过MR分析探讨空腹胰岛素水平与肺癌风险之间的潜在因果关系。

1 资料与方法

1.1 研究设计

MR分析的基本框架如图1所示。本研究重点探讨空腹胰岛素水平与肺癌之间的关联。为评估这种关系，采用从GWAS数据库中获取的空腹胰岛素水平遗传数据作为工具变量。

图1 孟德尔随机化分析的基本模式

1.2 空腹胰岛素GWAS数据

通过IEU-OpenGWAS项目在线平台（http：//gwas.mrcieu. ac.uk/datasets）获取了空腹胰岛素GWAS汇总数据（查询代码：ieu-b-116）[16]。空腹胰岛素水平的GWAS数据meta分析纳入了多达108 557名欧洲血统个体，并分析了Metabochip平台上基因分型的64 421个随访单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）。具体而言，针对空腹胰岛素水平，该分析共识别出19个与之相关的基因座。MR方法使研究人员能够探讨空腹胰岛素水平与其他代谢性状之间的因果关系。该数据来源于2012年以后公开发表的GAWS数据，因此不需要额外的知情同意和伦理审批。

1.3 肺癌GWAS数据

通过IEU-OpenGWAS在线平台分别使用查询代码“ieu-a-966”“ieu-a-967”和“ieu-a-965”分别获取了肺癌及其亚型肺鳞状细胞癌和肺腺癌的GWAS汇总数据[17]。该GWAS数据，采用逆方差法进行了meta分析。研究中肺癌共11 348例，肺鳞状细胞癌共3 275例，肺腺癌共3 442例，以及15 861名对照者。在质量控制过程中，排除了检出率低（＜90%）、杂合性极高或极低（P＜1.0×10-4）的个体及非欧洲血统个体。使用MaCH时RSQR＜0.30或使用IMPUTE2时信息度量Is＜0.40的SNP被视为插补质量较差，予以排除。最终，近900万个SNP被纳入GWAS分析。该数据同样来源于2012年以后公开发表的GAWS数据，因此亦不需要额外的知情同意和伦理审批。

1.4 工具变量的选择

本研究实施了一系列质量控制程序以筛选合适的遗传工具变量。首先，筛选出在全基因组水平上与空腹胰岛素水平显著相关的SNP（P＜5×10-8）。设定阈值R2＜0.001和窗口大小10 000 kb。剔除连锁不平衡R2值高于设定阈值（即＞0.001）的SNP对，并保留P值较低的SNP。同时排除未出现在连锁不平衡参考面板中的SNP。其次，排除次要等位基因频率＜1%的SNP。然后，从GWAS数据集中提取所选SNP的汇总统计数据。对于结局指标GWAS数据中未出现的SNP，使用连锁不平衡R2＞0.8的SNP作为代理SNP[18]。此外，在MR分析过程中，直接排除或校正等位基因不一致的模糊SNP和链模糊的回文SNP，使用公式F=R2（n-k-1）/[k（1-R2）]计算F统计量从而评估弱工具变量可能带来的偏倚，其中R2是所选遗传工具变量解释的暴露方差比例，n是暴露GWAS数据的样本量，k是所选遗传工具变量的数量，平均F统计量＞10表明工具变量合适[19]。

1.5 MR分析

本研究进行了单独的两样本MR分析，主要采用逆方差加权法进行因果推断，辅以加权中位数法与MR-Egger回归法。首先，对SNP进行匹配，以协调暴露因素和结局指标的数据。然后，采用逆方差加权法检验SNP间的异质性。若Q统计量的P＞0.05，则表明不存在异质性。之后，采用MR-Egger回归法截距项检测水平多效性。根据SNP间异质性和水平多效性的检验结果，选择主要的MR方法。具体而言，若既无异质性也无多效性，则使用固定效应逆方差加权法；若存在异质性但无多效性，则使用随机效应逆方差加权法；若存在多效性（无论是否存在异质性），则使用MR-Egger回归法。为确保结果的稳健性，本研究采用了3种不同的方法进行分析。此外，通过留一法分析识别有影响的SNP。所有统计分析均使用R软件（4.0.3版本）进行，MR分析通过TwoSampleMR软件包实现[20-21]。

2 结果

2.1 工具变量

从IEU-OpenGWAS项目在线平台获取空腹胰岛素水平的GWAS数据，按照筛选标准，去掉存在连锁不平衡的工具变量及回文变量，最终纳入14个的SNPs作为工具变量，用于MR分析。对所有工具变量进行F统计量计算，全部F统计量＞10，不存在弱工具变量。

2.2 MR分析结果

逆方差加权法分析显示，空腹胰岛素水平升高与肺癌总体风险增加存在因果关联（OR=2.70，95%CI：1.41～5.18，P=0.003）。加权中位数法结果与之吻合（OR=2.78，95%CI：1.12～6.91，P=0.028）。MR-Egger回归法未提示显著关联（OR=1.45，95%CI：0.04～55.75，P=0.842）。在亚型分析中，空腹胰岛素水平升高与肺鳞状细胞癌风险增加的关联更为显著（逆方差加权法：OR=3.64，95%CI：1.28～10.36，P=0.016；加权中位数法：OR=4.34，95%CI：1.07～17.67，P=0.040），而与肺腺癌未发现显著因果关联（P＞0.05）。见表1。

表1 不同方法分析空腹胰岛素水平与肺癌的关系

结局指标方法SNP数量（个）BS.E.OR值（95%CI）P值肺癌逆方差加权法140.326 440.002 342.70（1.41～5.18）0.003加权中位数法140.464 190.027 582.78（1.12～6.91）0.028 MR-Egger回归法141.819 490.842 181.45（0.04～55.75）0.842肺鳞状细胞癌逆方差加权法140.533 730.015 543.64（1.28～10.36）0.016加权中位数法140.713 180.039 504.34（1.07～17.67）0.040 MR-Egger回归法14-0.532 202.946 450.59（0.00～102.04）0.860肺腺癌逆方差加权法140.496 640.203 251.88（0.71～4.98）0.203加权中位数法140.648 160.354 081.82（0.52～6.37）0.354 MR-Egger回归法141.580 472.678 214.86（0.02～955.20）0.566

注 SNP：单核苷酸多态性。

2.3 异质性和敏感性检验

Cochran’s Q检验结果显示，空腹胰岛素水平与肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌之间均未观察到异质性。由于MR-Egger回归法截距无统计学意义，MR-Egger回归法结果提示多效性极小。见表2。

表2 空腹胰岛素水平与肺癌风险因果关联的敏感性分析

异质性检验水平多效性检验结局指标Cochran’s Q值P值MR-Egger回归法截距S.E.P值肺癌12.943 520.452 1840.010 386 9190.029 7900.733 376肺鳞状细胞癌14.646 470.329 9390.030 418 5790.048 2990.540 632肺腺癌8.661 450.798 005-0.015 727 2310.043 6340.724 789

空腹胰岛素水平与肺癌及其亚型的MR分析散点图见图2。当每个单独的SNP用作工具变量时，漏斗图显示每个点呈对称分布，提示存在因果相互作用，且偏倚影响因果关联的可能性较低（图3）。“留一法”敏感性分析显示，使用剩余SNP进行的逆方差加权法分析结果与纳入所有SNP的结果相似。此外，针对肺癌和肺鳞状细胞癌，依次剔除每个SNP后，未发现任何SNP对因果关联估计有显著影响（图4）。然而，对于肺腺癌，剔除某些SNP后结果一致但不显著，提示某些SNP可能会影响因果效应，因此应谨慎对待该结论。

图2 与空腹胰岛素相关的SNPs分别与肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌关联的散点图

图3 遗传预测的空腹胰岛素水平对肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌影响的漏斗图

图4 空腹胰岛素水平对肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌影响的留一法敏感性分析

3 讨论

本研究利用大规模GWAS数据进行MR分析，其结果显示空腹胰岛素水平升高与肺癌总体风险增加存在因果关联。进一步亚型分析中，空腹胰岛素水平升高与肺鳞状细胞癌风险增加的关联更为显著，而与肺腺癌未发现显著因果关联。本研究为大规模探讨空腹胰岛素水平与肺癌关联的研究，极大地降低了偏倚和反向因果关系的影响，为空腹胰岛素水平升高患者的肺癌风险因素提供了有价值的见解。

胰岛素是一种主要参与血糖稳态调节的肽类激素，其在肿瘤发生中的潜在作用日益受到关注。研究表明，胰岛素可作为生长因子，在细胞增殖、分化和存活中发挥作用，而这些都是肿瘤发展的关键过程[22-25]。胰岛素水平升高（常见于胰岛素抵抗和2型糖尿病患者）与多种癌症风险增加相关[26-28]。

近期研究越来越多地强调胰岛素与肺癌[尤其是非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）]之间的复杂关系。Cappuzzo等[29]的一项关键研究探讨了胰岛素样生长因子受体1（insulin-like growth factor receptor 1，IGF1R）表达在手术切除的NSCLC患者中的预后作用。2010年发表的研究结果显示，尽管IGF1R表达在相当一部分病例中普遍存在，但它并不是手术切除NSCLC患者的决定性预后因素。然而，研究指出，鳞状细胞癌患者比非鳞状细胞癌患者更频繁地出现IGF1R过表达，这可能解释了临床试验中观察到的对抗IGF1R药物的敏感性差异。Piper等[30]2019年的另一项研究探讨了IGF-1信号通路，强调了其在NSCLC结局和靶向治疗耐药中的潜在作用。该研究特别关注胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）蛋白，这些蛋白对IGF-1R下游的信号传导至关重要。此研究发现，IRS-2高表达与腺癌患者的总生存期缩短显著相关，表明IRS-1和IRS-2对肺腺癌和肺鳞状细胞癌的生物学特性有不同贡献，从而影响疾病进展。此外，Gorgisen等[31]2019年的一项研究在NSCLC患者的肿瘤样本中发现了胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate1，IRS1）的新突变。研究结果表明，这些突变可能在肺癌表型中发挥关键作用，影响胰岛素诱导的信号通路和癌细胞的整体行为[31]。

在这项开创性的研究中，空腹胰岛素水平与肺癌风险之间的复杂相互作用得到了进一步阐明。严谨的MR分析显示，空腹胰岛素浓度与肺癌易感性之间存在强相关性。这一发现与主流科学共识一致，即胰岛素及其相关的胰岛素样生长因子具有致瘤作用[29-31]。

肺腺癌和肺鳞状细胞癌是NSCLC的两种主要亚型。近期研究表明，这些亚型之间存在不同的代谢和免疫特征。例如，与肺腺癌比较，肺鳞状细胞癌对葡萄糖代谢的依赖性更强[32]。此外，已发现肺腺癌和肺鳞状细胞癌之间存在基因组和转录组差异，为了解不同的肿瘤发生途径提供了见解[33]。在本研究的亚组分析中，一个显著的发现是，空腹胰岛素水平升高与肺鳞状细胞癌的发生之间存在一定的因果关系，但在肺腺癌中该因果关系却并不显著。这一发现与观察到的肺腺癌和肺鳞状细胞癌之间不同的代谢特征相符[32-34]。

本研究在针对肺鳞状细胞癌的亚型分析中，逆方差加权法与加权中位数法均提示空腹胰岛素水平升高与肺鳞状细胞癌风险之间存在显著的因果关联（P＜0.05），而MR-Egger回归法的结果未达到统计学显著性。由于MR-Egger回归法在因果效应检验中的统计效能通常较低，且其主要应用于检测多效性偏倚，本研究中的MR-Egger回归法截距项检验并不显著，提示水平多效性可能不明显。因此，基于统计效能更高的逆方差加权法及加权中位数法结果进行推断是合理的，这支持空腹胰岛素升高与肺鳞状细胞癌之间存在潜在的因果关系。

胰岛素与肺癌之间的关联机制尚不明确，其复杂性在解读结果时需予以关注。本研究选用Scott等[16]（2012）的空腹胰岛素GWAS数据，主要基于该数据集在同类MR研究中被广泛使用、人群特征一致且工具变量信息清晰可用。尽管近年已发布样本量更大的GWAS数据（如基于UK Biobank），但由于人群结构、表型定义及协变量调整方面存在差异，为保持分析的一致性与可比性，本研究未予替换，这可能在一定程度上限制了统计效能。未来可采用更新的、更大规模的数据进一步验证本研究结论的稳健性。

此外，本研究所用的遗传数据主要基于欧洲人群，虽然这与多数同类研究的工具变量来源一致，但意味着结论在推广至其他人群（尤其是亚洲或中国人群）时需谨慎。不同人群在遗传背景、环境暴露和生活方式上存在差异，可能影响胰岛素抵抗相关性状的遗传结构。因此，本研究结果主要适用于欧洲血统人群，直接外推至亚洲人群的有效性尚不明确。未来有必要在具有代表性的亚洲人群中进行独立验证，以进一步明确相关因果关联的跨人群普适性。

本研究存在一定的局限性：未进行详尽的中介分析，无法揭示连接空腹胰岛素与肺癌的潜在通路；此外，肺癌患者存在临床异质性，空腹胰岛素水平的因果效应可能在亚型间存在差异。未来研究可在更大规模、多人群的数据基础上，结合中介分析与亚型分层，进一步阐明胰岛素在肺癌发生中的具体作用机制。

4 小结

本MR研究结合现有文献，深入探讨了空腹胰岛素水平在肺癌风险（尤其是肺鳞状细胞癌）中的作用。不同MR方法之间的分析差异强调了未来研究中进行严格验证和敏感性分析的必要性。随着科学界继续揭示这种关系的分子复杂性，希望这些见解将为创新治疗策略的开发和患者预后的改善铺平道路。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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A Mendelian randomization study on the causal relationship between fasting insulin levels and lung cancer risk

ZHAO Xin ZHANG Yi

Department of Thoracic Surgery, Xuanwu Hospital Capital Medical University, Beijing 100053, China

[Abstract] Objective To investigate the causal relationship between fasting insulin levels and lung cancer risk.Methods A two-sample Mendelian randomization analysis was employed. The exposure factor was fasting insulin levels,and the outcomes indexs were lung cancer overall and its subtypes (lung adenocarcinoma and lung squamous cell carcinoma). Single-nucleotide polymorphisms significantly correlated with fasting insulin levels were screened from GWAS data as instrumental variables. The primary analysis used the inverse variance weighted, supplemented by the weighted median method and the MR-Egger regression method for causal inference. Heterogeneity was assessed using Cochran’s Q test, horizontal pleiotropy was evaluated via the intercept term of the MR-Egger regression method, and sensitivity analysis was conducted using the leave-one-out method. Results The inverse variance weighted indicated a causal association between elevated fasting insulin levels and increased lung cancer risk (OR=2.70, 95%CI: 1.41-5.18，P=0.003), which was more pronounced for lung squamous cell carcinoma (OR= 3.64, 95%CI:1.28-10.36, P=0.016).Results from the weighted median method were consistent. The MR-Egger method did not show a significant causal association (OR=1.45, 95%CI:0.04-55.75, P=0.842), but its intercept term was not statistically significant (P＞0.05),suggesting no substantial horizontal pleiotropy. No significant heterogeneity was observed, and leave-one-out analysis confirmed the robustness of the findings. Conclusion This study suggests that elevated fasting insulin levels may be a risk factor for lung cancer (particularly lung squamous cell carcinoma) providing genetic evidence for the potential role of metabolic interventions in lung cancer prevention.

[Key words] Fasting insulin; Lung adenocarcinoma; Lung cancer; Lung squamous cell carcinoma; Mendelian randomization

[中图分类号] R734.2

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）07（c）-0065-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25101627

（收稿日期：2025-10-24）

（修回日期：2026-02-01）