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妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期首次出现的葡萄糖代谢异常，可导致妊娠高血压、产后出血和新生儿低血糖等围生期并发症，严重威胁母婴健康[1]。叶酸是机体必需的水溶性B族维生素，在DNA合成、甲基化循环和红细胞生成等关键生理过程中发挥重要作用，其水平与围生期母婴健康稳态密切相关[2]。由于胎儿快速生长发育、胎盘形成和母体自身生理变化的需要，孕妇叶酸需求量急剧上升，其水平是非孕状态的5～10倍，并在妊娠后期达到最高水平[3]。GDM与叶酸代谢间存在复杂关联，GDM孕妇常伴有胰岛素抵抗、慢性低度炎症和氧化应激等代谢紊乱，可能干扰叶酸代谢与利用；同时，叶酸水平不足所致的高同型半胱氨酸血症会损伤血管内皮，加剧氧化应激和胰岛素抵抗，从而增加子痫前期、早产和胎盘早剥等并发症发生风险[4-6]。因此，动态监测GDM孕妇叶酸水平变化轨迹，对于揭示其在围生期并发症发生、发展过程中的实际影响至关重要。

然而，现有研究多聚焦于单一时间点的叶酸水平检测，忽视妊娠是一个持续动态过程，并且GDM孕妇代谢状态随孕龄推进波动更为显著，仅依靠某一时间点的检测值，难以全面反映全孕期叶酸水平的动态变化规律。此外，目前尚不清楚GDM孕妇叶酸动态变化与围生期并发症间的特异性关联，严重制约了临床个体化风险评估与干预策略的制订。平移旋转叠加（superimposition by translation and rotation，SITAR）模型是一种基于自然三次样条拟合的形状不变的非线性混合效应模型，适用于捕捉生物标志物随时间变化的非线性轨迹[7]。该模型通过幅度、时间和强度3个随机效应参数，将个体轨迹与总体平均曲线对齐，能够系统量化个体在叶酸水平、变化速率和变化拐点时间上的结构化差异[8]。因此，本研究基于SITAR模型系统分析比较有无围生期并发症的GDM孕妇全孕期叶酸水平动态轨迹差异，以期明确该人群中叶酸变化特征与并发症风险之间的关联，为早期识别高危个体、在关键时间窗口实施个体化营养干预提供科学依据，改善母婴结局。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2023年12月于民航总医院产检并分娩的GDM孕妇。纳入标准：①年龄 ≥18岁；②单胎妊娠；③符合《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》[9]中GDM诊断标准。排除标准：①畸形胎妊娠；②有糖尿病家族史；③妊娠前合并糖尿病；④合并自身免疫性疾病、急慢性感染和心肝肾功能障碍；⑤合并恶性肿瘤；⑥存在严重精神疾病和认知功能障碍。最终纳入119例GDM孕妇，年龄（33.12±3.99）岁；孕前体质量指数（body and mass，BMI）（23.39±3.18）kg/m2；教育程度高中及以下21例（17.6%），专科及以上98例（82.4%）；初产妇79例（66.4%），经产妇40例（33.6%）；胎盘质量（420.41±93.85）g；新生儿出生体质量（2 938.76±410.40）g，身长（48.69±3.29）cm，头围（33.70±1.40）cm，胸围（32.55±1.75）cm；同型半胱氨酸（7.54±0.02）μmol/L，空腹血糖（4.61±0.06）mmol/L。本研究经民航总医院伦理委员会审批通过（KY2025-004-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 数据收集收集GDM孕妇及其新生儿临床资料，包括年龄、孕前BMI、教育程度、产次（初产妇/经产妇）、胎盘质量，新生儿出生体质量、身长、头围和胸围，同型半胱氨酸、空腹血糖、糖化血红蛋白水平及口服葡萄糖耐量试验2 h血糖和收缩压。

1.2.2 叶酸水平检测于妊娠8～13+6周、14～19+6周、20～24周、25～28周、＞28～32周、＞32～36周、产前最后一次检查以及产后共8个时间点，采集孕妇清晨空腹静脉血3 ml。血液样本经离心半径为15 cm，4 000 r/min离心10 min后，分离血清，并保存于-20℃冰箱中，采用全自动免疫分析仪检测叶酸水平。

1.2.3 叶酸水平轨迹构建本研究采用SITAR模型构建叶酸水平变化轨迹，使用R 4.4.2版本中的SITAR包（版本1.4.0）进行模型拟合与参数估计。该模型假设所有孕妇的叶酸变化具有相同的曲线形态，但允许个体轨迹在以下3个方面与总体平均曲线存在差异：①幅度，反映叶酸整体水平的上下平移。②时间，反映叶酸变化进程的提前或延迟（水平平移）。③强度，反映叶酸变化速率的加快或减慢（水平尺度伸缩）。通过这3个随机效应，将每位孕妇的观测数据对齐至平均曲线，并提取振幅、速度、加速度和曲线下面积（area under the curve，AUC）4个轨迹参数，以量化叶酸变化的动态特征。

为优化模型拟合，以贝叶斯信息准则（Bayesian information criterion，BIC）最小化为目标，考察不同自由度下的自然3次样条平滑度，必要时对孕龄进行对数转换以提升拟合效果。标准化残差绝对值＞4的观测点视为异常值予以排除。若模型未收敛，则尝试简化随机效应结构，以获取稳定可解释的结果。模型中进一步纳入年龄、BMI、空腹血糖、糖化血红蛋白、口服葡萄糖耐量试验2 h血糖和收缩压作为固定效应，以控制其潜在混杂影响。

1.2.4 围生期并发症定义与收集围生期并发症主要包括胎膜早破、前置胎盘、胎盘早剥、早产和产后出血。胎膜早破指在孕妇分娩前胎膜自发性破裂；前置胎盘指妊娠28周后，胎盘附着于子宫下段，其下缘达到或覆盖子宫颈内口；胎盘早剥指妊娠20周后至分娩前，正常位置的胎盘完全或部分从子宫壁剥离；早产指妊娠满28周但不足37周时发生分娩；产后出血指胎儿娩出后24 h内，阴道分娩者出血量 ≥500 ml，或剖宫产者出血量 ≥1 000 ml。以上所有并发症的诊断均基于现行临床指南[10-14]，并通过病案系统查阅相关检查记录与最终诊断进行确认。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0和R 4.4.2版统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（

）表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数（百分率）[例（%）]表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GDM孕妇叶酸水平变化轨迹分析

GDM孕妇8个时间点的叶酸水平依次为：8～13+6周（44.10±12.72）nmol/L、14～19+6周（43.68±11.46）nmol/L、20～24周（39.47±11.69）nmol/L、25～28周（37.71±12.75）nmol/L、＞28～32周（36.86±9.93）nmol/L、＞32～36周（34.77±11.12）nmol/L、产前最后一次检查（33.00±8.95）nmol/L和产后（25.32±11.32）nmol/L，整体呈显著下降趋势（F=34.420，P＜0.001）。图1A显示，孕中期下降趋势较为平缓，孕晚期至产后阶段降幅显著增大；图1B显示，随妊娠进展，叶酸水平中位数持续降低，且变异程度也逐步减小；图1C显示，叶酸变化率随时间的变化，孕晚期后叶酸水平下降速度明显加快，并于孕晚期至产后达到峰值；图1D显示，叶酸加速度在孕中晚期波动明显。

2.2 SITAR模型参数情况

基于SITAR模型提取了4个关键轨迹参数：叶酸振幅、速度、加速度和AUC，其分布如图2所示。叶酸振幅反映个体叶酸水平的波动幅度，其分布较为集中，GDM孕妇叶酸波动范围相对一致；叶酸速度表示每周叶酸变化量，分布整体偏向负值，展现叶酸持续减少的代谢动态；叶酸加速度反映变化趋势的加速或减速情况，分布较分散且集中在负值区间，多数个体叶酸下降呈加速态势；叶酸AUC反映孕期总叶酸暴露量，分布范围较宽，个体间累积叶酸水平差异较大。GDM孕妇叶酸轨迹4个参数平均水平分别为：叶酸振幅（36.90±3.61）nmol/L、叶酸速度（-0.59±0.43）nmol/（L·周）、叶酸加速度（-2.54±12.79）nmol/（L·周2）、叶酸AUC（1 040.80±105.92）nmol/（L·周）。

2.3 有无围生期并发症GDM孕妇母体叶酸轨迹参数比较

119例GDM孕妇中，29例（24.4%）有围生期并发症，90例（75.6%）无围生期并发症。其中，围生期发生胎膜早破16例（13.4%）、前置胎盘2例（1.7%）、胎盘早剥3例（2.5%）、早产21例（17.6%）、产后出血5例（4.2%）。有无围生期并发症孕妇的叶酸轨迹参数比较结果显示，胎膜早破、前置胎盘、胎盘早剥和早产的孕妇叶酸振幅显著高于无相应并发症者（P＜0.05），叶酸水平波动较大；胎膜早破、胎盘早剥和早产的孕妇，叶酸AUC低于无相应并发症者（P＜0.05），叶酸水平整体处于较低暴露水平。此外，胎膜早破与早产的孕妇叶酸下降速度和叶酸加速度均低于无相应并发症者（P＜0.05），其叶酸水平下降速率更快且下降的加速趋势更明显。相比之下，产后出血与无产后出血孕妇的所有叶酸轨迹参数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见图3。

3 讨论

叶酸作为一碳代谢的核心营养素，在DNA合成、甲基化反应和细胞增殖等关键生理过程中发挥不可替代的作用[2]。围生期叶酸缺乏已被证实与多种并发症有关，严重影响妊娠结局[6]。因此，本研究应用SITAR模型纵向分析GDM孕妇叶酸变化轨迹，系统揭示叶酸动态参数与特定围生期并发症的内在联系，为从代谢动力学视角理解叶酸在妊娠病理过程中的作用提供新依据。

本研究结果显示，GDM孕妇叶酸水平从妊娠早期至产后呈持续下降趋势，孕晚期至产后阶段下降幅度尤为显著，这一演变模式是生理与病理因素共同作用的结果。妊娠期血容量增加所致的叶酸稀释效应，以及胎儿-胎盘单位生长发育对叶酸需求的持续增加，构成叶酸水平下降的生理基础[15]。研究表明，GDM可通过多种机制影响叶酸代谢，导致母体叶酸营养状况下降，最终影响胎儿生长发育[16]。GDM可通过胰岛素抵抗干扰关键酶活性、伴随的肠道菌群失调影响叶酸吸收与内源性合成等途径，加剧其功能性消耗，共同导致孕晚期叶酸水平加速降低。此外，叶酸水平表现出的个体差异提示GDM孕妇叶酸代谢存在异质性，可能与遗传背景、叶酸补充行为和膳食结构有关，强调了对该群体进行动态监测与个体化评估的重要性。

本研究通过SITAR模型提取了叶酸轨迹中振幅、速度、加速度和AUC 4个关键参数，并发现其与多种围生期并发症存在系统性关联。叶酸水平的剧烈波动（高振幅）、孕期总体暴露量不足（低AUC）以及孕中晚期的快速耗竭（更快下降速度与负向加速度），在胎膜早破、前置胎盘、胎盘早剥和早产的发生、发展中发挥重要作用。叶酸作为一碳单位转移的关键辅助因子，参与核苷酸与氨基酸代谢，其水平波动和长期不足可导致细胞内甲基化水平降低和同型半胱氨酸蓄积，诱发内质网应激和线粒体功能障碍，进而增强氧化应激反应[17]。在胎膜组织中，过度氧化应激可激活基质金属蛋白酶，加速细胞外基质降解，直接破坏胎膜结构完整性与弹性，从而增加胎膜早破风险[18]。既往研究证实，孕妇胎膜组织中基质金属蛋白酶-9表达升高、Ⅲ型胶原含量降低，会导致胎膜早破发生[19]。此外，叶酸不足还会导致S-腺苷甲硫氨酸生成减少，引发全基因组DNA低甲基化，影响胎膜结构维持、抗氧化防御和炎症调控等相关基因的正常表达，破坏胎膜组织长期功能稳定性，使其在感染或机械应力等诱因下更易发生破裂[20]。本研究中合并胎膜早破的孕妇叶酸下降速度更快、加速度更负，提示叶酸快速耗竭可能加剧胎膜结构损伤，而高振幅反映的叶酸水平波动可能进一步破坏胎膜稳态，与既往研究结论一致[21]。在胎盘组织中，氧化应激和高同型半胱氨酸可损伤血管内皮细胞，影响滋养细胞功能与胎盘血管重铸过程，导致胎盘灌注不足和着床异常，降低血管稳定性，增加前置胎盘与胎盘早剥风险[22-24]。此外，叶酸缺乏可通过诱发子痫前期，进一步引发胎盘缺血缺氧状态，增加胎盘早剥发生风险[25]。

研究表明，叶酸在妊娠期具有抗炎和抗氧化作用，膳食补充叶酸可抑制炎症通路，激活抗氧化通路，减轻高脂蛋白诱导的胎盘炎症反应和氧化损伤，改善内皮功能障碍并促进胎盘血管生成[26]。叶酸水平快速降低可能加剧子宫肌层炎症浸润，促进白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等促炎因子释放，激活子宫收缩通路，并通过影响一碳代谢与核苷酸合成，削弱子宫平滑肌细胞修复能力和胎盘代偿功能，共同促进早产与胎盘早剥发生[27]。本研究中合并早产的孕妇叶酸下降速度更快且AUC更低，提示叶酸快速耗竭与持续暴露不足的协同作用，可能通过加剧炎症反应推动早产发生。值得注意的是，本研究中产后出血与无产后出血GDM孕妇的所有叶酸轨迹参数比较差异均无统计学意义，这可能与产后出血的发病因素有关。产后出血的主要原因通常为子宫收缩乏力、产道损伤和凝血功能障碍等机械性或急性因素，而叶酸代谢异常和相关慢性氧化应激对这些直接机械因素的调控作用相对有限[28]。此结果进一步支持叶酸代谢异常主要影响涉及氧化应激、炎症反应和组织发育的胎盘功能和胎膜完整性相关并发症。

综合本研究结果，建议对GDM孕妇实施妊娠早、中、晚期连续叶酸动态监测，替代传统单次检测模式，重点关注叶酸下降速度、加速度和振幅等轨迹参数，尽早识别叶酸快速耗竭或水平剧烈波动的高风险个体。针对叶酸水平反复剧烈波动的孕妇，临床需特别关注其叶酸补充的依从性，建议采用稳定剂量、持续补充的方案，避免因漏服或间歇性补充导致的血清叶酸水平大幅波动。对于孕晚期叶酸水平快速下降且总体暴露不足的孕妇，可考虑适当增加叶酸补充剂量。同时，叶酸代谢监测应与血糖控制、膳食指导等综合管理措施相结合，通过多维度干预改善GDM孕妇叶酸营养状态，从而降低相关围生期并发症发生风险。

本研究存在一定的局限性：①本研究属于单中心研究，纳入样本量有限，可能存在选择偏倚，结果外推性和普遍性不足；②未纳入叶酸代谢相关基因多态性，无法排除遗传因素对叶酸轨迹差异的影响；③未系统收集孕妇叶酸补充剂量、膳食叶酸摄入量和血糖控制达标情况，这些因素均可能影响叶酸水平和妊娠结局，可能导致研究存在一定混杂偏倚；④SITAR模型虽可较好刻画群体叶酸水平的平均变化轨迹，但对个体叶酸水平极端波动的捕捉能力有限，未来可结合机器学习方法构建更精准的个体化预测模型；⑤本研究仅明确了叶酸轨迹参数与围生期并发症存在关联，但无法证实二者间的因果关系。

综上所述，GDM孕妇叶酸水平随妊娠进展呈非线性递减，孕晚期至产后下降幅度显著。合并胎膜早破、前置胎盘、胎盘早剥和早产的GDM孕妇，其叶酸轨迹具有高振幅、低AUC、更快下降速度和负向加速度特征。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	民航总医院妇产科
【分类号】	R715.2
【基金】

有无围生期并发症的妊娠糖尿病孕妇叶酸水平生理变化轨迹差异分析

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