DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25082026
中图分类号:R259
杨晓妍1, 王洪海1, 梁雲1, 覃瑞2, 古联3
| 【作者机构】 | 1广西中医药大学研究生院; 2南宁市第五人民医院中医科; 3广西中医药大学附属瑞康医院脑病科 |
| 【分 类 号】 | R259 |
| 【基 金】 | 国家自然科学基金资助项目(82160849) 广西中医药大学研究生校级教育创新计划项目(YCSY2025029)。 |
缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)是临床常见的脑血管疾病之一,具有高发病率、高死亡率、高致残率等特点,严重危害人类健康。目前公认的有效治疗手段为静脉溶栓、血管内介入,但实际开展并有效完成率较低[1-3]。外泌体是由细胞分泌的直径为40~160 nm的双层脂质囊泡,广泛分布在细胞外环境中,通过携带蛋白质、核酸等生物活性物质介导细胞间通信,参与调控炎症反应、细胞凋亡等生物学过程[4-5]。IS后,外泌体可通过抑制神经细胞凋亡、促进神经功能恢复等多种机制参与神经保护的过程[6-8]。同时,外泌体可通过调节炎症反应、恢复脑血流、抑制细胞凋亡等途径影响IS痰瘀互结证的发生和发展。中医学认为,痰瘀互结是IS的重要病因病机[9]。脾为后天之本,主运化,是气血生化之源。脾虚痰湿易生,阻滞经络,气机不畅,痰瘀搏结,两者相互影响,形成IS痰瘀互结病理状态。因此,基于外泌体运送作用与脾主运化功能相似特征,笔者从脾分期辨证论治IS,以期为中西医结合治疗IS提供新思路。
从结构观之,脾与脑虽相隔甚远,但通过经络系统紧密相连,形成一个有机整体。在中医经络理论中,足太阴脾经属脾络胃,主运化水谷,为气血生化之源;足阳明胃经贯穿上下,其循行直接上述头面,如《灵枢·经脉》载:“胃足阳明之脉……起于鼻之交頞中,旁纳太阳之脉,下循鼻外,入上齿中……循发际,至额颅。”脾经化生的气血精微可灌注于胃经,借其通达头面的“主干道”上输于脑,从而濡养脑髓。两者共同承担运化水谷、输布气血的功能,是维系脑窍清灵的重要生理基础。从西医角度看,脾作为消化系统的一部分,通过脑-肠轴与脑相连。脾的功能状态通过调节肠道菌群及其代谢产物如短链脂肪酸,经迷走神经和血液循环影响大脑,为从脾论治IS提供现代理论依据[10]。
从功能而言,脾为后天之本,主运化水谷精微、转化水湿及生成气血。脾气充足则运化正常,能将水谷精微转化为气血并上输于脑,滋养髓海,如《素问·宣明五气篇》云:“脾主运化,化生精微,以充髓海。”髓海充盈,脑之神明得以充分发挥。同时,脾升清化生之精气上输至肺,与肺主之气相结合化为宗气,再沿三焦输布至脑,为脑的生理活动提供基础;肺又通调水道,防止痰湿蒙蔽清窍。脑赖气血以化神机,其功能又可反作用于脾,促进运化。两者相辅相成,构成有机整体,体现中医整体观念,共同维持人体生命活动的正常运行。
脾主运化,为气血生化之源,与IS的发生和发展密切相关。《黄帝内经·水热穴论》云:“脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱。”若脾失健运,运化水湿功能失常,津液输布障碍,水湿聚而成痰。痰浊黏腻难化,易阻滞气机,上蒙清窍、阻滞脑络,导致脑部气血运行不畅,脑髓失养,增高IS风险。此外,《黄帝内经·生气通天论》云:“脾者,主为胃行其津液者也。”脾气健运则能将水谷精微转化为充足气血,为脑提供营养。脾虚则气血生化乏源,脑脉失养,脉涩血瘀,脑部供血不足,加重IS病情。《素问·经脉别论》曰:“饮食不节,起居失常,脾胃乃伤。”不规律饮食与生活习惯损伤脾胃,影响气血生成与运行,为IS埋下隐患。脾虚生痰,痰浊阻滞气机,进一步导致气血运行不畅,瘀血内生,形成痰瘀互结的病理状态。痰浊与瘀血相互胶结,阻塞脑络,脑部气血精微输布失常,脑髓失养加剧,使IS病情愈发严重,治疗复杂,恢复过程漫长。因此,脾失运化为IS发病的重要原因。
外泌体与脾主运化在细胞间通信和物质运输中起关键枢纽作用,两者紧密联系。外泌体通过膜蛋白与靶细胞膜蛋白受体精准对接激活信号传导路径,与脾“以经气升清于脉管”相似,从微观诠释脾“清阳出上窍”之意;其膜蛋白经蛋白酶加工释放功能性可溶性配体,介导旁分泌通路的跨细胞信号激活,与脾“运化”功能类似。脾居中央,化水谷之厚浊为营卫之清微,输布全身以灌四末;外泌体以脂质双层为微反应器、ADAM10/17为催化剂,将膜结合蛋白水解为可溶信号,两者协同维系内稳态与免疫平衡,揭示其在细胞通信及物质转运中的功能同源性。外泌体中含有的蛋白质、脂质、核酸、miRNA及mRNA等活性成分的靶向递送与功能性释放,与脾以脉道为经、布散水谷精微于藏府的功能相似,共同诠释“升清”本质[11]。故《素问·灵兰秘典论》云:“脾为仓廪之官,五味出焉,能化糟粕,转味而出入者也。”即脾主运化是指食物经胃之受纳腐熟后,通过脾气散精转输之力,使水谷之精微化为气血津液,在心气之推动与肺之宣发肃降的作用下,津液布散全身,以滋养脏腑及诸窍。
外泌体作为细胞间通信的重要媒介,在免疫调控中发挥重要作用。间充质干细胞来源的外泌体尺寸微小,能穿透血-脑屏障,是一种高效的纳米药物载体。其能将治疗剂精准输送至炎症区域,并通过携带的蛋白质、核酸等生物活性分子,对免疫细胞、星形胶质细胞及炎症介质进行有效调控[12]。这些外泌体能分泌肝细胞生长因子,激活ERK1/2信号通路,诱导单核细胞向免疫调节性表型转变,并调节免疫细胞的细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)-10表达,从而实现免疫调控[13]。中医学认为脾为气血生化之源,主运化、统血,其功能不仅涵盖西医中脾脏的滤血免疫功能,还涉及胰腺的消化功能。脾脏中的巨噬细胞和淋巴细胞参与生物活性分子的传递及免疫应答的调节,影响免疫细胞的功能和分布[14]。脾土健运则正气充盛,自能御邪外出,与西医学脾脏的免疫功能在本质上相通。尽管两者在概念及功能上有差异,但对维持人体免疫稳态发挥重要的作用。外泌体与脾脏系统通过生物分子递送引擎及动态平衡机制,协同编程免疫细胞表型,构建分子-器官互作模式。这种跨尺度的免疫稳态调控机制,不仅体现外泌体在细胞间通信中的关键作用,也彰显了脾脏系统在维持整体免疫平衡中的核心地位。通过这种协同作用,外泌体与脾脏系统共同为机体的免疫防御和稳态维持提供坚实保障。
基于“脾主运化,痰生百病”与现代神经生物学中“外泌体运送作用”的内在联系,脾虚痰阻是IS中的关键环节。健脾化痰通络类药物通过调节外泌体的运送和功能,对IS进行治疗,展现显著疗效。此类中药不仅能有效改善患者的临床症状,而且能通过干预外泌体抑制炎症因子,可能是IS治疗的潜在机制[15]。单药及其有效成分在治疗疾病中具有针对性强、效专力宏等优势,而复方通过多靶点、多成分协同作用对疾病发挥整体治疗作用。中药通过调节外泌体的生物活性、促进神经保护和修复等提高治疗效果,其效果机制见表1。临床运用时,根据患者症状与体质在基础方上随证加减,如茯苓、陈皮、半夏等均具有健脾化痰的作用。
表1 健脾化痰通络类单药及复方改善外泌体运送作用机制
单药/复方有效成分/药物组成功效作用机制参考文献黄芪黄芪皂苷Ⅳ补气升阳、固表止汗促进血管生成与神经修复[16]人参人参皂苷Rg1大补元气、补脾益肺保护血-脑屏障[17]丹参丹参酮ⅡA活血祛瘀、通经止痛调节炎症反应[18]川芎川芎嗪活血化瘀、行气止痛保护神经元、促血管修复[19]三七三七总皂苷活血化瘀、消肿止痛神经保护[20]芪芎左归复方黄芪、川芎、桃仁、红花、熟地黄、山药、枸杞子、山茱萸、补肾化瘀保护血-脑屏障,改善神经功能[21]川牛膝、菟丝子、鹿角胶、龟甲胶、茯苓补气活血方合剂五爪龙、赤芍、当归尾、首乌、桃仁、瓜蒌仁、半夏、补气活血、化痰通腑调节炎症反应[22]陈皮、莱菔子、石菖蒲清络通痹方青风藤、雷公藤、生地黄、炙僵蚕、三七滋肾养阴、清络通痹调节炎症反应[23]托里消毒散人参、川芎、白芍、黄芪、当归、白术、茯苓、金银花、补气养血、托毒生肌调节炎症反应[24]白芷、甘草、皂角刺、桔梗川栀方川芎、栀子、葛根解毒通络神经保护、抗氧化[25]
IS急性期病机关键在于血瘀。瘀血阻滞脉络,不通则痛,不通则病,故治疗当以通为用。《医林改错》云:“气无形不能阻塞,血有形淤滞脉道。”血瘀之象,可见头痛、眩晕、肢体麻木、言语謇涩、偏瘫等。IS急性期患者常出现血流缓慢、血液黏度增高、血管内皮细胞损伤,导致微循环障碍,进一步加重脑组织缺血缺氧。中医认为,脾失健运,痰浊内生,瘀血阻滞,脑络不通,此为IS急性期之病理基础。脾主升清,清气上升,浊气下降,脾运化正常,则气血运行通畅。若脾失运化,清气不升,浊气不降,痰浊内生,瘀血阻滞,脑络受阻,气血运行不畅,进一步加重IS之病势。因此,及时活血化瘀、通络止痛,对改善患者症状、减轻脑损伤具有重要意义。
《类经·藏象类》曰:“脾主运化,胃司受纳,通主水谷。”脾为后天之本,气血生化之源。脾之运化功能,关乎人体气血之盛衰。脾健则水谷精微得以化生,气血充足,上输于脑,以养髓海,使脑得其滋养,神明自安。若脾失健运,水谷精微转化不力,气血生化无源,脑髓失养,脑部供血不足,易致IS之疾。脾主升清,清气上升,浊气下降,脾运化正常,则脑髓得清气之滋养,脑络通畅,气血运行无阻。若脾失运化,清气不升,浊气不降,痰浊内生,瘀血阻滞,脑络受阻,气血运行不畅,进一步加重IS之病势。治疗上予化痰通络汤加减,方药组成:法半夏、枳实、川芎、陈皮、远志、石菖蒲、茯苓、红花、党参、丹参、炙甘草。方中半夏燥湿化痰,陈皮理气化痰,枳实降气化痰,如《丹溪心法》中“善治痰者,不治痰而治气,气顺则一身之津液亦随气而行”;茯苓利水健脾,石菖蒲祛痰化浊,引药上行,加强涤痰之效;川芎、红花、丹参活血化瘀;党参补中益气、健脾益肺,远志安神益智,炙甘草调和诸药。诸药相合,标本同治,痰浊得化,瘀血得散,脉络通畅则诸症自除。现代药理研究显示,化痰通络汤促进胃肠蠕动,改善神经功能,还具有抗炎、抗氧化作用[26-28]。
《素问·调经论》云:“血气不和,百病乃变化而生。”IS恢复期,病势虽缓,然气血未复,脑络尚滞。研究显示,恢复期患者常遗留姿势控制差、运动障碍等临床表现,气虚血瘀乃IS之主要诱因[29]。正气不足,血液运行困难,气血运行不畅,久则血瘀,筋骨组织失于濡养,肢体偏枯,此乃恢复期气虚血瘀之因也。
脾为后天之本,气血生化之源,脾健则气血自生,上输于脑,以养髓海,使脑得其滋养,神明自复。脾主运化,运化水湿,化生精微,若脾虚不运,则水湿内停,聚而成痰,痰浊阻滞脑络,使脑部供血不畅,病情难复。故健脾益气,可助脾气恢复,促进水湿代谢,消散痰浊,使脑络通畅,气血运行无阻,加速病情恢复。IS多由血瘀阻滞脑络所致,脑络不通,气血运行受阻,脑部缺血缺氧,病情缠绵难愈。活血之品,可破瘀生新,消散瘀血,使脑络通畅,气血运行恢复,脑部供血充足,病情得以缓解。通络之虫类药,如地龙、蜈蚣等,可搜风通络,祛除脑络之风邪痰浊,使脑络通畅,气血运行无阻,进一步促进病情恢复。IS恢复期,正气未复,病邪尚存,故需攻补兼施,以达标本兼治之效。治疗上予补阳还五汤加减,方药组成:黄芪、当归尾、赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁。方中重用生黄芪为君药,补益元气;当归尾活血而不伤血,佐以赤芍、川芎、桃仁、红花,助当归尾以活血祛瘀;地龙善走窜,通经活络,引诸药入络。大量补气药与少量活血药配伍,气旺则血行,活血而不伤正。现代药理研究显示,补阳还五汤可抑制细胞凋亡,还可用于抗血栓、抑制炎症反应、改善血液流变学等作用[30-31]。
脑卒中后,患者肢体麻木、言语不利,生活不能自理,内心焦虑和抑郁。《素问·调经论》云:“血气不和,百病乃变化而生。”情志不畅,肝气郁结,横逆犯脾。肝主疏泄,调畅气机,肝气郁结则气机不畅,影响脾胃运化。脾为后天之本,《黄帝内经·平人气象论》云:“胃者,水谷之海,六腑之大源也。”脾与胃相表里,共司水谷的受纳、腐熟与运化。脾主运化,将水谷精微转化为气血,上输于脑,以养髓海;胃主受纳,为水谷之海,容纳食物,初步腐熟,为脾的运化提供物质基础。若脾胃不和,水湿内停,聚而成痰,痰浊阻滞经络,使脑部气血运行不畅,病情难以恢复。
同时,脾与肝在生理和病理上密切相关。肝主疏泄,调畅气机,肝气疏泄正常,可助脾之运化,使水谷精微得以顺利输布;脾主运化,为气血生化之源,脾气健运,可助肝之疏泄,使气机升降有序。肝喜调达而恶抑郁,若肝气壅滞,气机不畅,可影响脾之运化,使水谷精微输布失常,气血生化乏源,脑髓失养;反之,脾虚不运,水湿内停,也可影响肝之疏泄,使肝气不舒,气机不畅,进一步加重病情。治疗上予柴胡疏肝散加减,方药组成:柴胡、川芎、陈皮、香附、枳壳、芍药、炙甘草。方中柴胡调达肝气以疏郁结;香附疏肝解郁,行气止痛;川芎辛散,行气活血止痛,二药合用,以助柴胡疏肝之功;佐以陈皮行滞理气和胃,醋炒增强入肝行气之功;枳壳理气行滞,疏理肝脾;芍药、甘草养血柔肝,缓急止痛。诸药共奏理肝气、养肝血、和胃气之功。研究显示,柴胡疏肝散通过调节5-羟色胺2A和脑源性神经营养因子,改善大鼠脑卒中后抑郁行为[32]。柴胡疏肝散可通过影响AGE/RAGE、IL-17和TNF等信号通路,促进肠黏膜损伤的修复[33]。
IS作为一种高致残率疾病,其治疗需将中医理论与现代医学相结合。外泌体通过抑制炎症反应、促进血管再生、抑制细胞凋亡及保护血-脑屏障完整性,显著改善脑缺血损伤,其靶向递送功能与中医“通络化瘀”理念相契合。中医理论强调“脾为气血生化之源”,脾虚导致气血亏虚、痰瘀互结,进而脑络瘀阻。外泌体的物质运输、免疫调节功能与脾“运化水谷”“统血摄精”作用存在共性,健脾中药如黄芪、人参通过干预外泌体释放增强疗效,体现“内外相合”的中医整体观。急性期采用“化痰通络”治则,以化痰通络汤加减;恢复期侧重“健脾活血”,予补阳还五汤加减;后遗症期注重“疏肝健脾”,予柴胡疏肝散加减。各期治法均通过调控外泌体介导的信号通路实现中西医机制互补。本文创新性融合外泌体研究与中医辨证体系,为IS治疗提供“病证结合、分期干预”的策略。未来需进一步分析健脾中药经外泌体介导的“脏腑-靶点”调控网络,为推进中医辨证治疗的精准化提供分子药理学依据。
利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。
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Staged syndrome differentiation and treatment of ischemic stroke based on transport function of exosome and spleen governing transportation and transformation function from spleen
杨晓妍(1999.10-),女,广西中医药大学研究生院2023级中西医结合临床专业在读硕士研究生,主要从事内科疾病的中西医结合防治与研究工作。
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