溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种主要累及结直肠黏膜和黏膜下层的慢性非特异性炎症性肠病，其主要临床表现包括黏液脓血便、腹泻、腹痛及里急后重等[1]。目前UC的发病机制尚未完全明确，近年来，肠上皮细胞死亡引发肠黏膜屏障损伤的机制已成为该领域的研究热点[2]。因此，深入了解肠上皮细胞的死亡机制，对UC的诊断与早期治疗具有重要指导意义。肠道上皮细胞的死亡方式主要包括细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡及铁死亡等[3]。自2012年哥伦比亚大学Stockwell博士提出“铁死亡”概念以来，铁死亡是调控肠道疾病发生和发展的关键机制，抑制肠上皮细胞铁死亡则有望成为预防和治疗肠道疾病的新方向[4-5]。

铁死亡是一类由细胞内代谢通路紊乱引发脂质过氧化物过度蓄积进而导致的细胞死亡方式[6]。铁死亡的发生过程与活性氧蓄积、脂质过氧化物形成密切相关，且该过程需依赖代谢产物活性氧、含多不饱和脂肪酸链的磷脂及过量铁沉积共同参与[7]。在这一过程中，脂质过氧化物的过度累积是诱发细胞铁死亡的主要因素。由此可见，铁死亡的诱发机制通常与脂质过氧化物生成过量、清除功能受阻这两个关键环节密切关联，为后续探究其在UC中的作用机制提供核心切入点。

脂质过氧化物的生成过程可概括为两个主要通路：①铁“超载”通路。当铁转运蛋白摄入过量铁元素，导致细胞内铁离子水平升高，可诱导芬顿反应发生；该反应生成的过氧自由基可进一步攻击脂质分子，将其氧化后最终形成脂质过氧化物。②脂肪酸酶催化通路。这一过程中，不饱和脂肪酸在一系列特定酶的催化作用下，可逐步转化为具有高活性的脂质过氧化物[8]。

脂质过氧化物的清除主要与谷胱甘肽GSH/GPX4信号通路密切相关[9]。GSH/GPX4信号通路的作用机制为胱氨酸进入细胞后，可通过GSH依赖的胱氨酸还原途径被还原为半胱氨酸，进而为GSH的合成提供支持。作为一种强效还原剂，GSH能充当GPX4的辅助因子，在其协助下推动细胞内磷脂氢过氧化物还原为相应的醇类物质，最终实现对脂质过氧化的抑制。

1 脂质过氧化物生成和清除异常在UC肠上皮细胞铁死亡中的作用

1.1 铁沉积导致脂质过氧化物生成过多

铁是人体中重要的元素之一，适当的铁有利于维持身体的生理功能，细胞外的铁以三价铁形式存在，三价铁转化为二价铁进入细胞内，当这种平衡被打破后，细胞内蓄积的过量二价铁可与过氧化氢发生芬顿反应，进而生成大量活性氧[10]。这些过量的活性氧可加速细胞膜的脂质过氧化过程，最终导致细胞死亡[11]。

在UC患者的肠道炎症组织中，铁水平显著升高，其中尤为突出的是在芬顿反应中起重要作用的二价铁。研究显示，UC患者在服用铁螯合剂后，结直肠炎症部位产生的活性氧水平可显著降低，其临床症状及内窥镜下表现改善[12]。UC患者肠道炎症组织中的活性氧水平显著高于健康志愿者的肠道组织[13]。Minaiyan等[14]将铁螯合剂应用于UC大鼠的治疗研究，结果显示铁螯合剂能显著改善UC大鼠的结肠重量/长度，同时降低其大体炎症损伤评分及结肠组织病理学评分。提示铁螯合剂可通过抑制氧自由基的产生，从而发挥减轻炎症的作用。同时，日本一项研究对127例UC患者的饮食习惯开展为期1年的追踪观察，结果显示较高的铁摄入量可能对UC的发生存在一定影响[15]。Zhang等[16]研究显示，UC患者的肠道病变区域观察到显著的铁沉积。

1.2 脂质代谢异常导致脂质过氧化物生成过多

细胞膜由脂质双层构成，这种结构对维持细胞膜的结构完整及功能正常至关重要。脂质过氧化物的过度蓄积，是诱发铁死亡的最主要原因[17]。当脂质过氧化物过量蓄积时，可分解产生4-羟基壬醛和丙二醛。这两种产物可对细胞膜内的蛋白质与核酸进行异常共价修饰，破坏细胞膜脂质双分子层的稳定性，导致细胞膜解体，最终启动细胞的铁死亡程序[18-20]。Hu等[21]通过对UC患者与健康对照者的结肠组织展开检测分析发现，UC患者结肠组织中脂质过氧化物丙二醛水平及亚铁水平均显著升高，且透射电镜下可见UC患者的结肠组织呈现典型的铁死亡特征。

目前，膜磷脂中掺入的多不饱和脂肪酸发生过氧化，是驱动细胞铁死亡的关键因素。研究显示，UC的发病率升高与饮食中多不饱和脂肪酸的摄入量呈正相关[22]。Mayr等[23]研究显示，α-生育酚能通过抑制多不饱和脂肪酸诱导的脂质过氧化物生成、细胞因子产生及中性粒细胞浸润，从而阻止细胞发生铁死亡。

长链酰基辅酶A合成酶（acyl-coa synthetase longchain family member，ACSL）4是介导多不饱和脂肪酸参与铁死亡的关键酶，其可将多不饱和脂肪酸激活转化为多不饱和脂肪酸辅酶A，被激活的多不饱和脂肪酸辅酶A可进一步参与磷脂合成，使多不饱和脂肪酸整合至细胞膜磷脂分子中，多不饱和脂肪酸易在细胞内活性氧和铁离子的作用下发生过氧化反应生成脂质过氧化物，这类物质作为铁死亡的核心驱动因素，可破坏细胞膜的完整性与功能，最终引发细胞铁死亡。同时细胞中ACSL4表达水平与铁死亡敏感性密切相关，高表达ACSL4能更高效地激活多不饱和脂肪酸并将其整合到磷脂中，增加脂质过氧化的底物，让细胞对铁死亡诱导剂更敏感[24-25]。Huang等[13]通过分析多个炎症性肠病患者单细胞测序数据库发现，ACSL4基因在肠道成纤维细胞中特异性高表达；通过遗传或药理学手段调控ACSL4的表达可引发细胞间串扰，成纤维细胞借此使肠上皮细胞在损伤后更易发生细胞死亡。Gao等[26]研究显示，UC模型小鼠的结肠组织中，ACSL4的表达水平显著升高；当ACSL4基因发生过表达时，组织中的铁水平可明显升高，GPX4的表达则受到显著抑制。Wei等[27]通过体内实验与体外实验研究显示，肠道炎症的发生与ACSL4的表达上调存在关联。多不饱和脂肪酸与铁死亡交互机制见图1。

图1 铁死亡与UC发病机制（Figdraw2.0绘制）

1.3 GSH/GPX4异常导致脂质过氧化物清除受阻

GPX4是催化哺乳动物细胞中磷脂氢过氧化物还原反应的主要酶类，GPX4可将GSH转化为氧化型GSH，同时促进细胞内的磷脂氢过氧化物还原为相应的醇类物质，进而实现对脂质过氧化过程的抑制[28]。GPX4的表达水平与细胞对铁死亡的敏感性密切相关，当GPX4表达下调时，细胞对铁死亡的敏感性可显著增强，当GPX4表达上调时，则能有效抑制铁死亡的发生。因此，GSH/GPX4信号通路在清除细胞内脂质过氧化物、预防铁死亡过程中发挥重要作用[29]。Xu等[5]活动期UC患者结肠炎症组织中GPX4的表达水平显著降低，在缺硒群体中补充硒元素，能增强GPX4的活性，从而有效抑制细胞铁死亡的发生[30]。研究显示，UC患者结肠组织中保护性基因GPX4的表达呈下调趋势，并进一步证实在UC病程中，通过促进GPX4的转录表达、增强其酶活性，可有效清除肠道内的脂质过氧化物，进而抑制肠道上皮细胞铁死亡，减轻肠道炎症反应及肠黏膜屏障损伤[21]。Bao等[31]研究显示，铁死亡抑制剂-铁抑素1能提高GSH水平，进而促使GPX4恢复至正常活性状态，最终实现对脂质过氧化物蓄积的抑制，并增强细胞的抗铁死亡能力。Wang等[32]研究显示，姜黄素能通过上调GPX4的表达，抑制小鼠肠上皮细胞的铁死亡，进而达到缓解结肠炎症、恢复肠屏障功能的效果。GSH/GPX4与铁死亡交互机制见图1。

综上所述，UC的发生和发展与铁死亡密切相关，核心机制为铁沉积引发芬顿反应并生成过量活性氧，进而加速脂质过氧化进程，同时脂质代谢异常可促使膜磷脂中的多不饱和脂肪酸发生过氧化，导致脂质过氧化物在体内蓄积，GSH/GPX4信号通路的功能异常还可进一步阻碍脂质过氧化物的有效清除。铁螯合剂、调控ACSL4表达、靶向激活GSH/GPX4信号通路等手段及调整铁和多不饱和脂肪酸摄入，能在基础和部分临床研究中改善UC炎症，且明确相关关键分子靶点，但关键分子的特异性调控机制尚未完全阐明，靶向铁死亡的治疗手段也未形成标准化临床方案，相关联合调控策略仍需进一步探索。

2 其他信号通路在UC肠上皮细胞铁死亡中的作用

2.1 内质网应激

研究显示，铁沉积诱导的脂质过氧化与内质网应激存在上下游调控关系，内质网信号通路的激活不仅能介导铁死亡的发生，还参与UC的发展过程[33]。内质网是铁死亡过程中脂质过氧化的重要场所。带有标记的铁死亡抑制剂可在溶酶体、线粒体和内质网中蓄积，且主要定位于内质网，这一现象表明内质网是铁死亡过程中脂质过氧化的关键部位。此外，铁的异常蓄积可诱导未折叠蛋白反应发生，进而激活内质网应激通路[34]。在内质网应激通路的3个典型分子分支中，蛋白激酶R样内质网激酶（protein kinase R-like endoplasmicreticulum kinase，PERK）介导的通路是一条经典的内质网应激途径。铁沉积致游离二价铁蓄积，经芬顿反应产生活性氧并启动脂质过氧化，生成4-羟基壬烯醛、丙二醛等终产物，这些产物通过破坏内质网膜结构、扰乱内质网钙稳态、共价修饰未折叠蛋白反应关键信号蛋白，直接激活PERK/eIF2α/ATF4的经典通路，触发并调控内质网应激的发生与激活。Lee等[33]研究显示，铁的异常积累可通过PERK/eIF2α/ATF4信号通路诱导内质网应激。Jiang等[35]研究显示，α-硫辛酸能有效抑制PERK/eIF2α/ATF4细胞内质网应激信号通路，从而减少细胞铁死亡的发生，并缓解UC模型小鼠的肠道炎症。

此外，内质网应激作为铁沉积诱导脂质过氧化的下游响应，可通过反向调控并显著放大脂质过氧化效应，形成恶性循环，其通过PERK/eIF2α/ATF4信号通路抑制GPX4等抗氧化酶表达及GSH合成，最终减少活性氧清除、增加反应底物、促进活性氧生成多维度放大脂质过氧化，此为铁过载条件下细胞氧化损伤持续加重的重要病理调控环节[36]。Chen等[37]研究显示，在内质网应激条件下，PERK被激活并磷酸化eIF2α，进而诱导ATF4表达，从而降解GSH，导致GPX4的活性底物GSH减少，间接抑制GPX4的抗氧化功能，促进铁死亡。内质网应激通路与铁死亡交互机制见图1。

2.2 Nrf2/HO-1信号通路

Nrf2是调控抗氧化应激反应的关键转录因子，在诱导机体启动抗氧化应答过程中发挥重要作用，Nrf2在铁死亡过程中具有重要调控作用[38-40]。李文哲等[41]研究显示，UC患者炎症结肠组织中Nrf2蛋白的表达水平显著降低，且在UC病程中，氧化应激与炎症信号可干扰Nrf2的正常转运及功能，使其无法有效激活下游抗氧化基因HO-1的转录，进而削弱机体的抗氧化防御能力。

Nrf2/HO-1作为机体核心抗氧化与代谢调控轴，可通过多靶点调控铁死亡的三大核心环节如铁代谢、脂质过氧化、GSH稳态，成为肠上皮细胞铁死亡的关键内源性抑制通路，其调控作用贯穿铁死亡发生的全过程。①调控铁代谢平衡，阻断铁过载，HO-1是Nrf2下游核心效应酶，可催化血红素分解为游离铁，并通过上调铁储存蛋白、铁输出蛋白、铁转运蛋白1，促进胞内游离铁的储存与外排，减少铁蓄积。研究显示，鱼腥草外泌体可有效促进Nrf2核转位，上调其下游HO-1的表达，降低UC小鼠结肠组织中游离铁离子水平，进而减轻氧化应激反应、保护肠黏膜屏障，改善小鼠结肠炎相关症状[42]。②增强抗氧化防御，抑制脂质过氧化，HO-1的产物具有强抗氧化性，可直接清除胞内活性氧，减少脂质过氧化物的生成，同时保护线粒体功能，抑制线粒体源性活性氧的释放，从下游阻断脂质过氧化爆发。研究显示，UC小鼠结肠组织Nrf2表达下调，药根碱能上调UC小鼠结肠组织中Nrf2的表达，同时促进Nrf2的靶基因HO-1的激活，降低丙二醛水平，恢复超氧化物歧化酶活性，提示药根碱可逆转脂质过氧化，抑制氧化应激[43]。③维持GSH稳态，保障GPX4功能，当Nrf2的泛素化和降解减弱时，Nrf2的核表达被激活，通过与抗氧化反应元件结合，启动下游HO-1、GPX4的转录，进而维持机体氧化还原稳态，抑制炎症反应[44]。安悦言等[45]研究显示，与对照组大鼠比较，UC大鼠结肠组织中Nrf2、HO-1、GPX4、超氧化物歧化酶mRNA相对表达和蛋白水平显著降低，诃子可明显改善UC大鼠炎症反应，并显著调节Nrf2、HO-1、GPX4、超氧化物歧化酶蛋白水平，从而发挥治疗UC的作用。Nrf2/HO-1信号通路与铁死亡交互机制见图1。

2.3 信号转导及转录活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3介导铁死亡

STAT3是STAT转录因子家族的成员之一。STAT3被证实是一种兼具信号转导与转录激活双重功能的关键致癌基因[46]。STAT3的过度激活是诱发多数人类癌症的关键因素，其在肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成、肿瘤转移及免疫抑制等多个病理过程中发挥重要作用[47]。Huang等[46]将GEO数据库中UC的差异表达基因与铁死亡相关基因进行整合，并开展生物信息学分析，成功筛选出铁死亡相关的枢纽基因STAT3。进一步在体外和体内结肠炎模型中验证STAT3介导铁死亡发挥的作用，结果显示经过氧化氢处理的肠上皮细胞，其STAT3的磷酸化水平显著降低；铁死亡抑制剂铁抑素1则能重新激活STAT3磷酸化。Jiang等[48]研究显示，STAT3磷酸化（如p-STAT3 Y705位点）在UC患者结肠黏膜组织中显著增加，磷酸化是STAT3激活的关键步骤，使其从细胞质转位到细胞核，启动炎症相关基因转录，促进炎症反应。

近年来，STAT3介导的组织蛋白酶B的表达与释放，是铁死亡发生所必需的关键因素[49]。STAT3活化入核后直接上调组织蛋白酶B转录，并促进铁自噬引发溶酶体铁过载，进而诱导溶酶体膜通透使组织蛋白酶B释放；释放的组织蛋白酶B通过加剧铁代谢失衡、抑制抗氧化系统、激活干扰素基因刺激因子1通路及形成自噬正反馈循环等多途径放大脂质过氧化与氧化应激，最终介导铁死亡发生[50-52]。STAT3对下游溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）具有重要调控作用。Luo等[53]研究显示，补骨脂提取物可诱导细胞中磷酸化STAT3的表达，上调p53的表达，p53过表达可下调SLC7A11表达，从而导致GPX4表达下降、GSH水平下降、活性氧和丙二醛积累，最终引起细胞发生铁死亡，可见补骨脂提取物可通过STAT3/p53/SLC7A11轴诱导细胞铁死亡，提示STAT3可能是调控铁死亡的一个潜在靶点。由此可见，STAT3在UC肠上皮细胞的铁死亡过程中起重要作用，有望成为UC诊断与治疗的潜在生物标志物。STAT3信号通路与铁死亡交互机制见图1。

综上所述，UC肠上皮细胞铁死亡受内质网应激、Nrf2/HO-1信号通路、STAT3信号调控，是构成UC发展的关键病理机制之一。目前研究已明确三者调控关联并发现潜在干预物质，部分在动物模型中证实有效，但相关研究多停留在细胞和动物层面，通路间调控网络、STAT3的调控机制尚未阐明，潜在干预物质的临床转化缺乏大样本量验证，机制解析与临床转化仍是研究重点。

3 小结

肠上皮细胞铁死亡是UC发生和发展的关键病理机制，该过程核心源于脂质过氧化物生成过多与清除受阻，前者由铁沉积引发芬顿反应产生过量活性氧、脂质代谢异常致膜磷脂中多不饱和脂肪酸过氧化导致，后者则因GSH/GPX4信号通路异常引起，铁死亡还受内质网应激、Nrf2/HO-1、STAT3等信号通路调控，这些通路或单独作用或相互关联，从多维度参与调控肠上皮细胞铁死亡与UC病程进展。结合当前UC肠上皮细胞铁死亡的研究现状，未来可从多维度开展具有指导性的研究，在铁死亡核心机制解析方面，需探索不同疾病严重程度、病变部位、病程阶段及临床亚型的UC中铁死亡机制的异质性，明确脂质过氧化物生成与清除的精细化调控细节（如铁沉积诱导芬顿反应的调控分子、ACSL4介导多不饱和脂肪酸过氧化的网络及其他潜在清除通路作用），以及铁死亡与凋亡、焦亡等其他细胞死亡方式的交叉调控机制；在调控通路解析与靶点挖掘方面，应深入研究内质网应激调控UC铁死亡的精细化机制、Nrf2/HO-1信号通路的调控网络及干预靶点优化，解析STAT3调控UC铁死亡的核心机制与分子开关，同时通过多种手段构建UC肠上皮细胞铁死亡的多通路交叉调控网络并挖掘关键节点分子；在临床转化与干预策略优化方面，需开展铁死亡相关生物标志物的筛选与临床验证，为UC的精准诊断、病情评估及靶向治疗监测提供支撑，推动UC靶向铁死亡研究从基础向临床转化，助力临床治疗方案的优化升级。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] Le Berre C，Honap S，Peyrin-Biroulet L. Ulcerative colitis [J].Lancet，2023，402（10401）：571-584.

[2] Blander J M. Death in the intestinal epithelium-basic biology and implications for inflammatory bowel disease [J].FEBS J，2016，283（14）：2720-2730.

[3] Gunther C，Neumann H，Neurath M F，et al. Apoptosis，necrosis and necroptosis：cell death regulation in the intestinal epithelium [J]. Gut，2013，62（7）：1062-1071.

[4] Dixon S J，Lemberg K M，Lamprecht M R，et al. Ferroptosis：an iron-dependent form of nonapoptotic cell death [J].Cell，2012，149（5）：1060-1072.

[5] Xu M，Tao J，Yang Y，et al. Ferroptosis involves in intestinal epithelial cell death in ulcerative colitis [J]. Cell Death Dis，2020，11（2）：86.

[6] Xu S，He Y，Lin L，et al. The emerging role of ferroptosis in intestinal disease [J]. Cell Death Dis，2021，12（4）：289.

[7] Xu C，Liu Z，Xiao J. Ferroptosis：a double-edged sword in gastrointestinal disease [J]. Int J Mol Sci，2021，22（22）：12403.

[8] Jiang X，Stockwell B R，Conrad M. Ferroptosis：mechanisms，biology and role in disease [J]. Nat Rev Mol Cell Biol，2021，22（4）：266-282.

[9] Stockwell B R，Jiang X，Gu W. Emerging mechanisms and disease relevance of ferroptosis [J]. Trends Cell Biol，2020，30（6）：478-490.

[10] Ni S，Yuan Y，Kuang Y，et al. Iron metabolism and immune regulation [J]. Front Immunol，2022，13：816282.

[11] Tang D，Chen X，Kang R，et al. Ferroptosis：molecular mechanisms and health implications [J]. Cell Res，2021，31（2）：107-125.

[12] Millar A D，Rampton D S，Blake D R. Effects of iron and iron chelation in vitro on mucosal oxidant activity in ulcerative colitis [J]. Aliment Pharmacol Ther，2000，14（9）：1163-1168.

[13] Huang W，Zhang Y，Das N K，et al. Fibroblast lipid metabolism through ACSL4 regulates epithelial sensitivity to ferroptosis in IBD [J]. Nat Metab，2025，7（7）：1358-1374.

[14] Minaiyan M，Mostaghel E，Mahzouni P. Preventive therapy of experimental colitis with selected iron chelators and anti-oxidants [J]. Int J Prev Med，2012，3（Suppl 1）：S162-S169.

[15] Kobayashi Y，Ohfuji S，Kondo K，et al. Association between dietary iron and zinc intake and development of ulcerative colitis：a case-control study in Japan [J]. J Gastroenterol Hepatol，2019，34（10）：1703-1710.

[16] Zhang W，Dong W，Cheng C，et al. Macrophages internalize epithelial-derived extracellular vesicles that contain ferritin via the macrophage scavenger receptor 1 to promote inflammatory bowel disease [J]. J Extracell Vesicles，2025，14（6）：e70105.

[17] Yang W S，Stockwell B R. Ferroptosis：death by lipid peroxidation [J]. Trends Cell Biol，2016，26（3）：165-176.

[18] Poli G，Biasi F，Leonarduzzi G. 4-Hydroxynonenal-protein adducts：a reliable biomarker of lipid oxidation in liver diseases [J]. Mol Aspects Med，2008，29（1）：67-71.

[19] Conrad M，Pratt D A. The chemical basis of ferroptosis [J].Nat Chem Biol，2019，15（12）：1137-1147.

[20] Pope L E，Dixon S J. Regulation of ferroptosis by lipid metabolism [J]. Trends Cell Biol，2023，33（12）：1077-1087.

[21] Hu W，Cai Y，Cai D，et al. HIF-1α alleviates ferroptosis in ulcerative colitis by regulation of GPX4 [J]. Cell Death Dis，2025，16（1）：542.

[22] Patterson E，Wall R，Fitzgerald G F，et al. Health implications of high dietary Omega-6 polyunsaturated fatty acids [J]. J Nutr Metab，2012，2012：539416-539426.

[23] Mayr L，Grabherr F，Schwarzler J，et al. Dietary lipids fuel GPX4-restricted enteritis resembling Crohn’s disease [J]. Nat Commun，2020，11（1）：1775.

[24] Doll S，Proneth B，Tyurina Y Y，et al. ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition [J]. Nat Chem Biol，2017，13（1）：91-98.

[25] Yuan H，Li X，Zhang X，et al. Identification of ACSL4 as a biomarker and contributor of ferroptosis [J]. Biochem Biophys Res Commun，2016，478（3）：1338-1343.

[26] Gao S，Sun C，Kong J. Vitamin D attenuates ulcerative colitis by inhibiting ACSL4-mediated ferroptosis [J]. Nutrients，2023，15（22）：4845.

[27] Wei Z，Hang S，Wiredu O D，et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cells derived exosome shuttling miR-129-5p attenuates inflammatory bowel disease by inhibiting ferroptosis [J]. J Nanobiotechnology，2023，21（1）：188.

[28] Xie Y，Kang R，Klionsky D J，et al. GPX4 in cell death，autophagy，and disease [J]. Autophagy，2023，19（10）：2621-2638.

[29] Xie Y，Kang R，Klionsky D J，et al. GPX4：the hub of lipid oxidation，ferroptosis，disease and treatment [J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer，2023，1878（3）：188890.

[30] Alim I，Caulfield J T，Chen Y，et al. Selenium drives a transcriptional adaptive program to block ferroptosis and treat strok [J]. Cell，2019，177（5）：1262-1279.

[31] Bao L，Festa F，Freet C S，et al. The human transient receptor potential melastatin 2 ion channel modulates ROS through Nrf2 [J]. Sci Rep，2019，9（1）：14116-14132.

[32] Wang S，Liu W，Wang J，et al. Curculigoside inhibits ferroptosis in ulcerative colitis through the induction of GPX4 [J]. Life Sci，2020，259：118356.

[33] Lee Y S，Lee D H，Choudry H A，et al. Ferroptosisinduced endoplasmic reticulum stress：cross-talk between ferroptosis and apoptosis [J]. Mol Cancer Res，2018，16（7）：1073-1076.

[34] Li Y，Li M，FENG S，et al. Ferroptosis and endoplasmic reticulum stress in ischemic stroke [J]. Neural Regen Res，2024，19（3）：611-618.

[35] Jiang P，Zhai Z，Zhao L，et al. Alpha-lipoic acid alleviates dextran sulfate sodium salt-induced ulcerative colitis via modulating the Keap1-Nrf2 signaling pathway and inhibiting ferroptosis [J]. J Sci Food Agric，2024，104（3）：1679-1690.

[36] Ye Y，Liu L，Jing Y，et al. Ferroptosis：a therapeutic opportunity of inflammatory bowel disease [J]. Chin Med J（Engl），2024，137（7）：874-876.

[37] Chen M S，Wang S F，Hsu C Y，et al. CHAC1 degradation of glutathione enhances cystine-starvation-induced necroptosis and ferroptosis in human triple negative breast cancer cells via the GCN2-eIF2α-ATF4 pathway [J]. Oncotarget，2017，8（70）：114588-114602.

[38] He F，Ru X，Wen T. Nrf2，a transcription factor for stress response and beyond [J]. Int J Mol Sci，2020，21（13）：4777.

[39] Gu K，Wu A，Yu B，et al. Iron overload induces colitis by modulating ferroptosis and interfering gut microbiota in mice [J]. Sci Total Environ，2023，905：167043.

[40] Cai X，Hua S，Deng J，et al. Astaxanthin activated the Nrf2/HO-1 pathway to enhance autophagy and inhibit ferroptosis，ameliorating acetaminophen-induced liver injury [J]. ACS Appl Mater Interfaces，2022，14（38）：42887-42903.

[41] 李文哲，米彩锋，杨牧青，等. 基于Nrf2/ARE抗氧化应激途径探讨双歧杆菌四联活菌联合美沙拉嗪对溃疡性结肠炎患者的疗效[J]. 中国现代医药杂志，2025，27（6）：59-65.

[42] Zhuang W，Qu M，Guan Y，et al. Houttuynia cordataderived nanoparticles stabilize mitochondrial dynamics to alleviate ulcerative colitis via the Nrf2/Ho-1 pathways [J].Phytomedicine，2025，148：157505.

[43] 牛圣奇，李星，李浩田，等. 药根碱通过调节细胞凋亡和激活Nrf2/HO-1信号通路减轻葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠溃疡性结肠炎黏膜损伤[J]. 中草药，2024，55（19）：6577-6587.

[44] Liu Y，Wang S，Jin G，et al. Network pharmacology-based study on the mechanism of ShenKang injection in diabetic kidney disease through Keap1/Nrf2/Ho-1 signaling pathway [J]. Phytomedicine，2023，118：154915.

[45] 安悦言，韩宇，张强，等. 基于Nrf2/HO-1/GPX4信号通路及代谢组学探讨诃子砂烫炮制对溃疡性结肠炎增效作用机制[J]. 中草药，2025，56（2）：516-528.

[46] Huang F，Zhang S，Li X，et al. STAT3-mediated ferroptosis is involved in ulcerative colitis [J]. Free Radic Biol Med，2022，188：375-385.

[47] Zou S，Tong Q，Liu B，et al. Targeting STAT3 in cancer immunotherapy [J]. Mol Cancer，2020，19（1）：145.

[48] Jiang H，Zhang X，Chen X，et al. Protein lipidation：occurrence，mechanisms，biological functions，and enabling technologies [J]. Chem Rev，2018，118（3）：919-988.

[49] Zhou B，Liu J，Kang R，et al. Ferroptosis is a type of autophagy-dependent cell death [J]. Semin Cancer Biol，2020，66：89-100.

[50] Zhu M，Peng L，Huo S，et al. STAT3 signaling promotes cardiac injury by upregulating NCOA4-mediated ferritinophagy and ferroptosis in high-fat-diet fed mice [J]. Free Radic Biol Med，2023，20（201）：111-125.

[51] Kuang F，Liu J，Li C，et al. Cathepsin B is a mediator of organelle-specific initiation of ferroptosis [J]. Biochem Biophys Res Commun，2020，533（4）：1464-1469.

[52] Gao H，Bai Y，Jia Y，et al. Ferroptosis is a lysosomal cell death process [J]. Biochem Biophys Res Commun，2018，503（3）：1550-1556.

[53] Luo Y，Gao X，Zou L，et al. Bavachin induces ferroptosis through the STAT3/p53/SLC7A11 axis in osteosarcoma cells [J]. Oxid Med Cell Longev，2021，2021：1783485.

Research progress on ferroptosis and pathogenesis of ulcerative colitis

DENG Xin1 ZHANG Chunguang2 ZHOU Ruibin1 XU Yunjiao1 JIANG Liyun1

1.Department of Spleen-Stomach and Hepatology, Kunming Traditional Chinese Medicine Hospital, Yunnan Province,Kunming 650011, China; 2.Department of Oncology, Kunming Traditional Chinese Medicine Hospital, Yunnan Province, Kunming 650011, China

[Abstract] Ulcerative colitis (UC) is a common chronic non-specific inflammatory bowel disease, whose pathogenesis has not been fully elucidated. Blocking abnormal death of intestinal epithelial cell has been recognized as a potential target for UC treatment, the main models of cell death include apoptosis, necroptosis, pyroptosis, and ferroptosis, with ferroptosis being a current research hotspot. Ferroptosis participates in occurrence and development of UC by regulating intestinal mucosal barrier damage. This article systematically reviews mechanism of ferroptosis and its role in UC from six aspects: iron deposition, lipid metabolism abnormalities, glutathione/glutathione peroxidase 4 abnormalities,endoplasmic reticulum stress, Nrf2/HO-1 signaling pathway, signal transducer and activator of transcription 3 mediation, providing ideas and references for related research.

[Key words] Ferroptosis; Ulcerative colitis; Pathogenesis

[中图分类号] R574.1

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）07（c）-0148-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25111657

[基金项目] 昆明市卫生科技人才培养项目医学科技学科后备人才培养计划项目[2024-SW（后备）-24]。

[作者简介]

邓鑫（1994-），女，博士；研究方向：中医药防治消化系统疾病。

[通讯作者] 姜莉云（1968-），女，博士，主任医师，主要从事脾胃病的中医防治研究工作。

（收稿日期：2025-11-19）

（修回日期：2026-02-05）