脑卒中具有高发病率、高致残率、高病死率和高复发率的特点，严重影响人类健康和生活质量，且与失眠呈双向关联，其失眠率显著高于健康群体，部分失眠患者更易罹患脑卒中[1-2]。脑卒中后失眠（post stroke insomnia，PSI）作为脑卒中常见并发症，在急性期、亚急性期及恢复期的确诊率分别为32.5%、34.8%和37.1%，其主要包括认知行为治疗、药物治疗、重复经颅磁刺激等，虽能早期快速起效，但存在长期效果不佳、患者戒断反应明显及不良事件风险高等局限[3-5]。研究显示，PSI发生机制涉及神经递质紊乱、炎症反应激活及神经内分泌失调等多重路径，其中下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴作为应激反应与情绪调节的核心神经内分泌系统，发挥重要作用[6]。脑卒中急性期，HPA轴显著亢进导致皮质醇水平升高，扰乱昼夜节律；随着病情进展，HPA轴持续亢进，高皮质醇状态损伤海马神经元，削弱HPA轴负反馈调节机制，进而诱发或加重失眠，并与焦虑、抑郁共病[7]。中医药在PSI治疗中强调整体观念和辨证论治，通过多成分、多靶点、多通路协同调控，改善患者睡眠质量及心理状态。因此，本文基于HPA轴在PSI中的重要作用，探讨其作为治疗靶点的潜力，并系统总结具有调控作用的中药活性成分、单体及复方，以期为PSI的临床综合治疗提供新思路和理论依据。

1 HPA轴概述

HPA轴负责协调机体应对外界压力，参与情绪、能量代谢及免疫调节等过程[8]。其激活始于下丘脑室旁核神经元，释放促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH），CRH促使垂体前叶合成并释放促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），ACTH经血液循环作用于肾上腺皮质，刺激糖皮质激素的合成及释放，在人体主要为皮质醇，此为HPA轴的正反馈[9-10]。血液中皮质醇水平升高后，通过多级负反馈机制抑制下丘脑CRH与垂体ACTH的释放，以维持HPA轴稳态，促进机体应激适应[11]。综上所述，HPA轴作为人体核心应激响应系统，通过逐级传递信号，调节机体生理状态，以应对外界环境挑战。

2 HPA轴在PSI中的作用机制

脑卒中急性期，脑组织受损直接损伤丘脑、脑干等睡眠调节核团，并激活HPA轴，促使CRH、ACTH分泌，诱导皮质醇的释放。皮质醇水平升高且节律紊乱，其峰值延迟且夜间持续高分泌，抑制慢波睡眠和快速眼动睡眠，出现睡眠片段化、入睡困难及早醒等症状[12]。此外，HPA轴亢进可抑制褪黑素分泌，加剧睡眠-觉醒周期失调[13]。

脑卒中亚急性期，皮质醇持续高水平分泌，将损伤海马神经元，削弱糖皮质激素受体介导的负反馈调节机制，形成HPA轴持续激活的恶性循环[14]。海马功能受损导致记忆障碍和情绪紊乱，常并发阻塞性睡眠呼吸暂停，造成失眠与日间嗜睡。

脑卒中恢复期，HPA轴功能部分恢复，但仍易受到应激再度激活，合并抑郁者皮质醇持续分泌，可发展为慢性失眠。此外，促炎性细胞因子如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α的产生，可刺激HPA轴激活，破坏负反馈调节，增高PSI的顽固性及脑卒中复发风险[15-16]。

脑卒中后脑损伤和应激反应激活HPA轴，释放皮质醇既增强去甲肾上腺素、多巴胺介导的“促觉醒”信号，又削弱γ-氨基丁酸、5-羟色胺、褪黑素介导的“促睡眠”信号。这种神经递质的紊乱状态进一步维持或加剧HPA轴亢进，两者相互影响，共同构成PSI难以打破的神经-内分泌恶性循环[17]。

综上所述，HPA轴在PSI各阶段发挥重要作用，并与神经递质、炎症网络相互影响，共同构成PSI的多机制病理基础。HPA轴干预PSI各阶段机制见图1。

图1 PSI的HPA轴机制

3 中医药调控HPA轴治疗PSI

3.1 中医认识PSI

PSI属于中医“中风”与“不寐”合病，核心病机为外伤脑络，内动风火痰瘀，致阴阳跷脉、任督脉受阻，卫气不入阴，阳亢不潜，神失所守，故发不寐[18]。病位主要在脑与心，治疗当以调和营卫、交通阴阳、宁心安神为法。通过辨证论治，融合多元治疗手段，调节气血平衡、阴阳协调及脏腑功能，改善睡眠质量。

3.2 中药活性成分及中药单体

3.2.1 调控HPA轴正反馈机制 一些中药活性成分作用于HPA轴时，通过减少CRH、ACTH分泌，抑制皮质醇释放，干预HPA轴正反馈，以恢复HPA轴正常功能，缓解脑卒中后高应激状态，改善睡眠。赵鑫等[19]实验中的失眠大鼠，经远志和炆远志干预后，能显著抑制HPA轴，降低CRH、ACTH、皮质醇水平，恢复昼夜节律。大鼠慢性不可预知应激模型是药理学与精神神经科学领域常用的动物模型构建方法。研究显示，慢性不可预知应激模型诱导HPA轴过度激活和促炎性细胞因子水平升高，是导致其抑郁样行为和睡眠障碍的关键环节[20]。这与脑卒中后脑损伤引发HPA轴功能失调及机体炎症反应导致PSI的机制存在共同病理靶点。在贯叶金丝桃提取物金丝桃苷的动物实验中干预慢性不可预知应激模型，能有效抑制HPA轴过度激活，逆转CRH、ACTH和皮质醇高激素水平，上调糖皮质激素受体表达，有效缓解大鼠应激状态，为其干预PSI的潜力提供有力佐证[21]。

3.2.2 调控HPA轴负反馈机制 脑卒中后应激反应使ACTH与皮质醇激素水平升高，抑制糖皮质激素受体负反馈介导作用，激动HPA轴，导致恶性循环。研究显示，黄连素干预后可缓解大鼠应激性激素升高，通过负反馈调控HPA轴亢进[22]。银杏叶提取物有效成分为银杏内酯，研究中通过注射丁苯酞及银杏达莫注射液可降低ACTH与皮质醇水平，减轻脑卒中后高应激状态，从而起调整睡眠的作用[23]。研究显示，通过慢性不可预知应激模型升高大鼠ACTH和皮质醇水平，再给予高剂量黄芩苷可诱导糖皮质激素受体表达，进而负反馈抑制HPA轴激活[24]。

3.2.3 调控神经递质或炎症因子 赵欣等[25]研究显示，干预后厚朴酚组小鼠CRH、ACTH表达下调，血清皮质醇水平降低，抑制因HPA轴而激活的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6表达，双路径抑制HPA轴正负反馈。天麻根茎水提取物干预慢性不可预知应激模型大鼠可通过调节HPA轴的激素水平及炎症因子表达，能恢复HPA轴功能[26]。崔妍等[27]用高剂量酸枣仁干预后，血清中HPA轴相关激素、白细胞介素-1β和白细胞介素-6水平降低，小鼠焦虑和抑郁表现改善，HPA轴紊乱恢复。柴胡的主要活性成分柴胡皂苷A通过降低小鼠皮质醇等神经内分泌水平，改善肿瘤坏死因子-α等神经炎症反应及脑源性神经营养因子等神经营养系统，可抑制HPA轴过度活跃[28]。延胡索提取物具有镇静催眠效果。实验显示，酸枣仁-延胡索配伍可调控K+-Cl-共转运体2、K+-2Cl-共转运体1基因表达，抑制HPA轴过度激活，降低ACTH、皮质醇、去甲肾上腺素、多巴胺水平，能有效缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间[29]。研究显示，茯苓总三萜通过下调血清中CRH、ACTH、皮质醇表达，抑制HPA轴过度激活，升高脑源性神经营养因子、5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素水平，并能降低谷氨酸、白细胞介素-1β、白细胞介素-18、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等水平，通过多路径恢复神经元正常功能[30]。综上所述，以上中药及其活性成分不仅具有调节HPA轴激素水平这一共性机制，还具备促进神经功能修复、调控神经递质、调节炎症反应等个性机制，为PSI临床治疗提供丰富选择和理论依据。

在PSI的治疗中，中药的活性成分是发挥治疗作用的关键，多种经实验论证的中药单体及其活性成分，通过调控HPA轴、神经递质及炎症因子，抑制促醒物质产生，从而改善失眠症状。中药活性成分及中药单体作用干预机制见表1。

表1 中药活性成分及中药单体作用机制

中药活性成分功效作用机制参考文献远志、炆远志远志提取物镇静催眠抑制HPA轴，CRH、ACTH、皮质醇降低[19]贯叶金丝桃金丝桃苷疏肝解郁安神抑制HPA轴，CRH、ACTH、皮质醇降低，上调糖皮质激素受体表达[21]黄连黄连素抗菌消炎，泻火安神ACTH、皮质醇降低，抑制HPA轴[22]银杏叶银杏内酯改善供血，安神助眠ACTH、皮质醇降低，抑制HPA轴[23]黄芩黄芩苷清热泻火，解郁安神上调糖皮质激素受体表达，抑制HPA轴[24]厚朴厚朴酚抗氧免疫，镇痛消炎CRH、ACTH、皮质醇降低；肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细[25]胞介素-6降低，抑制HPA轴天麻根茎天麻根茎水提取物益智安神CRH、ACTH、皮质醇降低；肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细[26]胞介素-6降低，抑制HPA轴酸枣仁宁心安神CRH、ACTH、皮质醇降低；白细胞介素-1β和白细胞介素-6降低，[27]抑制HPA轴柴胡柴胡皂苷 A疏肝解郁安神皮质醇降低；肿瘤坏死因子-α降低，脑源性神经营养因子升高，抑[28]制HPA轴延胡索延胡索乙素、延胡索丑素镇静催眠抑制HPA轴，ACTH、皮质醇降低；去甲肾上腺素、多巴胺降低，5-[29]和延胡索癸素羟色胺升高茯苓茯苓总三萜利湿渗水，健脾宁心CRH、ACTH、皮质醇降低，抑制HPA轴；脑源性神经营养因子、5-羟[30]色胺、多巴胺、去甲肾上腺素升高，谷氨酸降低；白细胞介素-1β、白细胞介素-18、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α降低

注 HPA：下丘脑-垂体-肾上腺；CRH：促肾上腺皮质激素释放激素；ACTH：促肾上腺皮质激素。

3.3 中药复方

3.3.1 直接调节HPA轴激素水平 部分中药复方可直接作用于HPA轴，调节其相关激素水平。李雨[31]研究显示，醒脑解郁方干预后能降低血清中ACTH水平，上调糖皮质激素受体表达，下调大鼠CRH表达，抑制HPA轴亢进，改善大鼠的抑郁表现和失眠症状。张敏等[32]研究显示，归脾汤能降低CRH、ACTH和皮质醇水平，通过负反馈调节HPA轴，改善睡眠剥夺性大鼠的睡眠。动物实验显示，改良酸枣仁汤能降低HPA轴中CRH、ACTH、皮质醇及食欲素-A水平，下调食欲素受体表达，恢复HPA轴稳态[33]。胡亦明等[34]研究显示，柴胡加龙骨牡蛎汤可通过抑制HPA轴过度亢进，降低PSI模型大鼠血清CRH、ACTH及皮质醇水平，纠正神经内分泌功能紊乱，在调节HPA轴时能抑制氧化应激损伤，阻断神经元凋亡信号通路，保护海马结构，恢复海马睡眠-觉醒周期调控能力。张艳等[35]研究显示，半夏秫米汤可通过抑制痰湿证失眠大鼠亢进的HPA轴，干预CRH、ACTH、皮质醇分泌水平，从而调节睡眠。

3.3.2 多轴交互作用调节HPA轴 一些复方通过多轴交互作用可对HPA轴进行调节，恢复内分泌平衡，抑制机体过度觉醒。黄连阿胶汤通过脑-肠轴调控HPA轴功能，在应激状态下减少CRH和皮质醇的分泌，有效抑制HPA轴过度激活，抑制机体过度觉醒[36]。该方具有调节5-羟色胺、γ-氨基丁酸系统平衡作用，改善睡眠结构，还涉及肠道微生态调控的神经保护机制，通过优化肠道菌群、抑制白细胞介素-6等促炎性细胞因子的释放，减轻神经炎症，实现多靶点安神助眠效应。唐冰洁等[37]使用交泰丸自微乳给药，可上调5-羟色胺表达，抑制去甲肾上腺素、多巴胺过度释放，减轻应激反应，重建肠道菌群稳态，减少促炎菌属，阻断肠-脑轴过度激活，提示可通过HPA轴-肠脑轴双通路，恢复神经内分泌平衡，缓解PSI。

上述复方的研究通过直接调节HPA轴激素水平或联合脑-肠轴相互影响，多途径、共目标地为PSI临床治疗提供新方案。中医复方组成及干预机制见表2。

表2 中医复方组成及作用机制

中药复方组成功效模型作用机制参考文献醒脑解郁方石菖蒲、远志、丹参、郁金、柴胡、醒脑解郁、化痰活血、SD大鼠ACTH降低，上调糖皮质激素受体蛋白表[31]合欢皮、巴戟天理气扶正达，下调CRH蛋白表达，抑制HPA轴归脾汤人参、木香、远志、当归、白术、茯神、益气补血、健脾养心SD大鼠CRH、ACTH、皮质醇降低，抑制HPA轴[32]黄芪、龙眼肉、炒酸枣仁、炙甘草酸枣仁汤黄芪、酸枣仁、铁皮石斛、川芎、益血安神、滋养心肝ICR小鼠CRH、ACTH、皮质醇降低；下调食欲素[33]茯苓、甘草-A、食欲素受体表达，恢复HPA轴稳态柴胡加龙骨牡蛎汤柴胡、大黄、清半夏、龙骨、黄芩等镇惊安神、宁心潜阳大鼠抑制HPA轴，CRH、ACTH、皮质醇降低[34]半夏秫米汤半夏、秫米化痰通利、引阳入阴安神Wistar大鼠CRH、ACTH、皮质醇降低，抑制HPA轴[35]黄连阿胶汤黄连、阿胶、黄芩、鸡子黄、芍药泄心火、补肾水CRH、皮质醇降低，抑制HPA轴；5-羟色[36]胺、γ-氨基丁酸升高交泰丸黄连、肉桂交通心肾SD大鼠调节肠道菌群调控HPA轴；5-羟色胺升[37]高，去甲肾上腺素、多巴胺降低

注 ACTH：促肾上腺皮质激素；CRH：促肾上腺皮质激素释放激素；HPA：下丘脑-垂体-肾上腺。

3.4 中医外治手段

除中医药物治疗外，PSI还有针刺、耳穴、推拿及与现代医学结合等外治法。刘娇娇和廖家权[38]的临床研究在口服艾司唑仑基础上加点穴与针刺，通过刺激患者百会、四神聪等可抑制HPA轴过度激活，减少ACTH、CRH、皮质醇等激素的释放，恢复睡眠-觉醒节律；配合背部膀胱经点穴，增强HPA轴负反馈调节，缓解焦虑和抑郁情绪。林凌等[39]通过针刺引气归元穴及腹四关等特定穴，能抑制HPA轴，降低CRH、ACTH及皮质醇水平，调节神经递质调控脑-肠轴通路，改善睡眠障碍，治疗后患者匹兹堡睡眠质量指数评分显著下降，睡眠时间延长，觉醒次数与时间减少。耳穴贴压联合高压氧通过“脑心同治”调节HPA轴，祝波等[40]取心、神门、交感等耳穴持续刺激，下调相关激素表达，抑制HPA轴过度应激，高压氧提高脑氧供联合耳穴治疗后观察组匹兹堡睡眠质量指数总分下降，患者睡眠恢复总有效率达95%。中医药外治手法可有效干预HPA轴正负反馈，调节激素水平，改善患者失眠症状。

4 小结与展望

PSI是脑卒中后高发且难治的并发症，其发病与HPA轴持续过度激活密切相关。HPA轴功能异常贯穿脑卒中全过程，持续分泌高水平皮质醇，破坏昼夜节律，损伤海马神经元及边缘系统-脑干睡眠调控网络功能障碍，最终形成睡眠障碍与情绪障碍的双向恶性循环。中医药治疗体系凭借整体观念、辨证论治的理论框架，在干预PSI时展现出独特的多靶点、多层次调控优势。本文梳理HPA轴在PSI中的发病机制，总结柴胡皂苷A等中药活性成分、酸枣仁等中药单体、醒脑解郁方等中药复方及针刺等中医外治干预手段，这种多成分、多途径（HPA轴、神经递质、炎症因子、脑-肠轴）的协同作用模式，恰好针对PSI复杂的、网络化的病理生理机制，可能是其疗效潜力的关键，为开发复杂疾病治疗策略提供新思路。

但目前研究仍存在一定的局限性：①现有研究多集中于动物实验或小样本量临床研究，缺乏大样本量、多中心的随机对照试验验证；②HPA轴与PSI联系多与脑卒中后抑郁相关，与其直接作用的神经递质、炎症因子、脑-肠轴等通路的交互作用尚未完全阐明，未来需深入探讨；③中药活性成分体内代谢途径、药代动力学特性及长期毒性研究不足，限制其临床应用；④中医辨证分型与HPA轴功能的精准对应关系尚未建立，未来应结合现代组学技术，为中医药精准干预PSI提供更多证据支持。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on traditional Chinese medicine and pharmacy in the treatment of post stroke insomnia by intervening hypothalamic-pituitaryadrenal axis

YANG Wenxi1 ZHENG Chanjuan2

1.The First Clinical College, Hubei University of Chinese Medicine, Hubei Province, Wuhan 430065, China; 2.Department of Rehabilitation, Xinhua Hospital Affiliated to Hubei University of Chinese Medicine Hubei Provincial Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine, Hubei Province, Wuhan 430015, China

[Abstract] Post stroke insomnia (PSI) is a common complication of stroke, dysfunction of hypothalamic-pituitaryadrenal (HPA) axis is core link in occurrence and persistence of PSI, seriously affecting patients’ neurological rehabilitation and quality of life. At present, western medicine treatment mainly includes benzodiazepines, cognitive-behavioral therapy, etc., but there are problems such as insufficient long-term effects and adverse reaction. Based on holism, syndrome differentiation and treatment, traditional Chinese medicine and pharmacy provides a new strategy for PSI by synergistically regulating HPA axis through multiple components and multiple targets. This article focuses on summarizing effective drug treatment that have been studied in recent years, such as active ingredients of Chinese materia medica such as saikosaponin A and magnolol, experimental and clinical studies on single Chinese materia medica such as Ziziphi Spinosae Semen and classical prescriptions such as Xingnao Jieyu Formula have confirmed that they can reduce levels of corticotropin releasing hormone, adrenocorticotropic hormone, and cortisol, restore negative feedback function of hippocampal glucocorticoids, inhibit neuroinflammation and oxidative stress, and regulate neurotransmitters such as 5-hydroxytryptamin, γ-aminobutyric acid, and dopamine, thus rebuilding circadian rhythm, and improving sleep quality.In terms of non-drug intervention, acupuncture, abdominal acupuncture, and auricular point sticking can play a synergistic role by inhibiting HPA axis hyperactivity. Through systematic review, it is expected to provide theoretical basis for traditional Chinese medicine and pharmacy in the treatment of PSI by precisely regulating HPA axis, and provide reference for subsequent high-quality randomized controlled trials and in-depth research on mechanisms.

[Key words] Traditional Chinese medicine and pharmacy; Hypothalamic-pituitary-adrenal axis; Post stroke insomnia;Research progress

[中图分类号] R247.9

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）07（c）-0186-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25090229

[基金项目] 湖北省自然科学基金创新发展联合基金项目（2024AFD254）。

[作者简介]

杨文茜（2000-），女，湖北中医药大学第一临床学院2024级中西医结合临床专业在读硕士研究生；研究方向：中西医结合治疗脑损害康复。

[通讯作者] 郑婵娟（1976-），女，博士，主任医师；研究方向：中西医结合治疗脑损害康复。

（收稿日期：2025-09-03）

（修回日期：2025-11-09）