原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是我国常见的高发恶性肿瘤之一，流行病学数据显示，2022年我国肝癌死亡病例达31.65万例，位居癌症死亡第2位[1] 。近年来，中西医结合治疗在PLC的治疗中展现出独特优势。中医强调整体观念，在改善机体内环境、减毒增效等方面具有独特优势[2] 。

胡凯文教授是首都名中医，岐黄学者，肿瘤绿色治疗学创始人，北京中医药大学中医肿瘤学系主任，从事临床和科研工作近40年。在中医防治恶性肿瘤方面认识独到，疗效显著。本研究通过数据挖掘和网络药理学等方法探究胡凯文教授门诊用方中治疗PLC的用药规律和核心基础方及其潜在作用机制，为实现中医药治疗便秘的传承与发展助力。

1 资料与方法

1.1 数据挖掘

1.1.1 数据来源 本研究回顾性总结2021年4月至2025年9月北京中医药大学东方医院肿瘤科胡凯文教授门诊的PLC患者中药处方（胡凯文教授亲诊并手写处方），跟诊学生以问卷星的形式统计患者的姓名、性别、年龄、症状变化等内容并存档，所有数据录入Microsoft Excel 2021软件，形成医案数据库。

1.1.2 纳入标准 ①符合《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》[1] 中的PLC西医诊断标准；②每月1次复诊评估，确认临床症状获得缓解；③处方内容清晰可识别，资料保存完整。

1.1.3 排除标准 ①合并其他严重原发性恶性肿瘤；②研究期间同时参与其他干预性临床研究；③因各种原因中断中药治疗，依从性差；④疗效不显著甚至病情加重。

1.1.4 数据规范化处理 根据纳入及排除标准筛选医案，分别录入Microsoft Excel 2021软件，经核对检查后进行数据处理与分析。对纳入的中药名称、类别按照《中华人民共和国药典》[3] 和《中药学》[4] 进行规范化处理，如“山萸肉”统一规范为“山茱萸”，“薏米”统一规范为“薏苡仁”；参照《实用中医诊断学》[5] 对中医症状进行规范，如将“肝区疼痛”规范为“胁痛”，“手脚偏冷”统称为“四肢不温”等。

1.1.5 数据统计与分析 对录入的中药出现频次、功效分类进行相应统计分析，将高频药物处理成0-1化矩阵数据；使用IBM SPSS Modeler 18.0统计学软件，将矩阵数据导入网络分析模块，生成关系网络图[6-8] ；运用R 4.5.1统计学软件对矩阵数据进行系统聚类分析，采用Ward.D层次聚类（欧氏距离）与轮廓系数法（k=9）构建药群结构[9] 。对数据集中每对变量计算Phi系数，填充到矩阵中，形成相关性矩阵，使用R 4.5.1统计学软件中的pheatmap函数绘制热图[10] 。

1.2 网络药理学

1.2.1 获取核心基础方治疗PLC的潜在靶点 利用TCMSP数据库（https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php），以口服生物利用度 ≥30%，类药性 ≥0.18作为筛选条件，得到柴胡、枳实、白芍、甘草、桂枝、茯苓、黄芪、牡丹皮的活性成分及作用靶点[11] 。整理该核心基础方的有效成分和作用靶点，并利用Perl编程语言对数据与UniProt数据库（http：//www.uniprot.org/）的数据进行清洗和规范[12] 。以“PLC”作为关键词，利用GeneCards数据库（https：//www.genecards.org/）、OMIM数据库（https：//omim.org/）进行检索，获取PLC的疾病靶点[13] 。使用UniProt数据库（http：//www.uniprot.org/）校对靶点。在此基础上，将活性药物成分靶点和PLC疾病靶点导入微生信平台（https：//www.bioinformatics.com.cn/）进行维恩图绘制，获得二者共同靶点。将活性成分和作用靶点导入Cytoscape 3.9.0软件构建中药复方-有效活性成分-靶点的网络图谱[14] 。

1.2.2 蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络构建及富集分析 作用靶点导入STRING数据库（https：//string-db.org），以“Homosapiens”为限定物种，利用Cytoscape 3.9.0软件确定关键靶点。使用NetworkAnalyst工具进行网络拓扑学分析，理想的药物靶点应同时具备高中介中心性和高特征向量中心性[15] 。以度值取中位数，进行排序筛选核心靶点并进行可视化[16] 。基因本体（gene ontology，GO）功能利用R软件cluster Profiler包进行富集分析，读取并清洗基因ID，对生物过程、细胞组成和分子功能3个本体进行富集，设定P值＜0.05，并将物种设定为“Homosapiens”。京都基因和基因组数据库（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析，利用R软件cluster Profiler和Pathview包进行分析，设定P值＜0.05和q值＜0.05作为显著性标准。

1.2.3 分子对接 将药物活性成分和核心靶点作为原始数据，通过PubChem数据库（http：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）获取小分子配体的2D结构，ChemOffice软件制作其3D结构，RCSBPDB数据库（http：//www.rcsb.org/）筛选分子对接受体，利用PyMOL 2.6软件对蛋白质进行去水、去磷酸根等操作。采用AutoDockVina 1.5.6软件进行分子对接，Discovery Studio 2019软件进行可视化。以结合能＜-7.0 kcal/mol为其具有优异的结合活性[17] 。

2 结果

2.1 数据挖掘

2.1.1 处方用药频次及功效分析 本研究共纳入209首处方，涉及142味中药，用药总频次为4 019次。根据频次高低排序，其中7味中药的频次＞100次，见表1。142味中药分为18类，根据频次高低排序，结果见图1。

图1 中药类别分布柱形图

表1 209首PLC处方高频中药频次分布（频次＞40次）

药物频次（次）占比（%）药物频次（次）占比（%）药物频次（次）占比（%）甘草15473.68鳖甲8641.15附子5526.32黄芪14468.90清半夏7636.36升麻5325.36枳实13866.03山药6832.54薏苡仁5325.36茯苓12660.29丁香6631.58葛根5124.40牡丹皮10751.20全蝎6631.58厚朴5023.92柴胡10650.72黄芩6229.67桃仁4923.44桂枝10550.24蜈蚣6129.19蔓荆子4923.44白芍9645.93蜂房6028.71郁金4722.49白术9043.06肉桂5928.23皂角刺4622.01党参8942.58生姜5827.75赤芍4622.01龙骨8842.11陈皮5827.75乌梅4421.05牡蛎8842.11薤白5626.79防风4119.62

注 PLC：原发性肝癌。

2.1.2 临床症状分析 本研究共收集到PLC患者临床症状记录1 056条，经统计出现频次＞40次的症状分别是疲乏无力、畏寒、寐差、腹胀、四肢不温、目干、急躁易怒、口苦，结果见表2。

表2 PLC患者规律复诊的临床症状分布（频次＞40次）

症状频次（次）频率（%）症状频次（次）频率（%）疲乏无力827.77四肢不温504.73畏寒736.91目干484.55寐差696.53急躁易怒464.36腹胀535.02口苦454.26

注 PLC：原发性肝癌。

2.1.3 药物关联规则分析 关联规则网络图构建结果见图2。其中，甘草、黄芪、枳实等节点的度值最高，在配伍中关联最为紧密。

图2 胡凯文教授治疗PLC的处方中药关联规则网络

2.1.4 聚类分析 聚类树状图中当欧氏距离为10时，得到8个药物组合。分别为①丁香+全蝎+蜈蚣+蜂房；②桂枝+牡丹皮+白芍；③清半夏；④白术+山药；⑤甘草+黄芪+枳实；⑥茯苓+龙骨+鳖甲；⑦柴胡+黄芩；⑧党参+牡蛎。见图3。

图3 高频用药系统聚类树状图（频次前20位）

2.1.5 药物相关性分析 Phi系数 ≥0.6有8对，其中牡丹皮+白芍（Phi系数=0.73），见图4。进一步证实了牡丹皮+白芍药对的正相关性，进一步结合中药应用频率，可归纳出胡凯文教授治疗PLC的一个核心基础方，即柴胡、枳实、白芍、甘草、桂枝、茯苓、黄芪、牡丹皮。

图4 高频药物相关性热图（Phi相关系数）

2.2 网络药理学

2.2.1 核心基础方潜在靶点的获取 经检索、筛选、删除重复值后，核心基础方包含164个中药活性成分、639个预测靶点。将获得的12 388个疾病相关靶点与该方预测靶点取交集后，得到潜在作用靶点576个。见图5。

图5 胡凯文教授治疗PLC的核心基础方与PLC交集靶点维恩图

2.2.2 成分-靶点网络图的构建 有效成分-疾病靶点网络图中共包含725个节点和3 644个相关作用关系；根据度值，前5位的化合物依次为槲皮素、柚皮素、香风草甙、3，4，5，7-四甲氧基黄酮、异橙黄酮。见图6。

图6 胡凯文教授治疗PLC的“核心成分及其靶点”网络图

2.2.3 PPI网络构建 将中药与疾病的交集靶点导入STRING数据库，后导入Cytoscape中进行可视化分析，见图7。隐藏游离节点得到PPI网络，图中共87个节点，691条边。经计算，PPI网络节点的平均度值为20，以 ≥20为标准筛选出46个核心靶点，包括TP53、STAT3等，排名前5位的核心靶点为TP53、STAT3、Akt1、SRC、HSP90AA1，见表3。

图7 核心基础方PPI网络和核心靶点

表3 核心基础方相互作用网络的拓扑分析（度值 ≥48）

序号名称度值中介中心性接近中心性1TP536927 753.494 272 190.023 574 862STAT35111 204.611 237 970.023 541 043Akt15011 579.117 589 850.023 551 534SRC4912 094.711 089 380.023 485 295HSP90AA14813 189.306 190 910.023 528 24

2.2.4 GO及KEGG富集分析 GO富集分析柱状图见图8，参与分子功能634条，主要涉及细胞对肽激素刺激响应、对外源物刺激响应、对细菌源分子反应等；参与细胞组成341条，主要涉及质膜外侧、膜微域、质膜筏等；参与生物过程808条，主要涉及蛋白丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性等。

图8 胡凯文教授治疗PLC潜在靶点的GO富集分析

KEGG富集分析结果见图9，前20个显著的KEGG通路主要包括ErbB信号通路、HIF-1信号通路等。

图9 胡凯文治疗PLC核心靶点的KEGG信号通路点图

2.2.5 分子对接 将度值排名前5位的靶点与前5位药物有效活性成分进行分子对接，用于评估蛋白质-配体结合潜力，结果见表4。槲皮素与HSP90AA1的结合能力最强，结合能为-8.8 kcal/mol。部分分子对接可视化见图10。

图10 分子对接可视化

表4 核心基础方前5位药物有效活性成分与Akt1、HSP90AA1、SRC、STAT3及TP53的结合能（kcal/mol）

蛋白质靶标香风草甙异橙黄酮柚皮素槲皮素3，4，5，7-四甲氧基黄酮Akt1-6.9-6.0-6.6-6.4-6.0 HSP90AA1-8.5-8.0-7.8-8.8-8.7 SRC-7.1-6.1-5.8-6.3-6.2 STAT3-7.8-6.8-6.2-7.5-6.7 TP53-8.4-6.7-7.6-7.1-6.8

3 讨论

在中医理论中，肝属木，为刚脏，体阴而用阳。气是维持生命活动的原动力，胡凯文教授认为PLC发病病机为中焦气机运行失调，升降出入失常，瘀、痰、癌毒是PLC的三大病理基础，最终“浊”归于肝，形成恶性病灶[18] 。治疗肝癌应以治气为先，以疏肝健脾、理气化浊为治疗大法，同时也体现了胡凯文教授改善机体内环境治疗恶性肿瘤患者的学术思想。

核心基础方的主要活性成分中槲皮素是一种天然黄酮类化合物，其通过抑制脂肪酸合成，激活Caspase蛋白和调节Bcl-2家族蛋白表达实现诱导肝癌细胞凋亡[19] 。柚皮素具有抗癌作用，可增强免疫功能[20-21] 。香风草甙、3，4，5，7-四甲氧基黄酮及异橙黄酮均为黄酮类化合物，异橙黄酮可通过激活Caspase通路，调控Bax和Bcl-2表达，诱导肝癌细胞凋亡[22] 。PPI网络分析结果显示，前5位靶点中TP53是重要抑癌基因，编码p53蛋白可诱导细胞周期阻滞、凋亡或衰老[23-24] 。STAT3是转录因子，调控细胞增殖、存活等过程，在实体瘤和血液系统恶性肿瘤（如白血病和淋巴瘤）中持续激活，可作为预后标志物[25-26] 。Akt1是PI3K/Akt通路的核心激酶，在肝癌细胞中显著上调。GO分析结果显示，交集靶点涉及细胞对肽激素响应等生物过程。KEGG分析结果显示，该方调控ErbB、HIF-1等多条信号通路，主要富集于ErbB信号通路。ErbB信号通路在肝癌中关键通过激活下游通路影响增殖[27-28] ；抑制EGFR可抑制肝癌细胞增殖。分子对接结果显示，核心基础方的主要活性成分与相关疾病靶点之间有较好的结合活性。

本研究存在一定的局限性：本研究纳入的中医处方来源单一，数量有限，存在潜在偏倚，未来需要通过多中心、大样本量的前瞻性研究加以验证，以提高结论的普适性和可靠性。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] Nationat Health Commission of the People’ s Republic of China. 原发性肝癌诊疗指南（2024年版）[J] . 肿瘤综合治疗电子杂志，2024，10（3）：17-68.

[2] HAN Y，SUN L. Research progress of Chinese medicine in the treatment of functional constipation [J] . MEDS Clin Med，2022，3（3）：8-14.

[3] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典[S] . 北京：中国医药科技出版社，2020.

[4] 钟赣生. 中药学[M] . 北京：中国中医药出版社，2016.

[5] 李灿东. 实用中医诊断学[M] . 北京：中国中医药出版社，2021.

[6] 熊平. 数据挖掘算法与Clementine实践[M] . 北京：清华大学出版社，2011.

[7] 陈烈昆，余双烨，郭岱炯. 基于真实世界数据分析中医药治疗雄激素性脱发用药规律[J] . 新中医，2025，57（13）：23-28.

[8] 郑玉霄，张彬，杨晨，等. 基于数据挖掘分析湖南省中医医疗机构骨折病制剂用药规律[J] . 湖南中医杂志，2023，39（8）：28-35.

[9] 万润之，孙丽平，王延博，等. 基于R语言分析中药治疗小儿肺炎用药规律[J] . 中医学报，2022，37（5）：1108-1113.

[10] Yule G. On the methods of measuring association between two attributes [J] . J R Stat Soc，1912，75（6）：579-652.

[11] 张亮亮，李根，杨帅，等. 网络药理学联合基因表达数据库芯片分析及分子对接技术探讨健脾清化化瘀汤治疗胃癌前病变的潜在机制[J] . 北京中医药，2023，42（5）：501-507.

[12] 高飞，王泽泽，杨冰，等. 基于网络药理学探讨加味升降散治疗膜性肾病的作用机制[J] . 中药药理与临床，2021，37（5）：132-138.

[13] Gil S，Naomi R，Inbar P，et al. The GeneCards suite：from gene data mining to disease genome sequence analyses [J] .Curr Protoc Bioinformatics，2016，54（1）：1.30.1-1.30.33.

[14] 严家慧，申雪，彭昶，等. 基于网络药理学和分子对接研究青果-槐花药对抗幽门螺杆菌感染的活性成分和作用机制[J] . 中国现代应用药学，2022，39（4）：429-436.

[15] Song H，Mcclure S R，Bernstein C H，et al. Integrated in silico analyses of regulatory and metabolic networks of Synechococcus sp.PCC 7002 reveal relationships between gene centrality and essentiality [J] . Life，2015，5（2）：1127-1140.

[16] 王紫艳，时健，姚小磊，等. 基于“异病同治”理念探讨丹栀逍遥散治疗干眼和抑郁症的网络药理学机制[J] .中医药临床杂志，2023，35（4）：734-743.

[17] 侣慧，王琪，马翔. 基于网络药理学及实验验证探究环丙沙星加重主动脉夹层的潜在致病机制[J] . 现代药物与临床，2024，39（7）：1704-1716.

[18] 岳煜. 薛博瑜教授辨治肝癌四法经验探析[J] . 环球中医药，2016，9（1）：56-57.

[19] 周进，方丽，姚文秀，等. 槲皮素、姜黄素对人肝癌HepG2细胞增殖和凋亡作用的比较[J] . 中国肿瘤生物治疗杂志，2011，18（3）：324-326.

[20] Wang Y Q，Chen M T，Yu H，et al. The role and mechanisms of action of natural compounds in the prevention and treatment of cancer and cancer metastasis [J] . Front Biosci-Landmark，2022，27（6）：192.

[21] 张海德，何继芹，黄玉林. 柚皮提取物的降血脂和抑肿瘤作用[J] . 食品科学，2006（10）：517-520.

[22] 孙玉敏. 植物黄酮抗肿瘤作用的研究进展[J] . 中西医结合心血管病电子杂志，2020，8（7）：15-16.

[23] Bao Z C，Zhang Y，Liu Z D，et al. Tetrahydrocurcumininduced apoptosis of hepatocellular carcinoma cells involves the TP53 signaling pathway，as determined by network pharmacology [J] . World J Gastrointest Oncol，2025，17（3）：101174.

[24] Olivier M，Hollstein M，Hainaut P，et al. TP53 mutations in human cancers：origins，consequences，and clinical use[J] . Cold Spring Harb Perspect Biol，2010，2（1）：a001008.

[25] Samad M A，Ahmad I，Hasan A，et al. STAT3 signaling pathway in health and disease [J] . MedComm，2025，6（4）：e70152.

[26] El-Tanani M，Al Khatib A O，Aladwan S M，et al. Importance of STAT3 signalling in cancer，metastasis and therapeutic interventions [J] . Cell Signal，2022，92：110275.

[27] Qiang Z，Wan J，Chen X，et al. Mechanisms and therapeutic targets of ErbB family receptors in hepatocellular carcinoma：a narrative review [J] . Transl Cancer Res，2024，13（6）：3156.

[28] 贾谷和，邵佳康，赵晓，等. 表皮生长因子受体靶向药物在肝细胞癌中作用机制的研究进展[J] . 解放军医学院学报，2022，43（8）：891-895.

Exploration of the medication patterns and mechanisms of action of Professor Hu Kaiwen in the treatment of primary liver cancer based on data mining and network pharmacology

LIU Yitong1 HU Kaiwen2 ZHANG Shuixiu1 HAN Yale1 LI Bingyan1 WANG Jingxiao3▲

1.Second Clinical Medical College, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; 2.Department of Oncology, Dongfang Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100078, China; 3.School of Life Sciences, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102488, China

[Abstract] Objective To analyse the medication patterns and mechanisms of action of Professor Hu Kaiwen’ s in the treatment of primary liver cancer (PLC) based on data mining and network pharmacology. Methods The outpatient traditional Chinese medicine prescriptions in the treatment of PLC by Professor Hu Kaiwen from the Department of Oncology, Dongfang Hospital, Beijing University of Chinese Medicine from April 2021 to September 2025 were collected. The data such as relevant prescriptions and clinical symptoms were recorded; association rule analysis and system cluster analysis of the data were conducted using IBM SPSS Modeler 18.0 and R 4.5.1 statistical software; and the medication patterns and core basic prescription were summarized. Core drug targets were screened using the TCMSP database, disease targets of PLC were screened using the GeneCards database and OMIM database, and cross-targets of the two were analyzed and enriched using the Kyoto Gene and Genome (KEGG). The top five core targets in terms of screening degree values were molecularly linked with the active ingredients, and the results were visualized. Results This study included 209 prescriptions involving 142 Chinese medicinal herbs. Clinical symptoms with a frequency of more than 40 times include fatigue, cold intolerance, poor sleep, and abdominal distension, etc. The core basic prescription was obtained through data analysis, which consists of Radix Bupleuri, Fructus Aurantii Immaturus, Radix Paeoniae Alba, Radix et Rhizoma Glycyrrhizae, Ramulus Cinnamomi, Poria, Radix Astragali, and Cortex Moutan (Radicis). A total of 164 active ingredients of traditional Chinese medicine were screened out for the core basic formula, and 12 388 disease-related targets were obtained; after taking the intersection, 576 potential action targets were identified. The main pathways involve the ErbB signaling pathway, the HIF-1 signaling pathway, etc. According to the degree value, the top five compounds were quercetin, naringenin,vanillin, 3, 4, 5, 7-tetramethoxysaccharide, and isohesperidone in sequence; and the top five core targets were TP53,STAT3, Akt1, SRC, and HSP90AA1. The molecular docking results showed that quercetin had the strongest binding ability with HSP90AA1, with a binding energy of -8.8 kcal/mol. Conclusion This study comprehensively elucidates the active ingredients, targets, and molecular mechanisms of Professor Hu Kaiwen’ s traditional Chinese medicine formulation for treating PLC. The formulation exerts its effects through multiple components, multiple targets, and multiple pathways, and may serve as a reference for clinical or basic research into this disease.

[Key words] Primary liver cancer; Data mining; Network pharmacology; Mechanism of action

[中图分类号] R273

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）08（a）-0001-09

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25102072

[基金项目] 国家重点研发计划项目（2024YFC3505400）；北京市科技计划项目（Z241100007724010）。

▲通信作者

（收稿日期：2025-10-29）

（修回日期：2026-03-19）