DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25100179
中图分类号:R758.24
王子怡1,2, 李伯华2, 朱慧婷2
| 【作者机构】 | 1北京中医药大学临床医学院; 2首都医科大学附属北京中医医院皮肤科 |
| 【分 类 号】 | R758.24 |
| 【基 金】 | 国家中医药管理局中医学术流派传承工作室项目(LPGZS2012-03) 中华中医药学会青年求实项目(2021-QNQS-08) |
慢性荨麻疹(chronic urticaria,CU)是一种以反复出现风团和/或血管性水肿为临床表现且病程 ≥6周的皮肤病[1-2] 。CU发病机制复杂,涉及自身抗体、Th1/Th2失衡、凝血与补体系统异常、肠道菌群紊乱等多种机制[3-4] 。抗组胺药物是治疗本病的常规手段,但部分患者疗效欠佳,且肝肾功能不全人群用药受限[5] ;奥马珠单抗和环孢素A在难治性CU中呈现良好的疗效,但其用药规范及安全性仍需进一步验证[6-8] 。因此,探索安全有效的疗法具有重要意义。
中医药疗法凭借安全性高、不良反应小、个体化治疗等优势显示出独特价值。CU属中医“瘾疹”范畴,燕京赵氏皮科流派创始人赵炳南先生认为本病源于风邪外感或久病伤阴、血虚受风,治以祛风、养血、健脾除湿等[9] 。本流派后学基于临证经验拓展经方在CU中的应用,总结出“通卫畅气,以令肤和”的观点,丰富了本病的辨证论治思路。本研究对燕京赵氏皮科流派后学应用经方治疗CU的医案进行整理,以数据挖掘的方法分析治疗CU的用药特点及组方规律,旨在进一步阐释“通卫和肤法”治疗CU的内涵,以求为中医药治疗CU提供思路参考。
纳入2024年1月至2025年1月于首都医科大学附属北京中医医院荨麻疹专病门诊就诊的CU患者的医案信息,医案均由出诊专家亲自录入;全部数据在导出前均由医渡云系统对患者的身份信息全部脱敏,患者的任何隐私都无法被获知;数据的导出及分析经首都医科大学附属北京中医医院科研处、医务处及主管院长审批通过(202506071024000476493)。
①符合《中国荨麻疹诊疗指南(2022版)》[10] 中CU的诊断标准;②处方治疗方向为CU;③处方的用法为“内服”。
①诊断为急性荨麻疹、诱导性荨麻疹和/或合并荨麻疹性血管炎、丘疹性荨麻疹、过敏性皮炎、接触性皮炎及重大器质性病变;②同一患者单次就诊开具多次相同处方;③同一患者复诊开具的处方与既往就诊开具处方内容相同;④仅提及方剂名称但不含组成;⑤病历资料不完整;⑥就诊期间参与其他课题研究。
处方中药名称的标准化处理参照2020版《中华人民共和国药典》[11] ,对《中华人民共和国药典》[11] 中未收录的药物参照《中华本草》[12] 进行规范;保留炮制方法,以对生品与炮制品进行区分,如“石膏”分别保留“生石膏”与“煅石膏”,又如“半夏”分别保留“姜半夏”与“法半夏”等。
录入燕京赵氏皮科流派擅用经方治疗皮肤病的专家医案,遵守纳入及排除标准,并通过复诊期间“好转”“缓解”“未发”“痒轻”“痒减”“可控”“风团减少”“中药后减轻”等提示症状缓解的关键词和/或视觉模拟评分法评分有所降低、症状稳定可控对医案进行筛选,得出临床有效的处方;通过Microsoft Excel 2021对处方内容进行去重,与导师核对信息后,将筛选后的处方信息录入处方数据库并锁定。
本研究通过R(V 4.5.1)统计学软件分析数据。首先,对药物进行频次与频率的描述性统计;其次,采用Apriori算法分析处方关联规则,并以arules及arules_Viz包完成高频中药、中药关联规则的分析与可视化处理,关联规则的筛选标准如下:支持度>15%(表示关联规则出现的频繁程度)、置信度>60%(表示前项出现时后项出现的概率)、提升度>100%(表示该关联规则的前项可以提升后项出现概率)[13] ;同时运用Ward.D方法对全年频次排名前15%的中药进行层次聚类,此方法可通过最小化簇内方差获得同质性强、解释性好的聚类结果[14] ;此外,通过Phi系数呈现中药相关性,Phi取值为(0,1] 时提示两种中药呈正相关,Phi取值为[-1,0)时提示两种中药呈负相关[15] ;最后,借助Microsoft Excel 2021的VLOOKUP函数,将中药功效、性味归经与2020版《中华人民共和国药典》[11] 进行匹配,并以Sangerbox绘图工具(http://www.sangerbox.com)进行功效分布与性味归经雷达图的绘制。
全部172首处方共涉及中药184味,对上述内容进行频次分析并由高到低进行排序,排名前30位的中药分布结果见表1,其中,黄芩使用频次最高,共计105次(61.0%)。
表1 全年处方高频药物(排名前30位)
中药频次(次)百分比(%)中药频次(次)百分比(%)黄芩10561.0浮萍4325.0炙甘草10058.1生甘草4023.3桂枝9052.3生地黄3922.7柴胡8549.4赤芍3822.1生石膏8046.5党参3721.5清半夏7443.0干姜3721.5防风7342.4煅磁石3620.9大枣6739.0生黄芪3620.9茯苓6739.0炒白术3520.3山香圆叶6537.8生枳壳3520.3白芍5934.3当归3319.2牡丹皮5833.7冬瓜皮3319.2连翘5230.2茯苓皮3319.2生薏苡仁4827.9川芎3218.6生白术4626.7生姜3218.6
频次从高到低排名前30位的药物按功效分为补气药(生甘草、大枣、生白术、炙甘草、党参、生黄芪、炒白术)、补血药(白芍、当归)、清热药(黄芩、生石膏、山香圆叶、牡丹皮、连翘、生地黄、赤芍)、发散风寒药(桂枝、防风、生姜)、发散风热药(柴胡、浮萍)、温化寒痰药(清半夏)、利水消肿药(茯苓、生薏苡仁、冬瓜皮、茯苓皮)、温里药(干姜)、重镇安神药(煅磁石)、理气药(生枳壳)、活血止痛药(川芎),功效分布情况见图1;药性以温、微寒、寒、平为主,药味以甘、辛、苦为主,归经以脾、肺经为主,四气、五味、归经分布情况见图2~4。
图1 高频药物的功效分布(前30位)
图2 高频药物的四气分布(前30位)
图3 高频药物的五味分布(前30位)
图4 高频药物的归经分布(前30位)
2.3.1 关联规则概览 以支持度>15%、置信度>60%、提升度>100%的条件对关联规则进行筛选,并依照置信度由高到低的顺序进行排序,排序位于前10位的关联规则见表2。
表2 置信度居前10位的关联规则
前项后项频次(次)支持度(%)置信度(%)提升度生枳壳柴胡3520.3100.02.024生枳壳黄芩3520.3100.01.638柴胡-生枳壳黄芩3520.3100.01.638柴胡-山香圆叶黄芩4123.8100.01.638柴胡-清半夏黄芩4123.8100.01.638柴胡-桂枝-炙甘草黄芩3017.4100.01.638柴胡-桂枝黄芩4023.397.61.598柴胡-煅磁石黄芩3319.2100.01.638黄芩-生枳壳柴胡3520.3100.02.024柴胡-茯苓-山香圆叶黄芩2615.1100.01.638
2.3.2 关联规则可视化 对置信度由高到低排名前100条的规则进行可视化展示,结果见图5~7。图5线条宽度与支持度呈正相关,颜色深度与提升度呈正相关;图5~6的线条数目代表关联规则的数目;图6~7节点大小与支持度呈正相关,颜色深度与提升度呈正相关。
图5 置信度居前100条关联规则的平行坐标图
图6 置信度居前100条关联规则的网状图
图7 置信度居前100条关联规则的矩阵图
综合判读可视化结果,柴胡、黄芩、炙甘草、桂枝、清半夏、山香圆叶为核心药物,柴胡-黄芩、桂枝-炙甘草、黄芩-清半夏为核心药对;柴胡-生白术、柴胡-生枳壳、冬瓜皮-茯苓皮、炒白术-浮萍作为前项能够衍生出更多后项规则,提示这些组合可能常与其他药物灵活配伍;川芎-当归在图中的分布相对孤立,考虑可能在针对特定症状时应用此药对。
2.4.1 层次聚类 采用Ward.D聚类方法对频次排名前15%的中药进行层次聚类,设定聚类数区间为[1,5] ,分别以Hartigan指数、Calinski-Harabasz指数、Davies-Bouldin指数、轮廓系数、点二列相关系数、Gap统计量、Gamma统计量、Dunn指数、Ball-Hall指数、Frey指数作为聚类方式,使用NbClust包统计上述10种方法推荐的聚类数目,将得票数最多的结果作为聚类数目的依据,具体投票结果见图8。根据图8结果确定层次聚类数为4类,聚类谱系图见图9。
图8 聚类数目投票结果
图9 Ward.D聚类谱系图
2.4.2 Phi系数聚类热图 图中Phi系数由冷暖色梯度呈现,颜色越接近暖色则表示Phi系数越接近1、线性关联越强。由图10可知,黄芩-柴胡、生枳壳-柴胡、冬瓜皮-茯苓皮Phi系数更接近1、线性关联更强,生地黄-茯苓皮、冬瓜皮-生枳壳、茯苓-干姜、桂枝-炙甘草等药对同样呈正相关;Phi矩阵药物分布与Ward.D聚类结果较为接近。
图10 Phi系数矩阵热图
2.4.3核心组方结果 综合聚类分析结果与临床经验进行判断,依据Ward.D聚类方式将核心组方分为4类,具体分类及思路总结见表3。
表3 核心组方结果
序号成分思路1黄芩、柴胡、山香圆叶、煅磁石、生枳壳、茯苓、干姜、生白术、生黄芪小柴胡汤及其类方(大柴胡汤、柴胡桂枝干姜汤、柴胡加龙骨牡蛎汤等)2浮萍、白芍、牡丹皮、当归、赤芍、党参、清半夏、炙甘草、桂枝桂枝汤加减(或温经汤化裁)3炒白术、大枣、连翘、生薏苡仁、生石膏、防风越婢加术汤加减4冬瓜皮、茯苓皮、生甘草、生地黄多皮饮化裁
祖国医学对瘾疹的认识源远流长。《素问·风论》记载“风者,善行而数变”,符合瘾疹时作时止的特征,为后世从“风”认识本病奠定了基础;《金匮要略·水气病篇》有言“风气相搏,风强则为瘾疹”,《诸病源候论》亦云“邪气客于皮肤,复逢风寒相折,则起风瘙瘾疹”,均以风邪为核心病机,揭示其正虚邪实本质,故历代治疗多重视祛风。《三因极一病证方论·瘾疹证治篇》[16] 进一步提出“内则察其脏腑虚实,外则分其寒暑风湿,随证调之”,深化了三因辨证的思想。在此基础上,燕京赵氏皮科流派总结出治疗本病应注重气血畅通,以求阴平阳秘,善用通络、活血、利水、化湿、开郁之品,彰显表里并治、内外同调之学术精要[9,17] 。
燕京赵氏皮科流派后学进一步指出CU源于邪气外侵,正虚或局部气机壅塞导致卫阳祛邪不利、风邪留于肌表,从而发为本病,结合临证运用经方治疗本病的经验,本流派后学凝练出“通卫和肤”的治疗思想:以“通”为核心,主张内助卫阳抗邪有力,外令邪气消散有路,局部皮肤腠理疏通,实现人体内外局部气机通达,以令肌肤和畅。下文将结合数据挖掘结果与临床经验总结用药规律,进一步阐释“通卫和肤法”的理论内涵。
高频药物分析显示,其功效集中于补气、清热、解表,利水消肿次之,四气集中于微寒、寒、温、平,五味集中于辛、甘、苦,归经多入脾、肺经;据此总结出燕京赵氏皮科流派后学注重“肺主皮毛”“脾主运化”理论,采用辛甘化阳、辛开苦降之法,实现内外同治、强正散邪、通调水道之功,使肌肤达到调和。关联规则分析得出核心药物为柴胡、黄芩、炙甘草、桂枝、清半夏、山香圆叶;核心药对包括柴胡-黄芩、桂枝-炙甘草、黄芩-清半夏,与核心药物共同体现柴胡剂与桂枝汤的思路。药物功效与配伍角度层面,柴胡-黄芩-清半夏可形成升降圆融之势,和解少阳、解郁透邪;桂枝与炙甘草合用可化阳实卫;山香圆叶擅治疮疡肿毒,可引药达表,共奏透邪和肤之功;现代医学方面,有研究证实柴胡、黄芩可抑制NF-κB通路并降低白细胞介素(interleukin,IL)-6等炎症因子,半夏苷可抑制变态反应性炎症,甘草和山香圆叶中的黄酮类、三萜类成分对诸多炎症通路有抑制作用[18-25] ;另有研究发现,桂枝汤与小柴胡汤合用可降低CU患者的血清免疫球蛋白E、IL-31、IL-33水平[26] 。
上述规律体现三因辨证思想,融祛外邪、调脏腑、畅气机为一体,治表调里,以通为用,助卫阳直达病所、驱邪外出,契合“通卫和肤”主旨。
以“通卫和肤”的治疗思想为基础,结合临床经验对聚类分析结果进行判断,根据结果得出的4个核心组方能够对应“通卫和肤”治法的不同维度。通过以方测证,可归纳出“透邪、通经、疏表、解腠”四类具体思路。
3.2.1 和解少阳,透邪和肤——1号组方 该组方以小柴胡汤及其类方为主,对应“透邪”治法。少阳位居半表半里,正邪相争于少阳时可见“往来寒热”,与CU之显隐不定类似;小柴胡汤和解少阳,扶正、解郁、透邪三效并施,令卫气通达,邪无所伏,从而恢复肌肤平和,故本方尤其适用于邪伏分肉之间、病势游走之症[27-28] ;临证常以此方为基,佐山香圆叶引药达肤,若见阳郁则加枳壳、赤芍合为四逆散;胆热胃寒者加干姜、牡蛎等为柴胡桂枝干姜汤;内风鼓动者予柴胡加龙骨牡蛎汤;阳明腑实者加大黄作大柴胡汤。
3.2.2 调和营卫,通经和肤——2号组方 该组方以桂枝汤加减为主,对应“通经”治法。桂枝汤发汗解表、扶助正气,助卫阳驱邪外出,同时通经和营以固腠理、通卫气,从而实现和肤之功,临证常用其治疗风寒犯表伴汗出型CU;表郁无汗痒甚者,加浮萍取桂麻各半汤之思路,并取浮萍清宣透疹之意;寒甚者则加当归、党参、半夏等化为温经汤,以增强温通经络之力。
3.2.3 振脾助卫,疏表和肤——3号组方 该组方类似越婢加术汤加减,对应“疏表”治法。部分CU无形风邪纠合有形之水,越婢加术汤内可振脾、助卫气直达肤间,外可除皮间风水,令卫气畅通无阻、疏表和肤,对CU脾虚并风湿郁表者效果显著;临证常以此方为底,将麻黄换为荆芥、防风等温和之品以防发越太过,连翘与石膏共用清表涤热,生薏苡仁与白术共用实脾扶正并加强化湿之力,合用大枣甘温调气,共奏“开鬼门,洁净府”之效,以除皮间风水结肿[29-30] 。
3.2.4 行皮化湿,解腠和肤——4号组方 该组方源于赵炳南先生所创多皮饮,对应“解腠”治法。依据“以皮治皮”理论,多皮饮可通行皮部,令腠理水湿得解、卫阳驱邪无阻,实现解腠和肤,常用于CU及其他伴有皮肤水肿表现的疾病[31-32] ;临证将其精简为冬瓜皮、茯苓皮、甘草、生地黄四味,以皮走皮、行水消肿同时兼顾益气、凉血、养阴,以防化湿力弱或血虚风燥,在扶正、祛邪、疏腠理三方面取得平衡。该组合药简力专,常配合其他方剂共达疏腠理和肌肤之目的。
本研究基于燕京赵氏皮科流派联用经方“通卫和肤”的理论基础,以数据挖掘方式总结其治疗CU的用药规律,得出高频药物、核心药物、核心药对、核心组方,结果符合本法的治疗原则与临证习惯;本研究结合临床经验解读上述结果并以方测证,进一步归纳总结出通卫和肤重视三因辨证,遵循“以通为用”的基本原则与“透邪、通经、疏表、解腠”的具体内涵,以期为CU的中医治疗思路提供参考。
利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。
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Investigation of the medication rules of the “Tongwei Hefu Method” from the Yanjing Zhao’ s Dermatology Sect in the treatment of chronic urticaria based on data mining
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