DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25100415
中图分类号:R289.5;|R288
刘欣雅1, 朴慧莲1, 李勇成1, 王昱智2, 张雪3
| 【作者机构】 | 1辽宁中医药大学药学院; 2沈阳药科大学创新创业学院; 3辽宁中医药大学学科发展与研究中心 |
| 【分 类 号】 | R289.5;R288 |
| 【基 金】 |
牛蒡子,为菊科植物牛蒡Arctium lappa Linne.的干燥成熟果实,始载于《名医别录》[1] ,被列为中品;又称恶实、鼠粘子、大力子、黍粘子、牛子等[2-3] ;是临床常用的疏散风热、解毒利咽要药。现代研究证实,牛蒡子具备抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、调节血压等多重药理活性,其主要药效物质为木脂素、挥发油、脂肪油及萜类等化合物[4-8] 。在传统中医药理论范畴中,牛蒡子性寒,味辛、苦,专入肺、胃二经,核心功效可概括为疏散风热、宣肺祛痰、利咽透疹、解毒消肿。目前,多个含有牛蒡子的中成药如连翘解毒丸、清肺消炎丸、利咽解毒颗粒等已成功上市。且有多位学者针对牛蒡子展开了深入研究,如程波等[9] 聚焦牛蒡子真伪鉴别,马宇慧等[10] 研究牛蒡子苷元的抗炎机制,但近5年研究多集中于单一化学成分或鉴别方法,未涉及“病-药-量”三维关联分析。为此,本研究从“病-药-量”的研究角度,以彭怀仁主编的《中医方剂大辞典》[11] 为基础,探究牛蒡子在不同疾病中的用药剂量与配伍规律,旨在为现代牛蒡子的应用拓展及开发转化提供参考。近年来的诸多研究,如曹佳蕾等[12] 基于“病-药-量”探索黄芪用药规律,梁绿圆等[13] 挖掘丹参方剂配伍,均证实Apriori算法与聚类分析可量化药物关联强度,能更精准提炼核心配伍,对临床用药实践具有重要指导意义[14-15] 。
资料来源于《中医方剂大辞典》[11] 中处方组成含有牛蒡子或含有牛蒡子别名(如恶实、大力子等)的方剂,不计临证加减药物。
纳入标准:处方组成明确含有牛蒡子。排除标准:①组方内包含未被《中华人民共和国药典》[16] 、《中药学》[17] 、《中药大辞典》[18] 、《中华本草》[19] 、《全国中草药汇编》[20] 收载的中药,或对应中药的性味归经信息缺失不全;②方剂的主治功效、原始出处记载模糊,且在《中医方剂大辞典》[11] 病症索引中无法检索到对应条目;③不同方名但药物组成及剂量完全一致的重复方剂,仅保留古籍出处年代更早的版本。
参照《中华人民共和国药典》[16] 等规范中药名称,合并同物异名,如“官桂”“桂心”“桂皮”等统一为“肉桂”,“恶实”“大力子”统一为“牛蒡子”;生姜与干姜,生、熟地黄等功效差异显著者分别统计;统一性味表述,如微苦、微寒归为苦、寒。参照《中医方剂大辞典》[11] 病症索引规范主治病症,如宣毒发表汤“麻疹初起、透发不畅”统一归为“麻疹”。
本研究参考郭晶磊等[21] 的《从中国古代大小衡制透视中医古方药物衡值的演变》等文献资料为标准,对古籍方剂所载剂量统一进行现代单位换算[22-24] 。具体换算标准为1两在唐代折合42.5 g,宋、元代折合41.31 g,明至清代折合37.3 g,民国时期折合31.25 g;方寸匕、钱匕等特殊计量按1方寸匕(等同10梧桐子、10刀圭)折合1 g、1钱匕折合2 g统计。
采用Excel构建数据库,该数据库包含各个方剂的方名、药物名称、方剂出处、药物的性味归经、剂型、剂量、主治病症、功效类别等多个维度的统计信息。全部数据经双人交叉复核,确保提取结果准确、一致、完整。对规范化后的数据库开展数据挖掘:采用IBM SPSS Modeler 18.0的Apriori算法进行关联规则分析,参照刘梦玲等[25] 研究的参数设置,以前项支持度 ≥0.1、置信度 ≥0.8、最大前项数为3、提升度 ≥1.0的条件,挖掘高频病症的组方配伍规律;通过逐步上调支持度阈值简化药物组合网络图,更直观地呈现药物间的关联强弱[26-27] 。同时借助OriginPro软件对高频药物行系统聚类分析,以相关性为距离测度、最长距离法进行聚类[28] 。
根据纳入及排除标准共录入含牛蒡子方剂894首,涉及病症222种,累计频次1 006次。频次 ≥10次的病症共13种,累计频次557次,见表1。前3种病症分别为痘疮、麻疹、喉痹。上述3种病症在古代均为高发病症,其中喉痹至今仍是临床常见呼吸道疾病。
表1 含牛蒡子方剂的主治病症分布(频次 ≥10次)
序号病症名称现代医学对应病症频次(次)频率(%)序号病症名称现代医学对应病症频次(次)频率(%)1痘疮天花21020.878荨麻疹荨麻疹171.692麻疹麻疹10310.249烂喉痧猩红热141.393喉痹急性咽炎/扁桃体炎626.1610大头瘟流行性腮腺炎131.294痈疽皮肤软组织感染292.8811丹毒丹毒131.295麻风麻风病282.7812咳喘支气管炎/肺炎100.996疮疡化脓性皮肤病272.6813作腮流行性腮腺炎100.997瘰疬淋巴结结核212.09
894首含牛蒡子方剂中涵盖中药466味,累计频次9 743次。使用频次 ≥20次的高频中药共有80味,累计频次8 086次,频次 ≥100次的共25味,累计频次5 540次,见表2。其中与牛蒡子配伍最多的分别是甘草、连翘、防风、桔梗。
表2 含牛蒡方剂的常用药物使用频次(频次 ≥100次)
序号中药频次(次)频率(%)序号中药频次(次)频率(%)3连翘3944.0416生地黄1351.396黄芩2532.6019大黄1131.167荆芥2362.4220金银花1121.1510升麻1761.8123蝉蜕1031.0611黄连1631.6724天花粉1011.041牛蒡子8949.1814薄荷1551.592甘草6076.2315木通1541.584防风3743.8417川芎1251.285桔梗3073.1518荆芥穗1161.198当归2082.1321羌活1091.129玄参1841.8922葛根1041.0712栀子1601.6425枳壳1001.0313赤芍1571.61
依据《中药学》功效分类标准,80味高频中药共划分为23个类别(表3),其四气、五味及归经分布见图1。可见牛蒡子临床常与清热药、解表药、补虚药配伍;上述药物药味累计128次,以苦、辛、甘为主;药性累计80次,以寒、温为核心;归经累计208次,多归于肺、肝、胃、心四经。
图1 含牛蒡子方剂高频中药的药味、药性、归经统计
表3 含牛蒡子方剂的高频中药使用频次及功效分类
序号功效分类药物名称频次(次)频率(%)序号功效分类药物名称频次(次)频率(%)1清热药黄芩2532.60前胡780.80玄参1841.89川贝母550.56黄连1631.67苦杏仁500.51栀子1601.64桑白皮320.33赤芍1571.61半夏300.31生地黄1351.385平肝息风药僵蚕690.71金银花1121.15蒺藜550.56天花粉1011.04羚羊角320.33黄柏550.56天麻320.33牡丹皮480.49全蝎220.23紫草460.476理气药枳壳1001.03地骨皮440.45陈皮750.77淡竹叶420.43木香350.36射干420.43青皮300.31山豆根280.297利水渗湿药木通1541.58人中黄230.24茯苓830.85马勃210.22滑石270.282解表药牛蒡子8949.18车前子220.23防风3743.848活血化瘀药川芎1251.28荆芥2362.42红花690.71升麻1761.81牛膝210.22薄荷1551.599祛风湿药独活460.47荆芥穗1161.19威灵仙230.24羌活1091.12秦艽200.21葛根1041.0710开窍药麝香250.26蝉蜕1031.06冰片210.22柴胡981.0111清热泻火药石膏860.88白芷760.78知母640.66菊花530.5412补气药甘草6076.23麻黄530.5413补血药当归2082.13蔓荆子430.4414补益药亚麻子260.27细辛270.2815攻下药大黄1131.163补虚药麦冬870.8916化湿药苍术370.38人参860.8817清热解毒药连翘3944.04白芍760.7818清热凉血药犀角880.90黄芪670.6919清热燥湿药苦参560.57何首乌330.3420驱虫药槟榔300.31白术280.2921温里药肉桂370.38枸杞子210.2222消食药山楂450.464化痰止咳平喘药桔梗3073.1523泻下药芒硝280.29
采用Apriori算法开展关联规则挖掘分析,设置前项支持度 ≥0.1、置信度 ≥0.8、最大前项数为3、提升度 ≥1.0,并通过逐步提升支持度简化所得药物组合。在痘疮病症中,当支持度 ≥45%时,可得到核心药组“牛蒡子-甘草-连翘”(图2)。选取治疗痘疮方剂中使用频次 ≥36次19味配伍药物(不含牛蒡子)进行聚类分析,共得3类(图3):C1(蝉蜕、紫草、防风、荆芥、黄连、黄芩、木通、赤芍、当归、连翘、红花、生地黄);C2(川芎、人参);C3(甘草、荆芥穗、葛根、升麻、桔梗)。
图2 痘疮病症药物关联规则
图3 痘疮病症高频药物聚类分析
在麻疹病症中,当支持度 ≥50%时,可得到核心药组“牛蒡子-甘草-连翘”(图4)。选取麻疹病症使用频次 ≥17次的19味配伍药物(不含牛蒡子),共得3类(图5):C1(薄荷、甘草、桔梗、麦冬、玄参、知母);C2(黄连、黄芩、生地黄、石膏、栀子);C3(赤芍、升麻、葛根、前胡、连翘、木通、防风、荆芥)。
图4 麻疹病症药物关联规则
图5 麻疹病症高频用药聚类分析
在喉痹病症中,当支持度 ≥50%时,可得到核心药组“牛蒡子-甘草-玄参-桔梗”(图6)。选取喉痹病症使用频次 ≥10次的16味配伍药物(不含牛蒡子),共得3类(图7):C1(薄荷、金银花、荆芥、大黄、黄连、栀子);C2(赤芍、黄芩、连翘、防风、桔梗、天花粉、玄参、甘草);C3(射干、升麻)。
图6 喉痹病症药物关联规则
图7 喉痹病症高频药物聚类分析
894首含牛蒡子方剂中,共有861首方剂详细记录了方剂剂型(表4)。对牛蒡子高频病症的方剂剂型进行分析(表5),3种高频病症的剂型均只有汤剂、散剂与丸剂,可见牛蒡子的临床应用剂型相对有限,多以汤剂入药。
表4 含牛蒡子方剂使用剂型分布
剂型频次(首)频率(%)汤48155.86散25529.62丸10111.73膏161.86酒70.81片10.12
表5 牛蒡子高频病症剂型分布
汤剂散剂丸剂病症频次(首)频率(%)频次(首)频率(%)频次(首)频率(%)痘疮14930.984919.2265.94麻疹8217.05197.4510.99喉痹316.44239.0287.92
2.6.1 牛蒡子总体用量分析 所收集方剂中,共525首详细记录了牛蒡子的剂量及出处。将每首方剂中牛蒡子及核心药物的剂量根据处方记载统一折算为单次服用量,并换算为现代剂量单位,采用Excel进行数据处理,按照朝代进行分类,得出牛蒡子在不同朝代的用量(表6)。从朝代分布来看,牛蒡子的临床应用频次差异显著,明清两代使用最多,唐元时期则相对少见。剂量方面,其极值跨度极大,最高达55.950 g,最低仅0.005 g;按四分位间距统计,历代用量集中于0.214~9.300 g,均值区间为0.720~6.920 g。鉴于该药在不同方剂中功用有别,折算单次服用量后部分数据偏小,算术均值难以反映整体水平,故本研究采用众数表征常用剂量。综合判定,牛蒡子临床常用量为0.410~9.000 g。
表6 历代牛蒡子方剂剂量统计
频次均值众数四分位间距时期(首)(g)(g)(g)最小值~最大值(g)唐朝10.7200.7200.7200.720北宋1091.7000.4100.280,1.3500.005~41.31南宋271.3900.4600.214,2.2700.053~5.160元朝147.9706.2001.700,9.3000.140~55.000明朝1234.0703.7301.120,3.7300.142~55.950清朝1766.0103.7302.240,7.4600.072~55.950民国时期286.9203.1301.320,6.3900.081~31.250现代475.1909.0000.450,9.0000.070~15.000
2.6.2 高频病症核心药物剂量分析 采用Excel对牛蒡子高频病症用量及核心药物用量进行统计归纳。结果显示,治疗痘疮、喉痹、麻疹的牛蒡子常用剂量均为3.730 g,见表7。在治疗痘疮时,其核心药对甘草和连翘的常用剂量分别为1.120 g、3.730 g;在治疗麻疹时,其核心药对甘草和连翘的常用剂量分别为3.730g、2.980 g;在治疗喉痹时,其核心药对甘草、玄参、桔梗的常用剂量分别为3.730、7.460、7.460 g。见表8。
表7 高频病症中牛蒡子剂量统计
疾病频次(次)均值(g)众数(g)最小值~最大值(g)痘疮734.7803.7300.540~55.000喉痹443.5903.7300.020~11.190麻疹262.7503.7300.240~7.460所有疾病5254.4403.7300.005~55.950
表8 高频病症的关联规则核心药物用量
疾病药物名称频次(次)均值(g)众数(g)最小值~最大值(g)痘疮甘草537.3301.1200.420~200.000连翘256.0103.7300.540~74.600麻疹甘草1613.5003.7300.460~100.000连翘1417.9902.9800.850~175.000喉痹甘草362.6603.7300.020~20.660玄参215.1407.4600.020~41.300桔梗205.2607.4601.490~10.000
本研究结果显示,牛蒡子作为常用解表类中药,临床涉猎颇广,呼吸系统可治痘疮、麻疹、喉痹,外科用于痈疽疮疡,亦常用于荨麻疹等免疫相关疾病。配伍规律上,多与清热、解表、补虚之品同用,药味偏苦辛,药性多寒温并用,主入肺、肝、胃、心四经。剂量层面,《中华人民共和国药典》[16] 建议用量为6~12 g,而本研究梳理历代文献显示其常用量约0.410~9.000 g。痘疮、麻疹与喉痹为其主治高频病证,三者的常用单次剂量均约3.730 g,且均以汤剂为主要剂型。
痘疮古称天花,是由天花病毒感染引起的一种烈性出疹性传染病,曾在世界范围内造成巨大的健康灾难,中国古代医家对其认识与防治积累了极为丰富的经验。早在东晋时期,葛洪在《肘后备急方》[29] 中便描述了一种时行疾病“发疮头面及身”,并名之为“虏疮”,被视为中国文献中对天花最早的记录。至宋代,《太平圣惠方:校点本》[30] 进一步阐发其病机,提出小儿痘疹的发生根源在于“脏腑积热”,热毒熏蒸、外溢四肢而发为疮疹。在痘疮的治疗用药中,牛蒡子占据重要地位。明代《神农本草经疏》[31] 明确指出,牛蒡子禀秋令清凉之气,为散风除热、解毒透疹之要药,用于痘疮、瘾疹每获良效。究其药性,牛蒡子味辛而苦、性寒,辛能发散透邪、促疹毒外达,苦寒可清泻里热、解肌表郁火,正对痘疮初起、邪毒束表、疹出不畅之证。配伍方面,治痘疮时牛蒡子多与甘草、连翘相须为用:甘草长于清热解毒,与牛蒡子同用可增强托毒外出之力,防止毒邪内陷生变;连翘苦寒清透,能散肌表壅遏之热毒,助牛蒡子共解疮疹之邪。三者合用可共奏清热解毒、托毒透疹,防邪毒内陷之功。据统计,三者临床常用剂量约合3∶1∶3的配伍比例,结构稳定,规律性较强。
麻疹是古代儿科四大难治疾患之一,古时多发且严重损害孩童身体健康,北宋钱乙《小儿药证直诀》[32] 最早对该病作出文字记载,将其归为天行疫病,记录了目胞赤红、周身发疹等典型临床表现。历代医家均将牛蒡子视作调理麻疹的核心药材,是临床公认的痘疹专用药。临床治麻疹多配伍连翘、甘草同用,三者各司其职,协同增效。牛蒡子入肺经,可开宣肺气、向外透散疹毒,改善疹发不畅、高热、疹毒内收等危重表现;连翘疏散体表风热,清解壅滞营卫的热邪,阻断热毒侵入心肺,为疹毒外透铺路;甘草药性平和,既能补益脾胃、扶助机体正气以助力透疹,又可缓和牛蒡子、连翘寒凉伤脾之弊,叠加清热解毒作用,强化全方清泻邪毒的效果。三味药材配伍可外透疹毒、内清邪热,顾护脾胃正气,实现透散邪气而不耗伤正气、清热解毒不阻滞疹毒外发的配伍优势。临床统计3∶3∶2是此方治疗麻疹的高频配比。
喉痹的病机源流可追溯至《黄帝内经·素问》[33] ,书中记载:“一阴一阳结谓之喉痹。”即阴阳脉络郁结是本病发病根源,王冰对此注解补充,心包、三焦经脉循行咽喉,内热郁结阻滞经脉便引发喉痹[34] ;《喉科大成》[35] 进一步区分喉痹与咽痛差异,指出喉痹以气道闭塞、呼吸言语不利为典型特征病情较单纯咽痛更为危重。明代医家缪希雍[31] 提出辛散配伍苦寒药物是喉痹的核心治则,散邪不助火、清热不凝毒。临床针对阴虚热蕴型喉痹,多采用牛蒡子配伍甘草、玄参、桔梗组方施治。方中各药分工明确:桔梗宣通肺气、引领药力直达咽喉,疏通气道壅堵;玄参滋阴泻火、消散痈结,补充热毒耗损的阴津;甘草既可清解热毒、舒缓咽喉肿痛,又能缓和方中寒凉药材,顾护脾胃;牛蒡子专攻清解咽喉热毒。四药配伍标本兼顾,契合喉痹阴虚伏热的核心病机,达到清热而不耗伤阴液、养阴而不滞留邪毒的治疗目的。据统计,牛蒡子-甘草-玄参-桔梗1∶1∶2∶2是此方治疗喉痹的常用配伍比例,临证还可依据患者阴虚、热盛轻重微调药量。
本研究系统梳理牛蒡子临床高频主治病证、组合用药特征与常规给药剂量。具体来看,牛蒡子多用于呼吸系统相关疾患,基础作用包含疏散风热、宣肺化痰、利咽透疹、解毒消肿。随主治病证变化,搭配不同药材后,牛蒡子可衍生出差异化配伍效用:治痘疮配伍甘草、连翘,可清热解毒、托毒透疹;调理麻疹时三药同用,能宣肺透疹、护脾和胃;针对喉痹联合玄参、桔梗、甘草,则兼具清热利咽、滋阴散结、护中止痛之效。本研究为中医临床用药、基层医疗应用、作用机制研究及新药开发提供了参考。但本研究仍存在一定的局限性:①数据仅来源于《中医方剂大辞典》,未纳入现代临床病例数据;②未探讨生牛蒡子、炒牛蒡子等炮制品对剂量与疗效的影响。后续可结合现代临床数据,分析不同炮制品种的最佳剂量范围,为临床精准用药提供更全面证据。
利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。
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Investigation of the medication rules study of the herbal formulas containing Arctii Fructus based on “disease-medicine-quantity”
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