DOI:10.20047/j.issn1673-7210.26020803
中图分类号:R273
王灿霖1, 钟毅薇2, 吕晋廷1, 刘思嘉3, 张亚强1, 宋竖旗1
| 【作者机构】 | 1中国中医科学院广安门医院泌尿外科; 2中国中医科学院广安门医院肿瘤科; 3天津医科大学第二临床医学院 |
| 【分 类 号】 | R273 |
| 【基 金】 | 国家中医药管理局全国名老中医药专家传承工作室建设项目 北京市中医药科技发展资金项目(BJZYYB-2023-38) 中国中医科学院广安门医院所级科研基金课题(2022s471) 中央高水平中医医院临床研究和成果转化能力提升项目——医疗机构制剂研发与新药转化专项项目(HLCMHPP2023047) 中央高水平中医医院临床研究和成果转化能力提升项目(9423005) |
全球范围内,膀胱癌是泌尿生殖系统中发病率居第2位的恶性肿瘤[1] 。现代医学以经尿道膀胱肿瘤切除术加术后灌注联合免疫治疗为主要方法,然而术后5年累积复发风险为50%~70%,并以膀胱局部不良反应如下尿路症状、血尿,以及全身不良反应如类流感状或败血症等不良反应持续影响患者生活质量[2-4] 。中医学将此归属于“尿血”“癃闭”“血淋”等范畴,传统防治体系虽注重清热利湿、化瘀通络、补肾健脾,但长期忽视肺卫表证与下焦癌毒的内在关联[5] 。研究显示,肺卫表证虽非积聚发生的直接诱因,但是其发病的根本原因之一[6] 。临床实践中,膀胱癌术后患者常因普通感冒诱发血尿或膀胱刺激症状加重,且复发者多伴有近期上呼吸道感染病史。影响肺功能的吸烟习惯是膀胱癌复发、进展及相关并发症的重要危险因素,提示肺的功能状态与膀胱癌转归存在潜在联系[7-8] 。
中医“肺与膀胱相通”理论源远流长,元代朱丹溪就提出“提壶揭盖法”。该法通过开宣肺气以通调水道,在现代多种膀胱疾病治疗中已获确切效果[9-10] 。基于此理论指导,疏风解表类方药在肿瘤论治中展现独特潜力,其作用不仅解散表邪,而且合理运用能透邪外出,兼具助阳固表、行散气血之效。疏风解表药普遍表现抗肿瘤活性,对肿瘤复发与转移具有显著抑制作用,其核心机制多与重塑肿瘤免疫微环境密切相关[11-12] 。临床中,在常规用药基础上,佐入疏风解表类方药,常能具有较好效果。本文主要基于相关理论、临床观察及药理依据,从肿瘤免疫微环境角度系统阐述应用疏风解表类方药从肺防治膀胱癌术后复发的作用机制及策略,以期为膀胱癌术后免疫治疗提供进一步参考[13] 。
“提壶揭盖法”取“开上源以利下流”之意,是中医学从肺调治水液代谢的形象阐释。其原理如同开启水壶之盖,使内外气机相通,水流方能顺畅无阻。在中医理论中,肺为华盖,居五脏最高位,主一身之气机,对水液代谢有重要调节作用,恰如“壶盖”。膀胱居下焦,贮藏与排泄尿液,功能类似“壶体”[14] 。尿液自膀胱排出,尤其依赖肺气的宣降功能推动,如《杂病源流犀烛》言:“膀胱藏溺,气化则出,而主气化者,肺也。”膀胱癌术后患者常易出现肺气壅滞、宣降失常,进而影响膀胱气化,导致小便不利、淋沥不畅,甚至癃闭等症状,调节肺气功能对改善膀胱气化具有重要作用。
《灵枢·终始》提出“病在下者高取之”,奠定上病下治、下病上治的诊疗原则[15] 。《素问·经脉别论》则清晰地描绘水液代谢的关键路径:“饮入于胃……上归于肺,通调水道,下输膀胱。”强调肺作为“水之上源”对膀胱(“水之下窍”)气化功能的调控作用。《金匮要略》指出:“肺水者,其身肿,小便难,时时鸭溏。”精准揭示肺气失于宣降(“上源闭塞”)导致水气不布、下焦水道不通(“下窍不利”)的关联,与膀胱癌术后患者因肺气壅滞或虚弱所致的小便困难、肢体水肿等症状高度相似。《丹溪心法》中记载后世医家朱丹溪进一步阐述:“小便不通……肺为上焦,膀胱为下焦,上焦闭则下焦塞。如滴水之器,必上窍通而后下窍之水出焉。以药大吐之,病如失。”[16] 强调运用吐法开宣肺气、畅通上焦气机以通利小便。至现代,蒋士卿教授明确提出从肺论治膀胱恶性肿瘤[17] 。临证上以恢复肺之宣降为治疗大法,兼以恢复膀胱之气化,采用当归贝母苦参丸为主方加减,疗效甚佳。如今,“提壶揭盖法”的应用已扩展至泌尿系统多种疾病,其核心在于调畅气机以通达壅滞[9,18] 。在膀胱癌术后及复发阶段的调理中,对改善排尿困难、预防尿潴留、辅助清除余邪(湿热瘀毒)等具有重要价值。
肺与膀胱在脏腑功能及经络循行层面均存在紧密关联,两者协同平衡对膀胱癌术后转归至关重要,具体体现以下3个方面:①生理上气水相因、功能贯通[19] 。肺为水之上源,主司气化,其宣降功能推动水液下输膀胱;膀胱气化正常则保障水液排泄,同时为肺气肃降提供下行通路,形成“肺气降则水液下输,膀胱利则肺降无碍”的良性循环。②经脉别通构成结构基础。《素问·阴阳离合论》阐明足太阳膀胱经与手太阴肺经因同属“开”而别类相通,膀胱经主卫阳敷布与表卫防御,肺经主营卫精微输布,两者虽侧重不同,但协同参与气津生成输化,为脏腑联系提供经络依据。③肺络为微观调控枢纽。肺络(广义指肺经络脉体系,狭义特指肺脏络脉网络)作为肺经功能延伸,其通畅性直接关联肺主气、通调水道功能[20] 。阳络主卫气与精微外达,阴络司水液输注;气络系气体交换核心场所,血络渗灌气血并辅助清浊交换[21-22] 。肺络状态实为肺-膀胱水液代谢及气机升降互动的关键微观环节。
手术损及膀胱和周围组织,致离经之血化为瘀血,阻滞下焦膀胱区域及经络。“瘀血不祛,新血不生”,“久瘀生毒”,瘀滞环境不仅妨碍术后创面愈合,而且为残留微癌毒提供庇护所。而膀胱气化本需肺气肃降推动水液下行,下焦瘀阻致气机壅滞,浊气(含代谢废物及病理产物)难以降泄。下焦壅滞必上逆干肺,浊气壅遏于肺;加之手术应激致气血逆乱,进一步加剧肺络(尤气络、血络)功能障碍;导致肺失宣降,清气难入而浊气难出,形成“肺气郁闭”的现象,严重抑制肺主气、司呼吸、通调水道三大功能。
手术虽切除肉眼可见肿瘤,然“癌毒”具顽固黏滞之性,易残留微观毒邪,伏匿下焦膀胱区域,与术后瘀血及正气亏虚之体相胶结。癌毒伏留所形成的浊邪环境,既为残留癌毒(伏邪)提供滋生土壤,又为促其复炽之病理因素。此外,术后络伤血瘀叠加,湿瘀搏结久踞下焦,易加深损耗脾肾肺气之阴,致术后本虚之体正虚益甚,终成邪实正虚、癌肿濒临复生。
“肺为娇脏”的特性体现为对外邪高度敏感且首当其冲。术后肺脏因其“娇脏”特性和正气亏虚,其卫外御邪及“治节”功能薄弱,为风邪侵袭创造内因。风性轻扬开泄,“伤于风者,上先受之”,易犯头面咽喉肺系;其扰动特性更可引动伏邪。术后体虚之际,风邪(或夹寒热)乘虚直袭肺卫,症见恶寒发热、鼻塞脉浮等表证。此际风邪扰动下,原术后伏匿下焦之癌毒由静转亢,沿经下注膀胱术区,与既存湿毒瘀血搏结。内外邪气相合,交争耗伤本虚之正气(肾气及膀胱气化动力),终致癌毒伏邪复炽。
中医认为“肺朝百脉,助心行血”,意指全身的血液通过百脉汇聚于肺,通过肺的治理调节功能再输布全身,提示肺作为血液循环枢纽的地位;“肺主卫外”则强调肺气宣发输布卫气以抵御外邪的屏障功能。现代免疫学显示,肺不仅是气体交换的器官,而且是一个庞大的免疫细胞“储存库”和“训练营”,由一群专门的肺驻留淋巴细胞,包括适应性免疫细胞,如驻留B淋巴细胞、驻留T淋巴细胞、驻留γδT淋巴细胞、黏膜相关恒定T细胞和自然杀伤T细胞,以及先天性淋巴细胞,如自然杀伤细胞和先天性淋巴细胞保护[23] 。肺可通过调控中性粒细胞生命周期、构建独特的血管免疫微环境实现细胞间免疫通信与调控两大核心途径影响全身免疫,是连接固有免疫与适应性免疫、维持全身免疫稳态的关键器官[24] 。免疫功能抑制可显著增加肿瘤易感性。膀胱肿瘤的发生、进展、侵袭与转移高度依赖其独特免疫微环境,尤其是代谢微环境、微循环系统及力学微环境的动态互作协同构建支持肿瘤细胞黏附、营养摄取及免疫逃逸的理化基础,共同促进恶性进展[25] 。近年来,肿瘤免疫微环境参与调控肿瘤演进及药物应答[26] 。评估膀胱癌术后患者肿瘤免疫微环境浸润模式是解析肿瘤免疫状态的重要手段,其构成特征直接影响复发风险[27] 。临床研究显示,高水平CD8+细胞毒性T淋巴细胞及Th细胞提示良好预后,CD4+调节性T细胞则与不良预后相关[28-29] 。此外,靶向肿瘤免疫微环境的治疗策略已显著改善膀胱癌临床结局,如卡介苗通过募集大量免疫细胞激发强烈免疫应答,成为高危患者膀胱灌注治疗的核心方案[30] 。进一步研究显示,膀胱癌复发病灶中存在特异性癌症相关成纤维细胞亚型,可通过形成免疫抑制微环境维持肿瘤干细胞自我更新能力,进而驱动肿瘤侵袭与转移[31] 。这些发现进一步深化对膀胱癌免疫微环境异质性及其在肿瘤复发中作用机制的理解。
疏风解表类方药以“醍醐揭盖”为象,通过开宣肺气、疏风解表、调和营卫的核心功效,主治风邪(常夹寒热湿)侵犯肺卫之证,可显著改善局部与全身免疫微环境。其性主归肺经(肺合皮毛通鼻窍),兼入膀胱经(足太阳主一身之表),通过宣通上焦肺气,如启壶盖而通全身,使气血津液升降出入复常,进而贯通表里,发挥双重调节作用:一方面走表透邪,发散六淫邪气,调和营卫,阻断外邪内陷酿生癌毒之途,可激活黏膜免疫屏障,清除外邪对肺卫之侵扰;另一方面走里调脏,宣畅脏腑气机,化解气滞、痰凝、血瘀、毒蕴之病理基础,重塑肿瘤免疫微环境,并可微微升发阳气,引导伏邪从腠理外透,协同改善免疫抑制状态稳态[32] 。代表药物如麻黄、桂枝、紫苏叶、荆芥、防风、金银花、连翘等皆具轻扬宣散之性,既为疏风解表之主体,又是通过“醍醐揭盖”调动机体免疫潜能、重塑免疫微环境的关键载体。
疏风解表类方药多清扬开泄,能开宣肺气以升降脾胃之气、疏理肝胆、鼓舞肾气,复膀胱气化而调正气阴阳,达“阴平阳秘”之效[11] 。术后早期,易见气血逆乱,肺气郁闭,湿瘀滞留下焦,是外感的高危期,此时运用此类方药,其意义在于一方面可解除外邪束表或术后气机郁闭所致肺气壅滞,重启肺宣发肃降功能清除积聚的代谢废物和部分免疫抑制因子,减轻其对免疫细胞的毒性或抑制作用;另一方面能“开鬼门”(发汗)与“洁净府”(利小便)并举,协同茯苓、泽泻等利水药加速清除水湿代谢物,快速改善局部理化环境以减轻免疫抑制。此时应首选轻宣平和之品,如荆芥、防风、桔梗、薄荷、紫苏等,其中荆芥和防风较具代表性,两者常以1∶1配伍组成经典药对。荆芥,《本草纲目》载:“功长于祛风邪,散瘀血,破结气。”归肺、肝经。其性轻扬透散,善于宣散肺气之郁闭、疏通气机。炒炭后对术后瘀滞具有一定疏通作用。防风归膀胱、肝、脾经。能升发清阳,疏泄肝气,宣散壅滞,兼通上焦肺气与下焦膀胱气化。现代药理学研究显示,两者均具有明显的抗肿瘤效用[33-34] 。其中有效成分木犀草素和汉黄芩素均在免疫调节方面的效果显著[35-36] 。荆芥穗多糖能显著提高小鼠的脾脏指数和胸腺指数[37] 。防风多糖可增加免疫细胞密度及数目,降低一氧化氮、白细胞介素水平,提高TLR信号通路[38] 。其配伍方剂荆防败毒散及相关制剂更是可外散风毒,内除湿邪,畅气机壅塞,升内陷之邪气,挽下陷之清阳[39] 。荆防合剂可通过谷氨酸代谢、牛磺酸、亚牛磺酸代谢等维持免疫动态平衡和调节免疫,可有效调控CD4+、CD8+T淋巴细胞亚群的分布[40] 。蛋白质组学结果显示,其能调节癌症中枢碳代谢在内的多种葡萄糖代谢相关信号通路[41] 。两者通过“开宣肺气”以启“醍醐揭盖”之机,外散风毒、内除湿邪,畅达气机壅塞,升发内陷邪气、挽回下陷清阳,实现从局部免疫微环境到全身免疫稳态的系统调控。
膀胱癌术后复发的关键是癌毒阻滞,气机不畅,尤多见于术后中期。水湿痰瘀郁久化热生毒,形成“浊毒”。此与现代医学的慢性炎症、缺氧、免疫抑制因子升高、免疫抑制细胞增多等特征相契合,有利于残留肿瘤细胞免疫逃逸[42-43] 。疏风解表类方药凭借辛散透达之性,轻清宣肺以畅气机,疏三焦,使气畅津布、血行瘀散,体内痰瘀毒胶结之势遂解[6] 。若瘀热内陷营血分络(症见入暮身热、溲赤隐血、舌质绛紫、脉细数),可佐入金银花、连翘、薄荷、菊花等辛凉清轻之品,其中金银花和连翘较具代表性,遵叶天士“入营犹可透热转气”之则,引深伏营血之热透转气分而解。金银花归肺、心、胃经,《神农本草经》列为上品。《景岳全书》云其:“善于化毒。”连翘归肺、心、小肠经。《神农本草经》云:“主治寒热……结热。”金银花-连翘药对源自《温病条辨》银翘散,叶天士谓其“轻清透达,清热解毒”,临床上此药对常以1∶1或3∶2配伍。现代研究显示,其具有协同免疫调节效应,两者具有解热抗炎、抗肿瘤、抗氧化和增强免疫力等多种药理作用[44-46] 。金银花主要通过活化免疫细胞,调节TLR4信号通路及促进白细胞介素-2生成增强免疫[45,47] 。连翘可调节机体特异性免疫和非特异性免疫,对淋巴细胞、巨噬细胞等具有调节作用,可调控TLR/NF-κB信号通路抑制炎症因子、平衡免疫应答[48] 。两者配伍更可协同作用于TNF、HIF信号通路,实现抗菌退热、免疫调节及抗肿瘤多重效应[49] 。此药对既清解浊毒内环境,又调节机体免疫应答,为膀胱癌术后中期“浊毒”的干预提供理论与实验依据。
膀胱癌术后迁延不愈者,其核心病机之一在于手术创伤耗伤气血致营卫失和,此状态多见于术后后期,既表现为畏风自汗等表虚证,又深层扰动免疫微环境稳态。肺为营卫生化输布之枢机,且“肺主皮毛”,司卫气之宣发,是机体免疫屏障(卫气)的重要体现者。营卫失和,本质上是机体防御与修复系统的失调[50] 。在膀胱癌术后,此失调可表现为局部肿瘤免疫微环境中免疫细胞功能紊乱、免疫抑制性细胞浸润增加及免疫抑制因子表达上调,从而削弱抗肿瘤免疫应答,为肿瘤复发或进展创造有利条件。遵张仲景调和营卫之法,应主选桂枝、生姜、紫苏叶、葱白等辛温轻宣之品,其要义一方面在于恢复肺主宣发肃降之职,促进卫气布散,增强体表及黏膜免疫屏障功能;另一方面调和营卫,沟通表里,重建营卫协调运行,改善机体内部环境稳态,可能有助于纠正肿瘤微环境中的免疫失衡状态,如促进效应T细胞浸润、抑制免疫抑制性微环境形成。桂枝和生姜可作为其代表药对,桂枝归心、肺、膀胱经;生姜归肺、脾、胃经。两者配伍虽易被忽视,但其是《伤寒论》中高频使用药对,在膀胱癌术后后期,桂枝重在温通卫阳、宣畅肺气以固表实卫[51] ;生姜重在温运中焦以扶正透邪。两者辛温相合,轻宣透达,通过“微发其汗”实现营卫调和、腠理固密、气机畅达。现代药理学研究显示,两者有效成分均具有抗炎、抗肿瘤活性与调节免疫的作用[52-53] 。桂皮醛可明显上调β干扰素、白细胞介素-1受体相关激酶-4、TLR7的表达[54-55] 。姜酚类成分可参与白细胞的激活与分化、T淋巴细胞的活化、免疫系统的发育及细胞因子的反应等过程,协助机体完成免疫应答[56] 。其配伍方剂桂枝汤不仅可调和营卫,还具有调理脾胃、调和阴阳的功效,名老中医罗玲将其应用于恶性肿瘤化疗后胃肠不适反应及恶性肿瘤阴阳失调证的效果显著,且机制与免疫系统功能调控密切相关[50,57] 。此法通过调和营卫、燮理阴阳,重建机体防御与修复系统,阻断肿瘤复发之途,通过恢复机体免疫稳态,进而改善局部肿瘤免疫微环境,为膀胱癌术后后期营卫失和状态的干预提供用药思路。
长期以来,疏风解表类药物主要应用于外感表证的治疗,但在肿瘤防治领域的临床价值未获充分重视。本文基于“提壶揭盖”理论,创新性地探索此类方药防治膀胱癌术后复发的应用路径,其更深远的潜力在于:可为优化膀胱癌免疫治疗提供中西医结合思路,如增强免疫抑制剂疗效、减轻其不良反应,甚至探索潜在替代方案,从而为推动免疫疗法的发展贡献中医智慧。
结合目前研究与临床观察,仍存在以下两个问题:①临床应用时需严格辨证,精准把握“表郁”与“正虚”的权重。建议密切结合患者术后不同阶段(如恢复期、稳定期)的证候特点(有无表证、肺脾气虚程度、湿热瘀毒残留情况等)及生化指标(如炎症指标、免疫功能)、影像学检查结果,灵活选用麻黄、桔梗、杏仁、防风、紫苏叶等药物及其配伍,并适时调整药力轻重,避免过汗伤正。②虽然疏风解表法在调节免疫、改善微循环等方面展现潜在价值,但目前直接针对其预防膀胱癌术后复发、设计严谨的高级别临床研究(如随机对照试验)尚显匮乏,用药时不可拘泥于一法。建议在常规用药基础上辅助加入疏风解表类方药,以期发挥最大的治疗功效,并逐步增加对方药组合、药物作用机制及长期安全性的大样本量临床研究。
利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。
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Approach exploration and analysis on dispelling wind and relieving superficies prescriptions in the prevention and treatment of postoperative recurrence of bladder cancer based on “lift pot and remove lid method”
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