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恶性肿瘤是全球第二大死因。2022年中国新发恶性肿瘤约482万例，死亡病例约257万例，肿瘤负担呈持续上升趋势，成为严重威胁人民健康的主要原因之一[1] 。随着肿瘤治疗技术的不断进步，肿瘤患者的生存期得到有效延长，但肿瘤治疗带来的并发症风险也随之增加。肿瘤治疗相关心血管毒性（cancer therapy-related cardiovascular toxicity，CTR-CVT）是肿瘤治疗最主要的不良反应，常见胸闷、憋气、心慌、心前区疼痛、乏力、呼吸困难等临床症状，实验室检查常伴随心肌损伤标志物升高，严重者可造成心源性休克或死亡[2] 。现代医学针对CTR-CVT的治疗尚处于探索阶段，常用药物包括右丙亚胺、谷胱甘肽、辅酶Q10等，但其药物选择和用药时机仍缺乏高质量循证医学证据的支持[3-4] 。CTR-CVT可归属于中医学“胸痹”范畴，是中医药防治的优势病种之一，疗效肯定[5-6] 。本团队一直致力于中医药防治CTR-CVT研究，既往基于文献梳理了中药注射液防治CTR-CVT的效应和机制[4] 。本文报道了在现代医学常规治疗的基础上联合参麦注射液治疗CTR-CVT的临床案例，以期为中西医结合治疗CTR-CVT提供参考。

1 病例资料

患者，男，59岁，2021年12月2日就诊于天津医科大学肿瘤医院。主诉：胸闷、憋气渐进性加重1月余。现病史：2020年9月患者出现吞咽困难，同年12月就诊于天津医科大学肿瘤医院，胃镜检查：食管入口至距门齿约22 cm食管肿胀，见白苔附着，距门齿22~27 cm食管左侧壁、前壁见结节样隆起肿物生长；咬取活检病理：鳞状细胞癌；颈部+腹部超声：右颈部多发实性肿物（考虑转移瘤），腹部未见明显转移征象，予胸部放疗结合多西他赛40 mg+顺铂40 mg化疗3周期，复查CT提示食管壁增厚较前减轻、右锁骨上淋巴结明显缩小，排除手术禁忌，行“机器人辅助食管胸上段癌根治+胸、腹腔两野淋巴结清扫+食管胃左颈部吻合+空肠造瘘术（三切口）”；术后病理：（食管低分化鳞状细胞癌化疗后）瘤区未见肿瘤残存，黏膜下水肿，细胞稀疏伴炎症细胞浸润，考虑与化疗相关，上下切端（-），区域淋巴结未见癌转移。术后1年复查时发现肝多发转移，无手术指征，多次行选择性肝动脉化疗栓塞术，后行化疗（白蛋白结合型紫杉醇400 mg+奈达铂140 mg）联合免疫秩序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）治疗1周期，期间出现胸闷、憋气，无心前区疼痛，未予重视，上述症状呈渐进性加重。为行下一周期化疗联合免疫治疗，再次收入院。入院后查心脏彩色多普勒：左室射血分数为64%，二尖瓣、三尖瓣、肺动脉瓣轻度反流，心包少量积液，心肌损伤标志物：高敏感性肌钙蛋白I（high-sensitivity cardiac troponin I，hsTnI）92.71 ng/ml↑（参考范围：0~34.2 pg/ml）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）611 U/L↑（参考范围：0~190 U/L）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-myocardial band，CK-MB）10.2 μg/L↑（参考范围：0~4.87 μg/L）、B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）44.99 pg/ml（参考范围：0~100 pg/ml）。刻下症：神清，精神尚可，消瘦，胸闷、憋气间作，活动后加重，伴后背部压迫感，时有乏力、气短、自汗，无喘促、发热，纳少，寐欠安，多梦易醒，小便尚可，大便不成形，舌淡暗，苔少，脉沉细。西医诊断：肿瘤治疗相关性心血管毒性，中医诊断：胸痹-气阴两虚证。

患者食管癌术后1年复查时发现肝多发转移，无手术指征，故于2021年11月4日行化疗（白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂）PD-1治疗1周期，期间出现胸闷、憋气，呈渐进性加重。2021年12月2日患者为行下一周期化疗联合免疫治疗，出现胸闷、憋气加重，伴后背部压迫感，查心肌损伤标志物（hsTnI、CK、CK-MB）均较前升高，考虑“肿瘤治疗相关心血管毒性”，参考《中国临床肿瘤学会肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南2021》[7] 、《免疫检查点抑制剂相关不良反应的管理专家共识》[8] ，予激素冲击、营养心肌等治疗措施，结合参麦注射液治以益气养阴，辅以保护胃黏膜、调节肠道菌群，具体干预措施如下：暂停抗肿瘤治疗药物，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠55 mg（1 mg/kg）静脉滴注、1次/d，配合口服奥美拉唑肠溶胶囊、铝碳酸镁咀嚼片抑酸护胃，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片调节肠道菌群。2021年12月6日复查CK、CK-MB较前下降，但hsTnI、BNP仍较前升高，复查心电图较前无显著变化，心脏彩色多普勒：左室射血分数为65%，二尖瓣、三尖瓣、肺动脉瓣轻度反流，心包少量积液，故将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠调整为110 mg（2 mg/kg）静脉滴注、1次/d，并口服盐酸曲美他嗪片20 mg/次、3次/d营养心肌。2021年12月9日再次复查hsTnI持续升高，故继续予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠165 mg（3 mg/kg）静脉滴注、1次/d冲击治疗，并联合参麦注射液60 ml静脉滴注、1次/d[9-10] 。2021年12月12日复查hsTnI、CK、CK-MB及BNP均较前降低，且胸闷、憋气等症状均较前减轻，故维持治疗方案。2021年12月15日再次复查上述指标，均较前好转，故出院，并继续口服醋酸泼尼松片135 mg（2 mg/kg），1次/d。2021年12月21日复查心肌损伤标志物均在正常范围，故将醋酸泼尼松片减量至65 mg（1 mg/kg），1次/d。后每周复查以上指标，醋酸泼尼松片用量以5 d 10 mg递减，至2022年1月20日停服，心肌损伤标志物变化趋势见表1。

2021年12月27日恢复抗肿瘤治疗，予白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂化疗1周期（因患者仍口服酸泼尼松片治疗，故暂停PD-1）；2022年1月20日复查心肌损伤标志物和心脏彩色多普勒未见明显异常，故停服酸泼尼松片；2022年1月21日至2022年4月11日行白蛋白结合型紫杉醇、奈达铂联合PD-1方案，并联合参麦注射液辅助治疗，期间复查心肌损伤标志物均未再升高，且未再出现CTR-CVT相关症状。

2 讨论

随着医学技术的进步，针对肿瘤的治疗手段不断完善和丰富，肿瘤治疗效果及患者生存率也有了明显的改善。但与此同时，CTR-CVT也已引起了临床医师的高度重视。一项纳入了10项研究、11 882例肿瘤患者的meta分析显示，化疗联合靶向治疗方案会显著增加心功能障碍风险；另外一项回顾性分析也显示，因使用免疫检查点抑制剂导致的心肌炎发生率与其他治疗方式诱发心肌炎的发生率相比可增加11倍，提示及时预防和纠正CTR-CVT对于肿瘤患者预后的重要意义[11-14] 。肿瘤治疗对心血管系统的影响可波及心脏的任何部分，导致心肌炎、心律失常、左室功能障碍等，甚至可能并发周围性水肿、心源性休克和心脏骤停，对肿瘤患者的预后极为不利[15] 。CTR-CVT的发病机制尚未完全阐明，目前认为可能与氧化应激、细胞因子风暴、血管内皮功能紊乱、免疫识别错误等相关[16-17] 。

CTR-CVT严重威胁患者的生命安全，亟须早期识别与干预。然而，因其症状、体征及实验室检查缺乏特异性，临床精准诊断仍存在困难。心内膜心肌活检虽是评估CTR-CVT的金标准，但由于有创性高、操作复杂，难以广泛推广[18] 。目前临床主要依赖血清生物标志物进行监测，其中心肌肌钙蛋白异常升高是诊断心血管毒性敏感且可靠的指标之一。研究显示，心肌肌钙蛋白T ≥1.5 ng/ml的患者发生不良心血管事件的风险约为正常者的4倍。此外，约70%的患者可伴有BNP/N-末端B型脑钠肽前体升高，但其特异性较差，易受炎症因子影响，多作为辅助诊断指标。在影像学评估方面，超声心动图是常用工具，可提示左心室功能异常，支持CTR-CVT的诊断[19-22] 。未来研究还可引入更精细的心脏影像学指标，如整体纵向应变，以提高亚临床心肌损伤的检出灵敏性。此外，在关注生物标志物与影像学变化的同时，也应重视患者生活质量的评价，以全面反映干预措施的整体获益。综合而言，对于在接受抗肿瘤治疗过程中出现胸闷、气短、心慌等症状，且心肌损伤标志物异常升高的患者，在排除其他原因后，应警惕CTR-CVT的发生。本案例患者在肿瘤治疗前进行了充分的心脏功能评估，基线检查未提示明显异常，符合抗肿瘤治疗的要求。抗肿瘤治疗后出现胸闷、憋气、气短、乏力等心血管毒性症状，且hsTnI、CK、CK-MB均异常升高，考虑发生了CTR-CVT，原因有以下3个方面：①患者既往有多次化疗病史，化疗药物在体内产生积累效应，增加了心血管不良事件的发生；②此次抗肿瘤治疗药物新增了免疫检查点抑制剂，免疫治疗诱发了心血管毒性；③可能是免疫治疗联合化疗产生的不良反应的叠加结果。因此，参考指南，暂停了肿瘤相关治疗，予甲泼尼龙琥珀酸钠注射治疗，并根据心肌损伤标志物的变化调整激素用量，加用曲美他嗪营养心肌，联合抑酸护胃、调节肠道菌群等药物预防胃肠道不良反应。同时，联合中药静脉制剂参麦注射液保护心肌细胞，改善心脏功能，促进症状改善。经中西医结合治疗后，患者取得了较好的治疗效果，后期又重启了肿瘤相关治疗。

中医学无CTR-CVT的记载，根据其临床症状及病理特点，可归属于“胸痹”“心悸”等范畴。此外，抗肿瘤药物可归属于“邪毒”范畴，《金匮要略心典》云：“毒，邪气蕴结不解之谓。”反复放化疗或其他抗肿瘤药物治疗虽然可以祛除留结之肿瘤病邪，但同时也会造成抗肿瘤药物在体内逐渐积累，日久不散，阻于心脉而成毒[23] 。邪毒性质峻猛，加之肿瘤患者正气不足，心络本虚，导致进一步戕伐正气，既伤心体，又伤心用，气阴耗伤，运血无力，心失所养，变证始生。可见，气阴两虚、毒损心络是CTR-CVT的核心发病机制。本研究团队回顾性分析了104例蒽环类药物心脏毒性患者的证候特点，结果显示，其核心症状为心悸（96.15%）、乏力（76.92%）、面色淡白（74.04%）、气短（45.19%），常见证型为气阴两虚证、阴虚火旺证、心阳不振证、心血亏虚证、脾虚湿困证、胆郁痰扰证[24] ；基于文献建立了中药复方治疗CTR-CVT的数据库，结果也显示，高频药物以补气药、补阴药、活血化瘀药为主，也提出了CTR-CVT的病机是气阴两虚为本、瘀血阻滞为标、毒损心络为患[25-26] 。基于这种病机规律，采用益气养阴法调节人体免疫，恢复机体正气，减轻抗肿瘤治疗的心血管损伤，已经成为治疗CTR-CVT的重要切入点。朱诚吉[27] 通过观察56例肺癌患者的放疗联合益气养阴中药的临床疗效，结果显示，相较于对照组，中药组患者的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均显著升高，CD4+CD25+Treg水平显著降低，提示益气养阴法能够有效提高机体化疗后的免疫力；焦宁等[28] 使用益气养阴之益髓生血丸干预恶性肿瘤化疗后证属气阴两虚型的患者，发现患者的免疫功能损伤得到了有效的改善，化疗毒性反应减少，其机制可能与益气养阴类中药能够通过调节Jagl与Notch信号通路改善化疗后骨髓抑制，辅助西医治疗减轻免疫损伤，提升造血功能，促进气血化生和正气恢复，从而发挥抗心血管毒性作用，为中医药防治CTR-CVT提供了参考。

参麦注射液是益气养阴类中药注射液之一，来源于《症因脉治》的参麦饮，是采用现代技术从红参、麦冬中提取相关有效成分精制而成，具有益气养阴、敛阴固脱之功效，临床广泛应用于气阴两虚型之心肌炎、冠心病、休克等，并可提高肿瘤患者的免疫机能，减少化疗药物引发的不良反应。在前期研究中，系统评价了19项参麦类方治疗蒽环类药物心脏毒性的随机、对照试验，共计2 331例患者，其中对照组1 143例、参麦类方组1 188例，结果显示，参麦类方治疗蒽环类药物心脏毒性效果肯定，但是证据级别相对较低[29] ；基于网络药理学，收集了红参8个化合物成分、156个靶点基因，麦冬17个化合物成分、929个靶点基因，162个心肌损伤靶点基因；通过“药物靶标-疾病靶标”的网络挖掘出146个核心靶点蛋白基因，京都基因和基因组数据库富集分析得到59条通路，提示参麦注射液具有多成分、多靶点、多通路干预蒽环类药物心脏毒性的作用[30] 。研究显示，参麦注射液具有防治CTR-CVT的效应，其效应机制主要与抗氧化应激、减轻炎症反应、抑制细胞凋亡、调控细胞自噬等相关[31] 。现有证据也提示，在西医治疗的基础上联合中药注射液，能够起到有效的辅助治疗作用，提升抗肿瘤治疗的临床疗效，并降低不良事件的发生率。一项针对中药注射液治疗卵巢癌患者的有效性与安全性的伞状评价指出，联合参麦注射液、参芪扶正注射液等中药注射液辅助治疗的患者相较于非联用组，生存质量显著提高，不良反应发生率显著减少[32] ；另一项纳入了76例肿瘤化疗患者的随机对照研究显示，联用参麦注射液能够显著降低蒽环类药物造成的心血管毒性，提高心功能指标[33] 。本案例中，在西医治疗的基础上，联合参麦注射液辅助治疗CTR-CVT，取得了肯定的临床效果，也为CTR-CVT的治疗提供了借鉴与参考。

本研究仅为单案例报告，结论存在一定的局限性，未来仍需开展大样本量、多中心、随机对照临床试验进一步验证中西医结合干预CTR-CVT的疗效，并为参麦注射液与激素治疗的协同机制、最佳应用时机及剂量等关键问题提供更高质量的循证医学证据。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹天津医科大学肿瘤医院中西医结合科国家恶性肿瘤临床医学研究中心天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室； ²天津中医药大学第一附属医院老年病科中医国家临床医学研究中心
【分类号】	R256.2
【基金】	国家自然科学基金资助项目(81603559) 河北省中医药管理局科研计划项目(T2025058) 天津市卫生健康委员会中医中西医结合科研课题(2025157) 天津市医学重点学科建设资助项目(TJYXZDXK-3-003A)

肿瘤治疗相关心血管毒性的中西医结合干预1例

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