膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）作为一种呈渐进性加重的慢性退行性关节病症，其主要病理特征表现为关节软骨损伤、软骨下骨硬化及骨赘生成，在中老年人、女性及肥胖人群中发病率较高[1]。中国KOA的患病率已达18%，在60岁以上人群中存在明显的性别差异，女性患病率高达37.3%，显著高于男性的10.0%[2]。KOA不仅会诱发关节疼痛、活动功能受限等症状，还可能引发焦虑、抑郁及社交障碍等心理问题，严重降低患者的生活质量，已成为一个重要的公共卫生议题。

目前，中医药在KOA的临床治疗中已构建起多元化干预策略，主要包括中药内服、外治及综合疗法等。其中，补肾活血法是KOA的主要中医治疗原则。多项循证研究显示，其具有显著疗效[3-5]；然而，其具体作用机制尚不明确，亟待深入研究。动物实验是阐明药物干预机制的重要研究方法，但现有动物实验大多聚焦于单一指标或通路，且存在样本量较小、指标分散、异质性较强等问题，难以系统地揭示整合调控机制；而meta分析有助于整合多个独立研究的数据，提升统计效能和证据强度，明确其核心作用靶点，为临床转化提供依据。因此，本研究采用meta分析系统评价补肾活血中药复方在KOA动物模型中的疗效及其多途径作用机制，为“补肾活血”理论的科学阐释及KOA的机制导向治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源及检索策略

本研究的数据获取来源于中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Cochrane Library、Embase及Web of Science核心合集数据库，收集补肾活血中药复方干预KOA模型动物的随机对照动物实验，检索时间为各数据库建库至2025年3月18日。中文检索词涵盖了“膝骨性关节炎”“膝骨关节炎”“膝关节骨性关节炎”“补肾活血”“小鼠”“大鼠”“兔”“动物模型”，英文检索词包括“knee osteoarthritis”“KOA”“Tonifying the Kidney and Promoting Blood Circulation”“Nourishing the Kidney and Activating Blood”“mice”“rats”“rabbits”“animal model”；采用主题词和自由词结合的检索范式，根据不同数据库的索引特点制订相应的检索式。

1.2 文献纳入标准

①研究类型：采用随机对照实验设计思路的动物实验研究；②研究对象须为KOA诱导的大鼠、小鼠或兔模型，对其品种、性别、月龄及具体造模方式不设限制；③干预措施：实验组须接受具有补肾活血功效的中药复方治疗干预，对照组仅进行疾病建模处理，不施加任何药物治疗干预；给药频次、治疗周期亦不作限定；④结局指标：至少须包括下列一项，软骨损伤评分，血清雌二醇（estradiol，E2）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），膝关节软骨Col2α1、ERRα、IL-1β、SOX9 mRNA表达量，结局指标均在治疗干预结束后检测。

1.3 文献排除标准

①实验组干预措施仅有补肾功效或仅有活血功效的中药复方或中成药，以及具有补肾活血功效的单味中药或药对；②会议论文、学位论文等未经过同行评议的文献；③临床研究、综述、理论研究、系统评价、单纯细胞实验等类别文献；④重复发表的文献；⑤无法获取全文或数据不完整的文献。

1.4 文献筛选和数据提取

阅读文献题目和摘要进行初筛，下载通过初筛的文献进行全文精读和复筛。此过程由两名研究人员依据既定的纳入及排除标准独立完成并交叉核对，若出现意见分歧，则通过讨论解决，必要时请第3名研究者协助裁定。数据提取须详细记录纳入文献的第一作者，发表年份，样本量，实验动物详细信息，造模方法，动物性别、月龄，具体的给药方案及结局指标。若同一结局指标存在多次纵向检测数据，则统一提取并录入末次时间点的数据。

1.5 文献质量评价

纳入文献的偏倚风险评价采用SYRCLE’s RoB Tool动物实验偏倚风险评估工具[6]。SYRCLE动物实验偏倚风险评估工具是在Cochrane偏倚风险评估工具的基础上发展而来，共包括10个条目、22个亚条目，涉及的偏倚类型包括选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报告偏倚和其他偏倚，适用于干预性动物实验偏倚风险的评估。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.3统计学软件进行数据分析。软骨损伤评分，血清E2、IL-1β、TNF-α，膝关节软骨Col2a1、IL-1β、ERRα、SOX9 mRNA表达水平等连续变量资料均以SMD作为综合效应量。I2 ≤50%且P＞0.1，提示纳入合并分析的各研究间具有同质性，采用固定效应模型计算合并统计量；当I2＞50%或P ≤0.1，提示纳入合并分析的各研究间存在明显异质性，采用随机效应模型计算合并统计量。采用逐一剔除法对主要结局指标进行敏感性分析，以判断异质性来源。绘制主要结局指标的倒漏斗图进行发表偏倚评价。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

初筛共获得文献469篇，经去重及剔除研究类型不符的文献后，共得到相关文献211篇，经过逐层筛选最终纳入11篇文献[7-17]，均为中文文献，文献检索流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的11项研究[7-17]总样本量为258只，实验组和对照组各有129只。其中1项研究[16]采用家兔模型，其余研究均采用大鼠作为模型动物。所有研究采用的动物模型均为单一性别。大鼠模型的体质量多数为200~300 g，只有1项研究[10]采用了体质量为400~500 g的6月龄大鼠。造模方法中，有4项研究[7,11-13]采用了注射法造模，6项研究[9-10,14-17]采用了交叉韧带切除术造模，1项研究[8]采用了注射法联合手术造模。实验组干预方案均为补肾活血中药复方灌胃给药，干预周期为2~16周。其他内容见表1。

表1 纳入研究的文献特征提取统计

样本量（只）干预方案纳入文献造模方法动物信息结局指标实验组对照组实验组对照组周鑫等[7]2024改良Murat法6~8周龄SD雌性大鼠，2020补肾活血方灌胃，连续不干预①体质量（200±20）g干预2周陶帅等[8]2024卵巢切除术并右膝关节腔注2周龄SD雌性大鼠，体66补肾活血方灌胃，连续不干预①射碘乙酸钠质量（247±7）g干预4周何花等[9]2021Hulth法2月龄SD雄性大鼠，体1010丹紫康膝冲剂灌胃，不干预①③④质量200~220 g连续干预28 d霍少川等[10]2020卵巢切除术结合切除交叉韧6月龄雌性SD大鼠，体1212补肾健脾活血中药灌不干预②⑤⑥带和内侧半月板质量400~500 g胃，连续干预6周⑦⑧李斌等[11]2020木瓜蛋白酶膝关节腔内注雌性Wistar大鼠，体质88补肾活血方混悬液灌不干预①射法量180~220 g胃，连续干预4周陆洋等[12]2018木瓜蛋白酶膝关节腔内注3月龄SD雌性大鼠，体99补肾益肝活血方煎煮不干预①③④射法质量约（250±50）g液灌胃，连续干预4周李胜等[13]2018膝关节腔注射碘乙酸钠SD雄性大鼠，体质量1010补肾活血方加减进行不干预①（230±20）g灌胃，连续干预4周宁显明等[14]2014切断内侧副韧带及切断前后3月龄SD雌性大鼠，体1818补肾活血方灌胃，连续不干预①②交叉韧带，切除内侧半月板质量220~250 g，干预8周赵传喜等[15]2012卵巢切除术结合切断右膝交5月龄SD雌性大鼠1010补肾活血中药组方混悬不干预①②叉韧带液灌胃，干预治疗6周周丕琪等[16]2011右膝关节前交叉韧带横断手5月龄雄性家兔，体质1616补肾活血方灌胃，连续不干预①术造模量（2.5±0.5）kg干预8周林一峰等[17]2011卵巢切除术并切断右侧膝交5月龄SD雌性大鼠，体1010补肾活血中药灌胃，连不干预①叉韧带法质量 260~290 g续干预16周

注 ①软骨损伤评分；②E2；③IL-1β；④TNF-α；⑤Col2α1 mRNA；⑥ERRα mRNA；⑦SOX9 mRNA；⑧IL-1β mRNA。E2：雌二醇；IL-1β：白细胞介素-1β；TNF-α：肿瘤坏死因子-α。

2.3 文献质量评价结果

纳入的11项研究[7-17]中，有4项研究[7,9-11]明确报告了所用的具体随机分配方法，7项研究[8,12-17]仅提到“随机分组”但未明确所用的详细随机方法；1项研究[15]明确报告了实验组和对照组的动物年龄、性别、体质量等基线特征组间均衡，其余10项研究[7-14,16-17]仅报告了实验动物总体的性别、年龄、体质量但未报告分组后是否分配均衡；11项研究[7-17]均只报告了分组结果，无法判断是否实施了分配隐藏；11项研究[7-17]均明确执行了动物随机化安置和对饲养者及研究者施盲；4项研究[7,9-11]报告了随机性结果评估，其余7项研究[8,12-17]随机方法不详；11项研究[7-17]均未提及是否对结果评价者施盲；11项研究[7-17]结局数据均完整，不存在选择性报告，无其他偏倚来源。见表2、图2。

表2 纳入文献的SYRCLE评价结果

选择性偏倚实验偏倚测量偏倚失访偏倚报告偏倚其他偏倚纳入文献条目1条目2条目3条目4条目5条目6条目7条目8条目9条目10周鑫等[7]2024是不确定不确定是是是不确定是是是陶帅等[8]2024否不确定不确定是是否不确定是是是何花等[9]2021是不确定不确定是是是不确定是是是霍少川等[10]2020是不确定不确定是是是不确定是是是李斌等[11]2020是不确定不确定是是是不确定是是是陆洋等[12]2018否不确定不确定是是否不确定是是是李胜等[13]2018否不确定不确定是是否不确定是是是宁显明等[14]2014否不确定不确定是是否不确定是是是赵传喜等[15]2012否是不确定是是否不确定是是是周丕琪等[16]2011否不确定不确定是是否不确定是是是林一峰等[17]2011否不确定不确定是是否不确定是是是

注 条目1：分配序列产生是否充分或正确；条目2：各组基线特征是否相同；条目3：分配隐藏是否正确；条目4：实验过程中动物是否被随机化安置；条目5：实验是否对动物饲养者和研究者实施盲法；条目6：结果评估中动物是否随机选择；条目7：是否对结果评价者实施盲法；条目8：是否解释不完整的数据；条目9：研究报告是否与选择性结果报告无关；条目10：其他偏倚来源。

图2 纳入文献偏倚风险分布

2.4 meta分析结果

2.4.1 软骨损伤评分 10项研究[7-9,11-17]报道了补肾活血中药复方对KOA模型动物软骨损伤评分的结果，异质性检验结果显示，I2=84%，P＜0.000 01，各项研究间存在异质性，选择随机效应模型进行分析。结果显示，实验组软骨损伤评分低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-3.20，95%CI：-4.21~-2.18，P＜0.000 01]。见图3。

图3 补肾活血中药复方对KOA模型动物软骨损伤评分影响的森林图

将数据差异较大的周丕琪[16]、宁显明[14]剔除后进行敏感性分析，异质性检验结果显示，I2=81%，P＜0.000 01，异质性未出现明显变化，仍选择随机效应模型分析。结果显示，实验组软骨损伤评分低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-3.49，95%CI：-4.67~-2.31，P＜0.000 01]。见图4。

图4 补肾活血中药复方对KOA模型动物软骨损伤评分敏感性分析的森林图

2.4.2 血清E2水平 有3项研究[10,14-15]报道了补肾活血中药复方对KOA模型动物血清E2的影响，异质性检验结果显示，I2=16%，P=0.31，各项研究间存在同质性，选择固定效应模型进行分析。结果显示，实验组血清E2水平高于对照组，差异有统计学意义[SMD=1.69，95%CI:1.16~2.22，P＜0.000 01]。见图5。

图5 补肾活血中药复方对KOA模型动物血清E2水平影响的森林图

2.4.3 描述性分析 由于血清IL-1β、TNF-α及膝关节软骨Col2α1、IL-1β、ERRα、SOX9 mRNA表达水平等指标符合纳入标准的文献数量较少，因此仅进行描述性分析。2项研究[9,12]结果显示，补肾活血中药复方能降低KOA模型动物血清IL-1β、TNF-α水平；1项研究[10]结果显示，补肾活血中药复方能提高KOA模型动物膝关节软骨Col2α1、ERRα及SOX9 mRNA表达，抑制膝关节软骨IL-1β mRNA表达。

3 讨论

KOA属于中医“痹证”“骨痹”的范畴，其病机以肝肾亏虚、气血不足为本，外邪侵袭与瘀血阻络为标，形成“虚-瘀-痹”相互影响的病理循环。中医强调“肾主骨，生髓”，临床以补肾活血为主要治则，通过补肾填精以壮骨，活血化瘀以通络止痛。本研究通过meta分析整合动物实验证据，系统评价补肾活血中药复方对KOA模型的多靶点作用，为“补肾活血”理论的科学阐释提供依据。

“虚-瘀-痹”病理循环与现代医学中慢性炎症介导的软骨破坏过程相呼应。KOA是与慢性低度炎症密切相关的退行性病变，IL-1β和TNF -α等促炎因子起核心作用，不仅直接诱导软骨细胞外基质降解，还干扰软骨合成代谢的关键信号转导。NF-κB信号通路的异常激活可进一步促进上述因子的释放，形成炎症放大环路[18]。张金锋等[19]研究发现，补肾活血中药复方中的药物丹参，其有效成分为丹参酮可抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路，降低IL-1β和TNF-α表达，进而改善软骨的结构及功能，提示其效应可能不仅局限于单纯抗炎，或涉及炎症-代谢耦合网络的调控。本研究结果同样支持补肾活血中药复方能够下调炎症因子的水平。

SOX9作为调控Col2α1基因及Ⅱ型胶原合成的关键转录因子，在KOA中常呈低表达。霍少川等[10]研究指出，补肾健脾活血中药可通过IL-1β/ERRα/SOX9/Col2α1信号轴上调SOX9与Col2α1表达，促进软骨基质的合成，与本研究结果一致。

流行病学提示，KOA发病存在性别差异，绝经后女性风险显著升高，提示雌激素缺乏可能加速疾病进展。E2作为重要的雌激素，可维持骨代谢平衡。补肾活血中药复方中如淫羊藿苷、补骨脂素等活性成分可增强卵巢芳香化酶活性，促进E2合成。本课题组前期研究也显示，补肾强筋胶囊可通过提升E2水平、调控ERα及miR-140-5p表达，改善软骨代谢状态[20]。但不同复方对E2的提升幅度存在差异，可能与组方中君药比例及植物雌激素含量有关，提示处方配伍对药效具有重要影响。E2提升不仅可直接抑制软骨分解代谢，还可能通过调节ERα/miR-140-5p轴间接影响SOX9表达，形成雌激素-炎症-软骨合成的正向循环，体现补肾药“填精生髓”与活血药“祛瘀生新”的协同效应。

本研究结果显示，补肾活血中药复方对KOA动物模型具有积极效应，敏感性分析表明结果具有一定稳健性，但较高异质性（I2=81%）提示解释结果需谨慎。异质性可能与动物模型的类型、造模方法及复方配伍差异有关。因为纳入的研究采用了不同造模方法，其诱导的病理生理过程存在差异，且现有模型多基于碘乙酸钠诱导炎症、前交叉韧带横断模拟机械损伤等西医病理机制构建，与中医“肾虚血瘀”证候特征不完全匹配。方剂组成方面，尽管均遵循“补肾活血”治则，且杜仲、牛膝等核心药出现频率较高，但佐、使药配伍和剂量不尽相同，这种“同方不同药”的实际情况可能影响效应一致性。此外，部分机制性指标的纳入研究数量较少，主要由于符合纳入标准的原始研究多聚焦于组织学评分等主要终点指标，同步检测多维度分子机制的研究有限，且受伦理成本约束样本量普遍较小；不同研究在造模方法、检测时间及方剂配伍上的差异进一步限制了同类指标的可合并性。尽管这些指标基于现有数据呈现一致性趋势且异质性较低，但样本量小可能影响效应估计的精度，其证据强度仍属初步。因此，未来需围绕“补肾活血”核心治法建立基础方或标准提取物，并构建验证KOA肾虚血瘀病证结合动物模型，建立相应的中医证候评价指标体系，以更全面地揭示中药复方的多靶点调控机制，提高证据同质性[21-22]。

基于SYRCLE工具的质量评价显示，纳入研究在方法学报告上存在一定的局限性：受中医药相关基础研究发表特点的影响，纳入文献均为中文，可能存在语言偏倚；仅少数研究详细描述了随机序列产生、分配隐藏或结果评估者盲法，部分研究实验方法学细节报告不够充分，可能引入选择性偏倚和测量偏倚。尽管如此，本研究同步评估补肾活血中药复方对KOA动物模型的多维影响，对分散证据进行了系统梳理与整合，明确其通过抗炎、调节软骨合成代谢、促进内源性雌激素分泌等多通路协同发挥软骨保护作用。这为后续研究指明了方向：未来需探索基于中医思维病证结合的动物模型，更好地模拟中医证候，并推动干预方案标准化以降低异质性；同时应深入开展信号通路机制研究，并通过扩展检索获取更全面的证据。

综上所述，本研究为阐释补肾活血中药复方治疗KOA的科学内涵提供了初步证据，并为后续深化研究与临床转化奠定了理论基础。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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A meta-analysis of the effect of Bushen Huoxue Formula on knee osteoarthritis in animal models

REN Wei1 YAO Nan2 DU Jianping1 HU Zixuan2 HUANG Dan’e3

1.Research Office for Traditional Chinese Medicine Information, Guangdong Provincial Second Hospital of Traditional Chinese Medicine Guangdong Provincial Engineering Technology Research Institute of Traditional Chinese Medicine,Guangdong Province, Guangzhou 510095, China; 2.Laboratory of Traditional Chinese Medicine Pharmacology,Guangdong Provincial Second Hospital of Traditional Chinese Medicine Guangdong Provincial Engineering Technology Research Institute of Traditional Chinese Medicine, Guangdong Province, Guangzhou 510095, China; 3.Guangdong Provincial Key Laboratory of Research and Development in Traditional Chinese Medicine, Guangdong Province,Guangzhou 510095, China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect of Bushen Huoxue Formula on knee osteoarthritis (KOA) in animal models. Methods Randomized controlled animal experiments on the intervention of Bushen Huoxue Formula on KOA animal models in CNKI, Wanfang Data, VIP, Chinese Biomedical Literature Service System, PubMed, Cochrane Library, Embase, and Web of Science Core Collection database were searched by computer from the establishment of the database to March 2025. The experimental group was treated with Bushen Huoxue Formula, while the control group was only modeled without any treatment intervention, and the frequency of administration and treatment cycle were not limited. Meta-analysis was performed on the cartilage injury score, serum estradiol (E2), interleukin-1β (IL-1β), tumor necrosis factor-α (TNF-α), and the expressions of Col2α1, ERRα, IL-1β, and SOX9 mRNA in knee joint cartilage using RevMan 5.3 statistical software. Results Ultimately, 11 literatures were included, with a total sample size of 258 individuals. The results of meta-analysis showed that the cartilage injury score in the experimental group was lower than that in the control group (SMD=-3.20, P＜0.000 01); the level of serum E2 in the experimental group was higher than that in the control group (SMD=1.69, P＜0.000 01). Qualitative analysis showed that Bushen Huoxue Formula could reduce the levels of serum IL-1β and TNF-α, and increase the expression of Col2α1, ERRα, and SOX9 mRNA in knee joint cartilage, and inhibit the expression of IL-1β mRNA in knee joint cartilage. Conclusion Bushen Huoxue Formula has a protective effect on articular cartilage injury in KOA model animals. The therapeutic mechanism is mainly reflected in reducing inflammatory mediators such as IL-1β and TNF-α, increasing estrogen levels in the body, and promoting Col2α1 synthesis, SOX9 and ERRα mRNA high expression.

[Key words] Bushen huoxue; Knee osteoarthritis; Animal model; Meta-analysis; Mechanism

[中图分类号] R285

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）08（b）-0037-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25111679

[基金项目] 广东省基础与应用基础研究基金资助项目（2025A1515010409）；广东省中医药局科研项目（20251020）；广东省第二中医院科研创新基金资助项目（SEZYY2023A02）。

[作者简介] 任薇（1983.6-），女，硕士；研究方向：循证医学。

[通信作者] 姚楠（1980.10-），男，博士，副研究员，硕士生导师；研究方向：中药药理学。

（收稿日期：2025-11-20）

（修回日期：2026-03-18）