骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种常见的代谢性骨疾病，主要累及中老年人群，其发病机制与成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收之间动态平衡失调密切相关[1]。该病以骨量减少、骨组织微结构退化和骨强度下降为主要特征，可显著增加骨折风险[2]。目前，全球有超过2亿人患有不同程度的OP，且患病率仍呈上升趋势，已成为全球关注的重要公共卫生问题之一[3]。预计到2050年，全球50岁及以上OP患者人数将超过4亿，男性和女性骨质疏松性骨折发生率预计分别增加310%和240%[4]。骨质疏松性骨折不仅严重影响患者生活质量，还会增加社会和家庭医疗负担。因此，深入探讨OP的发病机制并寻找更加有效的防治策略，具有重要的临床意义和社会价值。

N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）甲基化修饰是指腺嘌呤碱基A第6位氮原子发生甲基化，是目前真核生物RNA中最常见的表观转录组修饰形式之一。主要通过调控RNA剪接、输出、稳定性、翻译及降解等过程参与多种生物学活动，在疾病发生和发展中发挥重要作用[5]。

目前，临床用于治疗OP的药物主要包括抗骨吸收药物和促骨形成药物两大类。其中，双膦酸盐是应用最广泛的抗骨吸收药物，可通过抑制破骨细胞活性降低骨转换水平，从而降低骨折发生率[6]。对于骨折风险极高的患者，可考虑使用特立帕肽或阿巴帕肽治疗，此外，地诺单抗等靶向药物也已广泛应用于临床[7]。然而，现有治疗主要通过延缓骨量丢失或降低骨折风险发挥作用，尚难以从根本上逆转疾病进程，且长期应用仍可能伴随一定的不良反应和局限性，如增加乳腺癌发生风险、停药后反跳性骨丢失、椎体骨折风险增加等多发椎体骨折风险等[8]。因此，进一步阐明OP发生和发展的分子机制，对于发现新的干预靶点、优化治疗策略具有重要意义。

近年来，随着骨重建相关分子生物学研究的不断深入，转录后基因调控在维持骨代谢稳态中的作用日益受到重视。RNA结合蛋白作为转录后调控的重要参与者，可通过调节RNA的稳定性、翻译及降解等过程影响骨代谢，从而参与OP的发生和发展[9]。并且发现m6A甲基化修饰在OP发生和发展过程中具有重要调控作用，尤其在维持骨稳态、调节骨量以及影响成骨细胞、破骨细胞和骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）功能方面意义突出。基于此，本文围绕m6A甲基化修饰的作用机制及其与OP的关系进行综述，以期为进一步阐明OP的发病机制和开发新的治疗策略提供参考。

1 m6A甲基化修饰作用

RNA甲基化是转录后的重要形式，在多种生理和病理过程中发挥关键作用，可参与RNA核输出、剪接、翻译和非编码RNA加工等环节，常见RNA甲基化修饰包括N1-甲基腺苷、N6，2’-O-二甲基腺苷、N7-甲基鸟苷、5-甲基胞苷和m6A等[10]。与其他修饰相比，m6A在真核生物中分布最广、丰度最高，约占RNA甲基化修饰总量的80%[11]。作为一种动态、可逆的表观转录组修饰，m6A主要发生于腺嘌呤第6位N原子，由甲基转移酶、去甲基化酶和甲基化识别蛋白共同调控[12-13]。上述调控因子通过影响mRNA剪接、输出、稳定性、翻译和降解等过程调节基因表达，进而参与细胞分化、胚胎发育和疾病发生等多种生物学过程。因此，m6A甲基化修饰并非孤立事件，而是由多种调控因子共同参与、受细胞微环境和靶基因背景影响的复杂调控网络。

1.1 甲基化转移酶

在m6A甲基化过程中，甲基转移酶通常以复合物形式发挥催化作用。经典m6A甲基转移酶复合物主要由甲基转移酶样蛋白3（methyltransferase-like 3，METT3）、甲基转移酶样蛋白14（methyltransferaselike 14，METTL14）和Wilms肿瘤相关蛋白（Wilms tumor associated protein，WTAP）组成。此外，病毒样m6A甲基转移酶相关蛋白（vir like m6A methyltransferase associ-ated protein，VIRMA）、RNA结合基序蛋白15/15B（RNA binding motif protein 15/15B，RBM15/15B）、环型E3泛素转移酶（ring-type E3 ubiquitin transferase hakai，HAKAI）、CCCH型锌指蛋白13（zinc finger CCCH-type containing 13，ZC3H13）、CCHC型锌指蛋白4（zinc finger CCHC-type containing 4，ZCCHC4）和甲基转移酶样蛋白16（methyltransferase-like16，METT16）等也被认为参与m6A修饰调控，共同构成甲基转移酶复合物（methyltransferase complex，MTC）[14]。

在已知的m6A甲基转移酶中，METTL3是研究最早、功能最明确的核心催化亚基，参与RNA生命周期多个阶段的调控[15]。METTL14则主要负责底物识别和复合物稳定，其与METTL3形成异源二聚体后，可将S-腺苷甲硫氨酸提供的甲基转移至特定RNA腺嘌呤残基上，从而完成m6A修饰[16]。WTAP虽然本身不具有催化活性，但可促进METTL3-METTL14复合物在核斑中的定位，并有助于募集底物RNA，从而增强整体甲基化效率[17]。

由此可见，影响m6A甲基化修饰过程，最关键之处在于WTAP和METTL3-METTL14形成MTC，在体内共同发挥相应的作用。因此，甲基化转移酶的主要核心功能在于促进MTC组装并催化m6A修饰的形成。

1.2 去甲基化酶

去甲基化酶可通过去除RNA上的甲基基团，动态逆转m6A修饰。目前研究较多的m6A去甲基化酶主要包括肥胖相关蛋白（fat mass and obesity-associated protein，FTO）和ALKB同源蛋白5（ALKB homolog 5，ALKBH5），另外还有ALKB同源蛋白3（ALKB homolog3，ALKBH3）、ALKB同源蛋白1（ALKB homolog 1，ALKBH1）等[18]。FTO是最早被鉴定的m6A去甲基化酶，可通过调控RNA去甲基化水平影响细胞增殖、分化和凋亡等过程[19]。在骨代谢中，FTO不仅影响成骨相关基因表达，还可通过调节脂肪生成间接影响骨形成，其异常表达与骨量、骨密度变化密切相关。ALKBH5是另一重要的m6A去甲基化酶，属于依赖Fe（Ⅱ）和α-酮戊二酸的双加氧酶家族，能够直接去除RNA上的m6A修饰[20]。

因此，去甲基化酶的主要作用就是通过去甲基化酶去除甲基基团，调节m6A修饰水平，影响mRNA稳定性和翻译效率，是m6A动态调控的重要组成部分。

1.3 甲基化识别蛋白

在m6A甲基化修饰的碱基上，m6A甲基化识别蛋白通过选择性识别，对下游信号通路产生激活作用，影响mRNA的输出、翻译、代谢和稳定性。目前已知的m6A识别蛋白主要包括YTH结构域家族蛋白、异质核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，HNRNP）家族、真核起始因子3（eukaryotic initiation factor 3，eIF3）及胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白（insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein，IGF2BP）家族等[21]。YTH家族蛋白主要含有YTH结构域包含蛋白（YTH domain-containing proteins，YTHDC）1、YTH结构域包含蛋白（YTH domaincontaining proteins，YTHDC）2、YTH结构域（YTH domain family，YTHDF）1、YTH2和YTH3，特定的结构域，能直接结合m6A将不同复合物靶向到特定位点，使调节RNA的剪接过程、翻译活动、定位机制和稳定维持，广泛参与转录后调控[22]。其中，YTHDF1与eIF3发挥相互作用促进mRNA翻译；YTHDF2主要促进mRNA降解，影响转录的过程；YTHDF3则可协同调控翻译和降解过程[23]。YTHDC1主要参与核内mRNA剪接和加工，YTHDC2则与RNA翻译和降解有关[24]。HNRNP家族成员如HNRNPA2B1、HNRNPC和HNRNPG可通过识别m6A诱导的RNA构象变化参与RNA加工[25]。IGF2BP家族则可增强mRNA稳定性并促进其翻译[26]；eIF3可通过识别5’-UTR区域的m6A修饰促进翻译起始[27]。

因此，甲基化识别蛋白主要作用是将m6A甲基化所编码的信息通过识别甲基化位点的RNA结合蛋白整合到现有的RNA调控网络中，并执行相应的转录后调控功能。

综上所述，m6A甲基化修饰（图1）由甲基转移酶、去甲基化酶和甲基化识别蛋白共同参与调控，其异常变化可广泛影响细胞功能及疾病进程。

图1 m6A甲基化修饰的过程

2 m6A甲基化修饰与OP的联系

m6A甲基化修饰通过调控RNA稳定性、定位、周转和翻译效率等过程，在骨骼发育及骨稳态维持中发挥重要作用。m6A广泛参与骨细胞相关基因表达调控，并在骨重塑及骨代谢紊乱等生理和病理过程中发挥重要作用。则m6A异常可能是OP的重要发病机制之一。由于OP的核心病理基础在于成骨细胞、破骨细胞及BMSCs功能失衡，因此，围绕这三类关键细胞探讨m6A修饰的作用机制，对于寻找新的干预靶点具有重要意义（图2）。

图2 m6A甲基化修饰参与调控OP的过程

2.1 m6A甲基化修饰与成骨细胞

成骨细胞是骨形成的主要效应细胞，可分泌多种细胞因子和骨基质成分，促进骨组织形成和钙化，成熟后部分细胞逐渐转变为骨细胞。Zhang等[28]研究发现METTL3缺失可显著抑制成骨相关因子[包括Runt相关转录因子2（Runt-related transcription factor 2，Runx2）、Sp7转录因子（成骨细胞特异性转录因子）（Sp7 transcription factor（zinc finger protein osterix），Sp7）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALPL）和I型胶原α1链（collagen type I alpha 1 chain，COL1A1）]的表达，并降低SMAD1/5/9复合物磷酸化水平，进而抑制成骨细胞分化。在成骨分化过程中，Wnt/β-catenin信号通路具有关键作用，METTL3可通过调控LEF1相关m6A修饰促进该通路激活，从而增强成骨分化[29]。此外，Chen等[30]研究表明，METTL3还可通过YTHDF2介导增强SIRT1 mRNA稳定性，抑制成骨细胞衰老，促进细胞增殖和成骨分化。不过，m6A对成骨的调控并非单向促进。Mi等[31]研究显示，METTL3还可通过促进miR-7212-5p成熟并靶向FGFR3，抑制MC3T3-E1细胞成骨分化，miR-103-3p靶向METTL14也可抑制成骨形成。此外，METTL3与ALKBH5之间还存在协同调控关系，可通过髓样分化因子88（myeloid differentiation factor88，MyD88）等靶分子共同影响成骨分化[32]。在去甲基化酶方面，Wang等[33]研究发现FTO过表达可降低Runx2 mRNA的m6A水平及其总表达量，从而抑制成骨分化并促进骨质疏松进展。而ALKBH5介导的去甲基化还可通过影响RAD51表达调控成骨过程[34]。

因此，m6A相关调控因子可通过调节关键信号通路和靶基因表达影响成骨细胞分化与功能，在骨形成过程中发挥重要作用，说明m6A甲基化修饰与成骨细胞之间存在显著关联，介导骨的形成。

2.2 m6A甲基化修饰与破骨细胞

破骨细胞是机体内唯一具有骨吸收功能的多核巨细胞，由单核前体细胞融合形成，其通过分泌酸性物质及组织蛋白酶K等蛋白水解酶降解骨组织中的无机和有机成分，在骨重塑中发挥核心作用。现已成为治疗OP等相关骨骼疾病及开发新型药物的关键细胞靶点。Li等[35]研究表明，METTL3水平变化可显著影响破骨细胞生成和骨吸收能力。METTL3缺失可增强特定mRNA稳定性，并影响MAPK、NF-κB和PI3K/Akt等信号通路活化，进而抑制破骨细胞形成。此外，Wang等[36]研究发现，METTL3还可通过介导circ-0008542特定位点的m6A甲基化，增强其作为“分子海绵”吸附miRNA-185-5p的能力，解除后者对RANK的抑制，最终增强破骨细胞骨吸收功能，该过程可被ALKBH5部分逆转，提示m6A在RANKL/RANK信号轴中具有动态调控作用。另外Yang等[37]研究显示，METTL14可通过调控NFATc1的m6A水平影响破骨细胞骨吸收功能，且YTHDF1、YTHDF2对NFATc1的转录后调控可能存在拮抗作用。

由此可见，m6A甲基化修饰相关调控因子与破骨细胞生成及其功能密切相关，不同调控因子之间还可能存在复杂的协同或拮抗关系。

2.3 m6A甲基化修饰与BMSCs

BMSCs具有向成骨细胞和脂肪细胞等多种细胞谱系分化的潜能，其分化失衡被认为是OP的重要发病机制之一。Wu等[38]研究表明，Mettl3缺失可导致骨形成受损、成骨潜能下降及骨髓脂肪增多；Mettl3通过促进Pth1r翻译，维持BMSCs向成骨谱系分化，从而对骨质疏松具有保护作用。Yao等[39]研究发现METTL3还可经YTHDF2识别后激活JAK1/STAT5/C/EBPβ信号轴，抑制脂肪分化并促进成骨分化。同时，Li等[40]研究还发现METTL3能通过调控VEGF、premiR-320/miR-320-Runx2轴及SMAD5等分子促进成骨分化作用。

METTL14同样在BMSCs成骨分化中发挥重要作用，Yao等[41]和Shen等[42]研究发现其可通过IGF2BP3识别的m6A修饰增强TBK1 mRNA稳定性，促进骨形成，也可通过调控FOXP1 mRNA的m6A修饰，提高其稳定性并激活Wnt/β-catenin信号通路，从而促进成骨分化并减轻骨质疏松。You等[43]研究发现，WTAP可通过YTHDC1依赖性途径增强pri-miR-181a/primiR-181c的m6A修饰水平，降低其下游靶标SFRP1表达，促进BMSCs成骨分化进程。与之相反，Lu等[44]研究发现，METTL16可通过促进PPARγ相关m6A修饰诱导BMSCs铁死亡，抑制其成骨分化。

在去甲基化和识别蛋白方面，FTO通过去甲基化Runx2负向调控BMSCs成骨分化，其过表达可抑制Runx2、Sp7和ALPL等成骨相关基因表达，抑制成骨分化，促进OP的发生[33]。m6A甲基化识别蛋白YTHDF可通过增强VDAC3 mRNA稳定性、抑制BMSCs衰老并促进成骨分化。因此，m6A修饰通过影响BMSCs成骨和成脂分化平衡，参与骨量变化和骨代谢异常，是OP发生和发展的重要调控环节。

近年来，基于m6A甲基化的靶向治疗策略逐渐受到关注，包括METTL3相关干预、外泌体递送、小分子化合物和生物提取物等，在恢复成骨-破骨平衡方面显示出一定潜力。这些研究提示，m6A可能通过调控成骨细胞、破骨细胞及BMSCs相关靶点，延缓OP进展并维持骨稳态。

需要指出的是，m6A在OP中的作用具有明显的细胞特异性和背景依赖性，其调控并非简单的促进或抑制，而是表现为精细的双向调节。例如，METTL3在成骨细胞和BMSCs中多表现为促成骨作用，而在破骨细胞前体中却表现为促破骨功能。这种双向、精细的调控模式，一方面揭示骨稳态维持的复杂性；另一方面也提示未来靶向m6A的治疗策略必须具有极高的细胞或组织靶向性，以避免相关的副作用。

3 总结与展望

随着人口老龄化加剧，OP已成为全球性的社会问题。中国OP及其相关骨折患病率高，严重危害患者生命健康，并给长期管理带来较大压力。国内外指南共识一致建议，OP患者应尽早接受药物治疗以预防骨折的发生。目前，根据临床已研究出的抗骨质疏松药物，在疗效、依从性和安全性等方面仍存在一定不足。因此，治疗OP是一个巨大的挑战，开发以骨代谢异常关键环节为靶点的新型药物仍是当前研究的重要方向。

m6A甲基化修饰作为骨重塑和骨代谢调控的新兴研究热点，在OP诊断、预后评估和治疗中的潜在价值正逐步显现。但总体而言，目前对m6A在骨代谢中的认识仍较为有限，相关干预策略的研发也相对滞后。m6A修饰是一个动态过程，需要多种调控因子协同参与，其相互作用机制仍有待进一步阐明。未来可进一步关注m6A与其他表观遗传修饰（如m5C、m1A等）之间的交互作用，深入解析其在骨吸收和骨形成中的分子基础。此外，目前关于m6A在OP中的研究仍以细胞和动物实验为主，人群临床研究相对不足。虽然现有研究提示m6A相关分子可能成为OP的潜在生物标志物和治疗靶点，但仍需更多高质量临床研究加以验证。关于m6A调控因子的组织特异性可能带来的副作用、动物模型与人类疾病之间的差异，以及如何将基础研究成果转化为可靠的诊断和预后指标，均是今后亟待解决的问题。值得注意的是，骨髓微环境具有高度异质性，传统的Bulk RNA测序分析往往会掩盖不同细胞亚群之间的信号差异。因此，未来研究亟须从“多组学整合分析”这一相对笼统的层面，下沉至单细胞分辨率的具体技术路径。可以将单细胞转录组测序（scRNA-seq）与新兴的单细胞m6A测序（如sc-m6A-seq）进行联合分析，通过这种高分辨率手段精准锚定在OP病理状态下，究竟是骨髓微环境中的哪一个特定细胞亚群（如特定阶段的成骨细胞、破骨前体细胞或间充质干细胞亚群）发生了关键靶基因的m6A异常修饰。这一定位将有助于揭示细胞亚群特异性的致病标志物，为开发高特异性、少不良反应的靶向药物提供终极破局思路，并推动相关分子标志物向OP临床诊断及预后评估的转化应用。

综上所述，m6A甲基化修饰参与及调控OP的过程，并通过调控成骨细胞、破骨细胞和BMSCs等多类骨相关细胞功能影响骨稳态。此过程仍需不断努力深入研究和探索，相信随着相关研究的不断深入，m6A有望成为OP干预和治疗的重要靶点。基于组织或细胞特异性m6A调控因子的精准治疗策略，研发治疗OP的相关靶向药物，前景广阔，今后可将相关药物大量应用于临床。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress of m6A methylation modification involved in the regulation of osteoporosis

XU Jiafu 1 CHEN Jingjing1 YANG Cheng2 LI Weimin3 WANG Chunqing4

1.School of Clinical Medicine, Guizhou Medical University, Guizhou Province, Guiyang 550004, China; 2.Department of Bone Oncology, Beijing Jishuitan Hospital Guizhou Hospital, Guizhou Province, Guiyang 550014, China;3.Department of Pediatric Orthopedics, the Fourth People’s Hospital of Guiyang, Guizhou Province, Guiyang 550002,China; 4.Department of Emergency Surgery, Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guizhou Province,Guiyang 550004, China

[Abstract] Osteoporosis (OP) is a skeletal disorder associated with systemic metabolism, characterized by loss and reduction of bone mass, disruption of bone microarchitecture, and increased bone fragility. These changes elevate the risk of fractures, thereby severely impairing patients’ quality of life. N6-methyladenosine (m6A) is a common and abundant type of epitranscriptomic modification in eukaryotes, involving methyltransferases, demethylases, and methylation recognition proteins. Its dynamic and reversible characteristics play a key role in bone metabolism. This paper discusses the involvement of m6A methylation in the regulation of OP, unveils novel pathogenic mechanisms of OP, and aims to provide a crucial theoretical foundation and research directions for the treatment of OP.

[Key words] Osteoporosis; N6-methyladenosine; Regulation; Transcription; Pathogenesis

[中图分类号] R681

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）08（b）-0145-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.26021287

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82460300）。

[作者简介] 胥家福（1997.11-），男，贵州医科大学临床医学院2023级骨科学专业在读硕士研究生；研究方向：髌骨骨折及骨质疏松症。

[通信作者] 王春庆（1972.2-），教授，博士生导师，主任医师，主要从事骨质疏松症及骨盆骨折的临床与基础研究工作。

（收稿日期：2026-01-20）

（修回日期：2026-03-30）