子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，发病率和病死率持续上升。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）作为将单抗选择性与高效载荷耦合的递药平台，正在重塑实体瘤药物开发范式[1]。研究显示，HER2表达实体瘤可从T-DXd获得跨瘤种活性，提示ADC具备向妇科肿瘤外推的可行性[2]。对EC而言，现有研究主要集中于HER2、FRα、TROP2和B7-H4等靶点，但稳定获益群体仍局限于部分分子亚型[3]。同时，双特异ADC开始通过双位点识别应对抗原异质性和旁路信号补偿，使结构设计由单靶递药迈向多维靶向[4]。DAC等新构型提示，偶联药物正在由递送细胞毒载荷转向递送可定义的功能模块，为EC耐药管理提供新的方法学起点[5]。因此围绕耐药机制重构ADC与类ADC的研发逻辑，已成为EC精准治疗的重要命题。

1 ADC在肿瘤中的耐药机制

1.1 抗原表达与内化及胞内加工障碍

从药理流程看，ADC需依次完成循环稳定，肿瘤外渗，抗原结合，内化转运，溶酶体裂解和载荷释放，任一节点受损均可构成耐药基础[6]。曲妥珠单抗-艾姆坦辛研究显示，信号转导及转录活化因子3活化可在抗原未明显丢失的情况下维持生存信号，形成功能性耐药[7]。进一步的获得性耐药模型显示，胞内转运减弱，溶酶体加工受阻与细胞应激重编程并存，说明ADC耐药本质上是胞内递送链路失效[8]。DS-8201a依赖更高药物抗体比和可扩散的DNA拓扑异构酶1载荷在部分曲妥珠单抗-艾姆坦辛耐药模型中恢复活性，证明旁观者效应与载荷换轨可部分绕开前述障碍[9]。但当DNA拓扑异构酶1发生获得性突变时，DNA拓扑异构酶1类ADC间即可出现类内交叉耐药，提示单纯更换靶抗体并不足以保证再敏化[10]。对EC而言，高级别患者来源异种移植模型显示，靶点谱、遗传改变与治疗敏感性在不同分子亚型间高度分化，决定单靶点ADC极易受到空间异质性限制[11]。

1.2 载荷外排与DNA损伤应答重塑

载荷相关耐药主要由药物外排和DDR信号通路重塑介导。多种ADC载荷可成为ATP结合盒转运蛋白外排底物，导致胞内暴露下降并削弱细胞毒效应[12-13]。

DDR重编程将构成更深层耐药基础。PARP抑制剂可在同源重组修复完整背景中诱导合成致死，显示ADC并非只能作为单药使用[14]。在其他模型中，阻断检查点和应激缓冲可放大ADC细胞毒性[15]。对T-DXd耐药模型，直接靶向DNA修复通路能恢复对DNA拓扑异构酶1载荷的敏感性，说明DDR重塑是可逆的治疗靶点而非单纯伴随现象[16]。临床层面，侵袭性组织学与p53异常EC预后显著更差，这类群体更可能在短期内累积上述多重耐药环节，因此应成为高效ADC及联合策略前移验证的重点对象[17]。

1.3 肿瘤微环境与药代动力学限制

局部治疗可重塑ADC效应场，曲妥珠单抗-艾姆坦辛合并放疗的前临床研究显示，辐射可改变肿瘤及正常组织对偶联药物的应答阈值，治疗时序因此成为影响耐受与增敏的重要变量[18]。同时，癌相关成纤维细胞通过重塑基质，分泌保护性因子及维持免疫抑制生态，持续削弱药物渗透与杀伤深度，是实体瘤耐药的重要外源性支撑[19]。因此，ADC在实体瘤中的疗效不能仅以抗原表达解释，还取决于局部灌注、组织压、酸碱环境及裂解位点能否在肿瘤内精准形成[20]。

1.4 内在与空间异质性及克隆演化

从克隆演化视角看，双载荷ADC能同时覆盖对不同药理机制敏感的细胞群，从而延缓耐药克隆的选择性扩增[21]。EC类器官和患者来源异种移植研究进一步显示，真正需要被药物学定义的并非单一靶点，而是靶点谱，DDR状态与微环境结构共同构成的响应单元，也是后续药物设计应转向系统匹配的根本依据[22]。综上所述，ADC耐药由靶点异质性、胞内转运与载荷释放、DDR重塑及微环境/药代限制等多环节共同驱动。针对EC的优化应强调系统性干预，在靶点-载荷-连接子协同设计的基础上，结合联合/序贯治疗与生物标志物分层，方能实现更持久的治疗获益。

2 基于ADC耐药机制的应对策略

随着耐药认识加深，ADC优化已由单维递药转向多维结构干预。双特异ADC的核心价值在于以双位点识别提高靶点覆盖度与内化效率，适用于抗原异质和旁路激活并存的场景[23]。双载荷ADC则在同一抗体上并联两类机制互补的载荷，为肿瘤内部敏感性分层提供药理冗余[24]。DAC进一步将PROTAC等功能分子纳入抗体递送体系，使偶联药物由递送毒素转向递送可定义的生物学效应[25]。在传统ADC框架内，载荷谱系扩容和可裂解连接子的精细化设计仍是突破治疗窗的主轴，新一代平台已从单纯追求高效杀伤转向同时强调血中稳定性与肿瘤内释放位点[26]。连接子因此不再只是化学桥梁，而是决定释放部位，释放速率和旁观者效应强度的药理开关[27]。面向微环境，癌相关成纤维细胞靶向ADC显示，解除基质屏障和免疫抑制可与细胞毒递送形成同向放大[28]。对进入受限或基质致密病灶，PDC凭借分子量小和组织穿透快，提供抗体外的靶向递药路径[29]。受体肽介导的放射配体治疗已经证明，小分子载体可实现有效定向辐射沉积[30]。在此基础上，ADC与放射偶联物组合被提出用于同时覆盖高表达和低表达细胞群，借助化疗载荷和交叉火力构建空间互补的双重杀伤网络[31]。放射药物的发展提示偶联平台正在由单纯治疗延伸至诊疗一体化和剂量学可视化[32]。免疫肿瘤学视角下，ADC的终点不再仅是细胞死亡，局部免疫激活，抗原释放和继发性微环境重塑正在成为新的药效维度[33]。

据此可见，克服ADC耐药的关键不在于对某一结构参数作线性修补，而在于围绕抗原覆盖、载荷换轨、释放控制、微环境药物化及跨模态组合建立成套设计逻辑。无论超高药物抗体比平台还是可控低药物抗体比设计，其本质都在于把单位抗体效力和长期可联合性纳入同一优化框架。药物抗体比及构型优化需要与靶点选择，连接子设计和生物标志物筛选协同迭代，人工智能等工具有望加速这一闭环[34]。对EC而言，更具转化潜力的路径不是仅追求单药缓解，而是将ADC与免疫或靶向药物前移组成新基线，以高效诱导配合低毒维持，重塑耐药发生的时间进程和空间分布[35]。

3 类ADC创新平台

除经典ADC外，抗体还可作为通用递送载体连接核酸药物、效应细胞或放射性核素等，形成类ADC创新平台，为克服耐药提供更多工具。本节重点概述4类代表性平台及其在EC中的潜在应用，见表1。

表1 类ADC创新平台及其在EC中的潜在应用

平台类型代表性构型/药物设计要点对耐药的潜在优势EC中潜在应用场景参考文献抗体-寡核苷酸偶联物抗体-小干扰RNA/反以抗体介导核酸药物可在不增加细胞毒负担的前适用于需抑制外排泵，抗凋亡[36]义寡核苷酸偶联物组织定向递送提下调控耐药相关基因分子或免疫抑制因子的EC抗体-瓶刷前药偶联物HER2或MUC1导向抗高载药，可编程释放，适合处理高肿瘤负荷和载荷适用于靶点仍表达，但既往[37]体-瓶刷前药偶联物兼容多机制载荷耐受后的再挑战ADC已耐药的复发转移EC抗体-细胞偶联物抗体导航的效应细胞以外源抗体模块重定可弥补深部残留病灶和免疫适用于HER2、FRα、TROP2或[38]平台向细胞治疗靶向谱浸润不足B7-H4阳性EC的序贯强化ADC+放射偶联物组合ADC联合靶向放射偶化疗载荷与辐射交叉有助于覆盖高表达与低表达适用于多灶复发和空间异质[39]联平台火力形成时空互补并存病灶明显的EC

注 ADC：抗体偶联药物；EC：子宫内膜癌。

3.1 抗体-寡核苷酸偶联物

抗体-寡核苷酸偶联物通过将小干扰RNA或反义寡核苷酸与抗体偶联，实现对肝外组织如骨骼肌、心脏和中枢神经系统的靶向递送[36]。相较于非特异性递送体系，抗体-寡核苷酸偶联物可降低非靶器官暴露，并为在肿瘤局部精准上/下调驱动基因或耐药相关基因提供可能[40]。

在EC中，抗体-寡核苷酸偶联物可用于下调耐药相关外排泵、抗凋亡蛋白或免疫抑制因子等关键节点，在不额外增加细胞毒载荷的情况下实现再敏化；结合盆腔局部病灶特点，探索局部给药或腔内递送可能进一步减少全身暴露并拓宽安全窗。

3.2 抗体-瓶刷前药偶联物

抗体-瓶刷前药偶联物通过将抗体与瓶刷状聚合物前药连接，实现远高于传统ADC的载药量，并可通过不同连接子调控释放动力学[37]。抗体-瓶刷前药偶联物平台支持多机制载荷组合与序贯释放，适合肿瘤负荷高或异质性显著的复发/转移EC；在靶点仍表达，但对既往载荷耐受时，可更换非交叉耐药载荷进行再挑战。

3.3 抗体-细胞偶联物

抗体-细胞偶联物通过化学或生物方法将肿瘤特异性抗体偶联至效应细胞表面，实现对工程化免疫细胞如嵌合抗原受体T细胞免疫治疗或嵌合抗原受体自然杀伤细胞免疫治疗等编程靶向重定向。与嵌合抗原受体基因工程相比，该策略靶向谱更易调整，可与药物、免疫激动剂或成像分子进一步整合[41]。基于自然杀伤细胞系构建的抗体-细胞偶联物在前临床研究中显示增强的定向杀伤效应[38]。

在EC中，可选择HER2、FRα、TROP2或B7-H4等抗原作为导航模块，将效应细胞定向至病灶，并与免疫检查点抑制剂序贯/联合以改善免疫浸润不足。

3.4 ADC与放射偶联物及抗体-放射偶联平台

将ADC与放射偶联物联合可在空间维度覆盖低表达/阴性区域，在机制维度叠加化疗载荷与辐射DNA损伤，从而减少漏网克隆并延缓耐药[39]。鉴于EC已有放疗基础，未来可在严格剂量学评估下探索靶向HER2或FRα的ADC与相应放射偶联物的序贯方案。

4 讨论与展望

EC的高度异质性与基因组不稳定性，使靶向递送与多机制联合作为系统治疗方向具有吸引力，但EC相关ADC研发仍相对薄弱。其主要瓶颈：靶点多沿用其他瘤种经验，缺乏与分子分型、转移部位差异及空间异质性相结合的系统靶点图谱；结构设计与联合策略缺少针对EC耐药谱（抗原异质性、DDR重编程、免疫抑制与药物分布障碍）的定制优化；临床试验分层不足，难以识别真正获益群体[42-45]。

未来可重点聚焦：①面向异质性的多靶点/多载荷及高载药平台，提升对抗原丢失与克隆演化的覆盖；②围绕不同分子亚型的DDR与免疫表型，构建ADC与DNA修复抑制剂、免疫治疗的机制匹配联合或序贯方案；③发展抗体-寡核苷酸偶联物、抗体-细胞偶联物及ADC+放射偶联物等跨模态递送平台，从基因调控、细胞杀伤多维度缓解耐药；④在真实世界与临床试验中纳入动态生物标志物监测，如循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞及免疫细胞谱系等，以指导序贯用药与再挑战策略。

综上所述，ADC耐药是多因素、多层级网络过程。未来在EC中应将靶点空间异质性、DDR状态与微环境屏障共同纳入药物设计和临床分层，以机制匹配的联合/序贯治疗和动态监测为抓手，在提高缓解深度时延长获益持续时间，有望建立更精细、可持续的系统治疗格局。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on resistance mechanisms and counteracting strategies of antibody-drug conjugates in endometrial cancer

GONG Yidan DU Yanjun TIAN Chuan LI Jiehui

Department of Oncology, Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guizhou Province, Guiyang 550008, China

[Abstract] Patients with advanced or recurrent endometrial cancer experience limited efficacy due to tumor heterogeneity and drug resistance. Antibody-drug conjugate (ADC) delivers potent payloads through antibody-mediated targeted delivery, offering a new therapeutic window for these patients; objective remission has been observed in queue of high expression of targets such as HER2 or TROP2, but primary and acquired drug resistance are still prevalent. Its main mechanisms include target antigen heterogeneity/downregulation and internalization intracellular processing disorders, load efflux and DNA damage response remodeling, tumor microenvironment and drug penetration limitation,etc. This article summarizes response strategies of multi-target and multi payload design, protein uncoupling agents,immune regulation, and novel delivery platforms based on the above mechanisms, combined with molecular typing of endometrial cancer, a transformable combined/sequential pathway is proposed to provide reference for precise application and iterative optimization of ADC.

[Key words] Endometrial cancer; Antibody-drug conjugates; Resistance mechanisms

[中图分类号] R737.33

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）08（b）-0156-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25120461

[基金项目] 贵州省卫生健康委科学技术基金资助项目（gzwkj2025-489）；湖北省陈孝平科技发展基金会慢病药学及临床管理高质量发展专项基金资助项目（CXPJJH 125009-48）。

[作者简介] 龚怡丹（2000-），女，贵州医科大学临床医学院2023级肿瘤学专业在读硕士研究生，主要从事子宫内膜癌与新型药物的临床研究工作。

[通信作者] 李杰慧（1979-），女，硕士，硕士生导师，贵州医科大学附属医院肿瘤科副主任，副主任医师，主要从事子宫内膜癌与新型药物的临床研究工作。

（收稿日期：2025-12-06）

（修回日期：2026-03-02）