胃癌是全球第5位高发恶性肿瘤，据GLOBOCAN估计，2022年全球胃癌新发病例约96.8万例、死亡病例约65.9万例，中国为胃癌高发国家，同年新发病例及病死病例分别占全球的37%和39%，男性风险高于女性，且发病呈年轻化趋势，幽门螺杆菌感染、不健康饮食为主要危险因素，人口老龄化将加重疾病负担[1]。临床采用手术联合化疗、放疗、靶向、免疫治疗的综合方案，仍面临晚期疗效欠佳、耐药性突出等临床难题，3年净生存率为13%~44%[2]。因此寻找安全、高效的抗胃癌药物已成为当前研究热点。

雷公藤为卫矛科雷公藤属植物雷公藤的干燥根，主要分布在中国南方地区[3]。其萜类（二萜、三萜）、木脂素类成分是抗胃癌的核心活性物质，具有多靶点、多通路干预肿瘤发生和发展的优势[4-5]。目前雷公藤抗胃癌相关研究较零散，缺乏对核心单体作用机制的系统整合及构效关系的深入分析。本文聚焦雷公藤甲素（二萜类）、雷公藤红素（三萜类）、雷公藤内酯酮（二萜类）、去甲泽拉木醛（木脂素类）4种核心单体，梳理其抗胃癌的关键机制，分析单体间通路关联与构效特征，为雷公藤抗胃癌药物的研发与临床应用提供有益参考。

1 雷公藤及其主要活性成分

雷公藤具有抗肿瘤、抗炎、调节代谢、神经保护、免疫抑制等特性[6]。雷公藤甲素是四环二萜类化合物，含环氧二萜核心结构，是雷公藤抗肿瘤活性最强的单体之一，抗胃癌机制以诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期为主，同时存在肝、肾毒性及胃肠道刺激，因此限制其临床应用[7]。雷公藤红素为五环三萜类化合物，具有广谱抗肿瘤活性和相对较低的毒性，但水溶性差、生物利用度低[8]。其可通过调控激酶通路、诱导细胞死亡途径发挥抗胃癌作用。雷公藤内酯酮是二萜类化合物，具有抗炎、抗肿瘤、抗生育的作用，其在纳摩尔浓度即可通过调控细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制细胞迁移及侵袭、影响细胞微环境等，抑制恶性肿瘤的生长[9-10]。去甲泽拉木醛是雷公藤树皮中分离提取的酚性去甲基三萜化合物，是雷公藤中含量较高的单体[11]。去甲泽拉木醛具有抑制胃癌细胞增殖、迁移及诱导细胞凋亡的作用。

2 雷公藤活性成分抗胃癌机制

2.1 诱导胃癌细胞凋亡

细胞凋亡受抑是胃癌细胞恶性增殖的核心机制[12]。细胞凋亡主要包括外源性凋亡受体途径与内源性线粒体途径，后者在肿瘤细胞凋亡调控中发挥关键作用。Bcl-2是内源性凋亡途径的核心调控分子，发挥抗凋亡作用，Bax基因具有相反作用[13]。Bax/Bcl-2升高可引发线粒体膜电位降低，增强线粒体膜通透性，促使线粒体内Cyt C大量释放，释放的Cyt C可招募并激活胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-9，进而活化Caspase-3，活化的Caspase-3通过降解底物蛋白，促进细胞凋亡[14]。

Chen等[15]研究显示，雷公藤甲素可与过氧化物还原酶共价结合抑制其抗氧化活性，升高胃癌细胞内活性氧水平诱导细胞毒性，上调Caspase-3、内质网应激蛋白C/EBP同源蛋白表达，引发内质网应激与自噬，促进胃癌细胞凋亡。特异性蛋白1是一种转录激活因子，抑制特异性蛋白1可对胃癌细胞产生抗增殖、抗迁移、抗侵袭作用，其下游因子热激蛋白70在多种人类肿瘤中高表达。明奈利德是雷公藤甲素的水溶性前药，可在体内水解为雷公藤甲素发挥作用。Arora等[16]研究显示，雷公藤甲素诱导胃癌细胞凋亡的效应呈明显浓度和时间依赖性，100 nmol/L浓度处理下，MKN28细胞Caspase-3、7活性在24、48 h分别达对照组的322%、859%，MKN45细胞则达1 090%、1 363%；体内裸鼠MKN45移植瘤，给予0.21 mg/（kg·d）明奈利德使肿瘤负荷降至对照组的40%，0.42 mg/（kg·d）时降至29%，MKN28移植瘤中，高剂量组肿瘤负荷降至对照组的54%，低剂量组无显著效应，呈现剂量依赖性的肿瘤抑制效果；进一步机制验证，100 nmol/L雷公藤甲素处理胃癌细胞后，特异性蛋白1、热激蛋白70、热休克转录因子1的mRNA及蛋白表达水平随处理时间延长显著下调。提示雷公藤甲素及其前药明奈利德通过下调特异性蛋白1表达，进而抑制热休克转录因子1和热激蛋白70的表达以诱导胃癌细胞凋亡。Zhou等[17]研究显示，雷公藤甲素可在高糖环境下以剂量依赖性抑制AGS、HGC-27胃癌细胞的增殖与迁移能力，抑制胃癌细胞中PIM1蛋白的表达，降低JAK2/STAT3信号通路的磷酸化水平，并促进AGS、HGC-27细胞发生凋亡。

雷公藤红素通过多途径诱导胃癌细胞死亡。Guo等[18]研究显示，0.5 μmol/L雷公藤红素处理24 h，胃癌细胞的增殖抑制率约60%，并证明雷公藤红素下调双糖链蛋白聚糖表达，激活RIP1/RIP3/MLKL信号通路介导坏死性凋亡；用不同浓度雷公藤红素处理胃癌细胞，可上调Bax、Caspase-3/9、p38表达，下调Bcl-2、p-Akt、p-ERK表达，呈浓度依赖性升高细胞凋亡率[14，19]。雷公藤红素抗胃癌作用与调控PI3K/Akt/mTOR信号通路密切相关[20]。雷公藤红素可结合过氧化物还原酶2的Cys172位点抑制其活性，升高活性氧水平，通过线粒体损伤与内质网应激协同诱导凋亡[21]。CIP2A是蛋白磷酸酶2A的抑癌因子，具有促增殖与抗凋亡功能。雷公藤红素能降解CIP2A解除其对PP2A的抑制，通过PP2A/GSK3β/MCL-1轴下调促存活蛋白MCL-1，进一步促进凋亡[22]。李珂等[23]研究显示，雷公藤红素可抑制有氧糖酵解关键转运体及限速酶的表达与活性，高浓度（1.5 μmol/L）能抑制己糖激酶和乳酸脱氢酶活性，下调乳酸脱氢、葡萄糖转运体1、己糖激酶Ⅱ表达，阻断肿瘤细胞能量代谢重编程，削减能量及生物大分子合成原料供应，进而抑制细胞增殖、诱导凋亡。

去甲泽拉木醛可降低Akt/GSK3β、ERK1/2信号通路的磷酸化水平，激活Caspase级联反应，降低胃癌细胞线粒体膜电位，上调Bax、Caspase-3表达，下调Bcl-2表达，通过线粒体途径诱导凋亡[24]。细胞毒性实验显示，浓度＜10 μmol/L的去甲泽拉木醛对GES-1细胞存活率无显著影响，而10、30、50 μmol/L处理后，对照细胞出现明显细胞毒性；进一步研究显示，不同浓度去甲泽拉木醛处理24 h，细胞凋亡率从11.15%（二甲基亚砜组）显著升高至28.6%（10 μmol/L组），且凋亡细胞数量随浓度升高逐渐增加；去甲泽拉木醛可下调干性标志物CD44、CD133及干性相关基因Sox2、Oct4、c-Myc的蛋白表达，抑制胃癌干细胞干性，降低抗凋亡干细胞群比例[25]。

2.2 阻滞细胞周期与调控自噬

细胞周期失调是胃癌细胞无限增殖的关键，周期蛋白/周期蛋白依赖性激酶复合物、p27为核心调控靶点[26-27]。因此干预细胞周期是抑制肿瘤增殖的有效手段。自噬在胃癌中呈双向作用，早期抑制肿瘤发生，晚期促进胃癌细胞侵袭耐药，LC3-Ⅱ、Beclin1、SQSTM1/p62为自噬核心标志物[28]。抑制自噬可增强化疗、靶向治疗或免疫治疗的效果[29]。Lei等[30]在雷公藤甲素的C-29位引入吡拉唑类似物，设计合成并评估24种新衍生物的体外抗肿瘤活性及机制，其中化合物21对BGC-823细胞活性最佳，半数抑制浓度为（0.21±0.01） μmol/L，可显著提升活性氧水平激活凋亡通路，引发线粒体功能障碍，细胞阻滞于G2/M期并诱导凋亡。在裸鼠肿瘤移植模型中，化合物21的抑瘤率为89.85%，显著高于雷公藤红素母体的76.52%。

2.3 抑制胃癌细胞侵袭、迁移及肿瘤微环境重塑

上皮-间质转化、免疫微环境失衡是胃癌细胞侵袭迁移的核心机制，E-钙黏着蛋白、N-钙黏着蛋白、波形蛋白、TLR4/NF-κB为关键调控靶点。肿瘤相关成纤维细胞活化在胃癌发生和发展中起关键作用[31]。雷公藤核心单体通过抑制上皮-间质转化、改善肿瘤免疫微环境、靶向抑制肿瘤相关成纤维细胞，多维度抑制胃癌细胞的侵袭与迁移。

雷公藤甲素核心作用为抑制上皮-间质转化及改善免疫微环境。雷公藤甲素可通过抑制Akt/GSK3β信号通路，抑制MGC803细胞增殖、侵袭与迁移，80、40、20 nmol/L干预24 h时抗胃癌作用效果最佳，且呈剂量依赖关系[32]。雷公藤甲素能上调miR-29b表达，抑制赖氨酸去甲基化酶2A，进而抑制胃癌细胞增殖、迁移及侵袭，雷公藤甲素浓度为200 μg/ml作用最明显[33]。雷公藤甲素还可抑制TLR4/NF-κB信号通路，促进CD4+、CD8+T淋巴细胞浸润，减少调节性T细胞，促进γ干扰素、肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子的分泌，下调白细胞介素-10等抗炎性细胞因子的表达，改善肿瘤免疫抑制微环境，间接抑制侵袭迁移[34]。

雷公藤红素通过多通路靶向抑制上皮-间质转化及增殖。胡忠源等[35]研究显示，2.0 μmol/L雷公藤红素可显著下调miR-224-5p表达，激活早期生长应答因子2，下调周期蛋白D1、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）9表达，上调Caspase-3表达，抑制胃癌MGC803细胞恶性生物学行为。Peng等[36]研究显示，2.0 μmol/L雷公藤红素靶向FOXA1/CLDN4轴抑制PI3K/Akt信号通路，下调FOXA1表达，显著抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭。Yao等[37]研究显示，雷公藤红素可抑制PTEN/PI3K/Akt、NF-κB信号通路，抑制MKN45细胞的增殖、迁移和侵袭，诱导细胞凋亡并阻滞细胞周期于G2/M期，下调miR-21表达。Wu等[38]研究显示，雷公藤红素以每日1.5 mg/kg的剂量给药15 d，未产生明显毒性作用，且抑制JAK2/STAT3信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，提高活性氧，下调白细胞介素-6表达，发挥抗肿瘤作用。

雷公藤内酯酮为唯一可靶向调控肿瘤相关成纤维细胞的核心单体。可纠正胃癌相关成纤维细胞的微RNA表达失衡，上调抑瘤因子表达，下调促瘤因子分泌，完全消除胃癌相关成纤维细胞诱导的胃癌细胞上皮-间质转化[39]；同时通过Notch1/NF-κB信号通路，下调IκB激酶α、IκB激酶β表达，抑制胃癌细胞的迁移与侵袭，且对肿瘤相关成纤维细胞的抑制作用为其独特优势[40]。

Li等[41]研究显示，去甲泽拉木醛对胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭具有显著抑制作用，且呈明确的剂量依赖性，可诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期于G0/G1期并增强其对5-氟尿嘧啶和DOX方案的化疗敏感性。通过调控FBXW7/c-Myc轴，下调N-钙黏着蛋白、Bcl-2、波形蛋白、MMP9表达，上调Caspase-3、E-钙黏着蛋白表达，阻断上皮-间质转化进程。

2.4 逆转胃癌细胞耐药

多药耐药的核心机制为耐药蛋白如P糖蛋白、多药耐药蛋白1、乳腺癌耐药蛋白过表达、PI3K/Akt/mTOR信号通路活化、热激蛋白70介导的抗凋亡效应[42]。雷公藤核心单体可通过抑制耐药蛋白表达、阻断耐药相关通路、下调抗凋亡蛋白表达，逆转胃癌细胞对氟尿嘧啶、顺铂、阿帕替尼等临床常用药物的耐药性，且与化疗药联用具有显著协同效应。

杜艳明等[43]联用5 mg/L氟尿嘧啶和2 μg/L雷公藤甲素可协同抑制SGC-7901细胞增殖、迁移和侵袭，抑制CIP2A/PP2A/mTOR信号通路，增强人胃癌细胞对氟尿嘧啶的敏感性。董晓兵等[44]研究显示，2 μg/L雷公藤甲素可增强SGC-7901/DDP细胞对DDP的敏感性并诱导细胞凋亡，可下调ERas表达、抑制Akt/mTOR信号通路传导及细胞自噬。当雷公藤甲素与低浓度5-氟尿嘧啶联合用药时，雷公藤内酯醇浓度 ≤10 μg/ml能显著抑制胃癌细胞的增殖且抑制程度与雷公藤内酯醇呈剂量依赖性，可抑制环氧合酶-2和诱导型一氧化氮合酶的表达，促进凋亡过程[45]。滕飞等[46]研究显示，0.25 μmmol/L雷公藤甲素与阿帕替尼联用可抑制耐药胃癌细胞热激蛋白70，逆转耐药性，增强阿帕替尼的抑瘤效应。耿静等[47]联合雷公藤甲素与5-氟尿嘧啶可抑制TLR4/PI3K/Akt信号通路，下调存活蛋白表达并促进Caspase-3活化，从而增强BGC823细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性。Yuan等[48]联合雷公藤甲素与肿瘤坏死因子-α可抑制肿瘤坏死因子-α诱导的H19表达，上调miR-204-5p表达，抑制NF-κB活性，增强胃癌细胞对肿瘤坏死因子-α的敏感性。

雷公藤红素可显著下调SGC7901/DDP细胞中P糖蛋白、多药耐药蛋白1、乳腺癌耐药蛋白的mRNA及蛋白表达，同时下调mTOR信号通路相关蛋白表达，逆转顺铂耐药[49]；与5-氟尿嘧啶联用可将细胞周期阻滞于S期，显著诱导耐药细胞凋亡，且10%抑制浓度的雷公藤红素可发挥显著的增敏效应[50]。苗金钰等[51]研究显示，姜黄素联合雷公藤红素可提高抑瘤率，同时对裸鼠体质量、肝指数和脾指数无显著不良反应，还能显著升高肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平，改善模型动物免疫缺陷，体现“增效减毒”的协同优势。

2.5 诱导细胞铁死亡

铁死亡是一类新型细胞死亡，以铁过载、活性氧蓄积、脂质过氧化为特征[52]。GPX4、SLC7A11、CERKL为核心调控靶点，是抗胃癌的新型作用靶点[53]。雷公藤红素为雷公藤核心单体中唯一可诱导胃癌细胞铁死亡的成分，其铁死亡诱导机制呈多靶点特征，一方面下调CERKL表达，促进铁离子在胃癌细胞内积累，升高活性氧、丙二醛水平，降低谷胱甘肽水平，抑制GPX4和SLC7A11表达[54]；另一方面下调JAK2/STAT3信号通路，抑制GPX4、SLC7A11的表达，诱导铁死亡，铁死亡与凋亡效应呈协同作用，显著增强胃癌细胞杀伤效应[55]。

2.6 抗血管生成

肿瘤血管新生为胃癌细胞提供营养与氧气，是胃癌增殖、转移的必要条件，VEGF、MMP9、HIF-1α为核心调控靶点[56]。雷公藤核心单体通过下调血管生成相关因子、抑制血管内皮细胞增殖，发挥抗胃癌血管新生作用。王国平等[57]研究显示，12.5~200.0 ng/ml的雷公藤甲素作用于SGC7901细胞12~48 h，可下调VEGF mRNA及蛋白的表达，抑制VEGF相关信号传导；呈浓度依赖性抑制活性氧产生，20 nmol/L浓度时作用最强，阻断ERK/AP-1和NF-κB双轴通路，发挥抗血管生成作用[58]。Song等[59]研究显示，雷公藤红素的29位羧基酯化修饰衍生物可显著抑制VEGF和MMP9的表达，增强抗血管生成活性，为结构修饰提供关键靶点。

一项明奈利德治疗难治性晚期胃肠道癌的首次人体Ⅰ期临床研究，采用多中心、开放标签、3+3剂量递增设计，入组45例患者，42例纳入分析；患者以胰腺癌、结直肠癌为主，均接受过至少一线化疗，超过50%为三线及以上；研究设两种28 d周期静脉输注方案，即方案A前21 d每日给药，方案B前21 d每周给药5 d，停药2 d；研究最终确定方案A最大耐受剂量0.53 mg/m2、方案B大耐受剂量0.80 mg/m2，研究总体大耐受剂量0.67 mg/m2；28例可评估患者中，客观缓解率为4%、疾病控制率为54%，50%实现2~6个月疾病稳定；Choi标准显示57%患者靶病灶密度降低，EORTC标准显示65.7%患者肿瘤代谢活性降低，方案B中位无进展生存期更长，方案A对热激蛋白70靶点抑制更显著；研究确定该药物后续Ⅱ期推荐给药方案为28 d 1个周期、前21 d每日静脉输注0.67 mg/m2，且其与多种化疗药有协同抗肿瘤作用，口服制剂的单药及联合治疗临床试验已开展[60]。

3 讨论

雷公藤主要活性成分的化学结构决定其抗胃癌活性及靶点特异性，二萜类雷公藤甲素、雷公藤内酯酮依托环氧二萜核心结构，分别调控氧化应激与NF-κB信号通路；三萜类雷公藤红素以五环三萜母核调控各类激酶通路，其29位羧基是抗血管生成、诱导铁死亡的关键结构及后续结构修饰靶点；去甲泽拉木醛则凭借独特的去甲基三萜结构，靶向抑制胃癌干细胞。4种核心单体抗胃癌机制呈通路协同、靶点互补、效应叠加特征，且均对胃癌细胞有浓度依赖性，均能抑制PI3K/Akt/mTOR、NF-κB信号通路，同时各有独特作用靶点。单一单体通过核心通路串联发挥多维度调控作用，雷公藤红素、雷公藤甲素、雷公藤内酯酮分别以JAK2/STAT3、PI3K/Akt/mTOR、Notch1/NF-κB为主要信号通路，实现对胃癌细胞及微环境的多方面抑制。相关机制见图1~图2。

图1 雷公藤主要活性成分抗胃癌调控机制

图2 雷公藤主要活性成分逆转耐药调控机制

4 小结

胃癌作为全球高发的恶性肿瘤，晚期化疗耐药、疗效不佳的临床困境亟待突破。本文系统梳理近年来国内外相关研究，明确4种主要活性成分的抗胃癌作用机制具有显著协同性与互补性，实现诱导胃癌细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制侵袭迁移、逆转多药耐药等效应，同时各单体具备独特优势。此外，明奈利德已进入临床Ⅰ期研究并展现良好的疾病控制效果，这些研究成果为中药来源抗胃癌药物的研发奠定坚实的理论与实验基础。

然而，现有研究多聚焦单一成分、通路或生物学效应，缺乏对4种核心单体协同/拮抗效应及分子机制的系统深入研究；未充分考虑胃癌病理分型、分化程度及临床分期差异，且体外实验多采用常规培养条件，与体内肿瘤微环境差异较大，可限制研究结果的临床转化价值；雷公藤红素水溶性差、生物利用度低，雷公藤甲素存在明显肝肾功能毒性及胃肠道刺激，而针对两者新型制剂的研发与验证仍较匮乏。

未来可利用网络药理学、单细胞测序等前沿技术，系统分析雷公藤4种核心单体的协同/拮抗作用机制，明确不同成分联用后对核心通路的交互调控规律，为临床组合制剂的研发提供理论依据。建立不同病理分型、分化程度、临床分期的胃癌细胞系，同时构建缺氧、低糖、酸性的体外肿瘤微环境模型，模拟体内胃癌的生长状态，提升研究结果的临床相关性。研发纳米载药、脂质体等新型递送系统，改善雷公藤主要活性成分的水溶性、生物利用度并降低毒性。继续开展大样本量、多中心临床试验，明确给药方案与适用群体，为雷公藤制剂临床转化提供支撑。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on action mechanism of anti-gastric cancer in the main active ingredients of Tripterygium wilfordii

SUN Wenqian1 ZOU Leyi1 MU Shuli1 CHE Xiaona1 WEI Xiaoguo2

1.The First Clinical Medical College, Gansu University of Chinese Medicine, Gansu Province, Lanzhou 730000, China;2.Department of Gastroenterology, Gansu Provincial People’s Hospital, Gansu Province, Lanzhou 730000, China

[Abstract] Gastric cancer is a common and highly prevalent malignant tumor in clinical practice, clinical challenge of chemotherapy resistance and poor efficacy in advanced stages urgently needs to be addressed. Chinese materia medica has shown promising potential in anti-tumor treatment due to its multi-target, multi-pathway, and holistic regulatory advantages. By systematically reviewing relevant domestic and international literature, this paper summarizes recent research on anti-gastric cancer of the main active ingredients of Tripterygium wilfordii, and summarizes their action mechanisms. Triptolide, celastrol, triptonide, demethylzeylasteral are the core monomers with clear anti-gastric cancer activity, these active ingredients can regulate multiple key signaling pathways, including RIP1/RIP3/MLKL, PI3K/Akt,JAK2/STAT3, VEGF/MMP9, thereby inducing gastric cancer cell apoptosis, blocking cell cycle, inhibiting invasion and migration, reversing multidrug resistance, inducing ferroptosis and anti-angiogenesis, achieving multi-dimensional inhibition of malignant biological behaviors of gastric cancer cells. By preliminarily analyzing action mechanism of antigastric cancer in the main active ingredients of Tripterygium wilfordii, providing valuable insights for optimizing treatment strategies for advanced gastric cancer and the development of anti-tumor drugs derived from Chinese materia medica, more preclinical and clinical studies are still needed to further verify their efficacy and safety in the future.

[Key words] Tripterygium wilfordii; Active ingredients; Gastric cancer; Action mechanism; Research progress

[中图分类号] R282

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）08（b）-0161-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.26020583

[基金项目] 甘肃省联合科研基金项目（25JRRA1211）。

[作者简介] 孙文倩（2001-），女，甘肃中医药大学第一临床医学院2024级内科学专业在读硕士研究生；研究方向：胃肠道相关疾病。

[通信作者] 魏小果（1973-），女，硕士，教授，主任医师，硕士生导师，主要从事代谢相关脂肪性肝病、胃肠道疾病及胃肠功能紊乱相关的研究工作。

（收稿日期：2026-02-09）

（修回日期：2026-03-10）