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急性心肌梗死是一种严重的心血管急症，在全球范围内具有较高的发病率和病死率。世界卫生组织数据显示，心血管疾病是全球首要死因，每年导致约1 790万人死亡，其中急性心肌梗死是主要类型之一[1]。在中国，急性心肌梗死的发病率与病死率呈持续上升趋势，据《中国心血管健康与疾病报告2024概要》[2]统计，已成为导致居民死亡和疾病负担的重大公共卫生问题。急性心肌梗死的根本治疗是及时恢复冠状动脉血流以挽救濒危心肌，然而再灌注治疗过程中可能引发额外心肌损伤，即心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemiareperfusion injury，MIRI）。作为限制再灌注治疗获益的关键瓶颈，MIRI显著影响患者的最终预后。

MIRI发病机制复杂，但细胞死亡是整个病理过程的最终通路，直接决定心肌细胞的存活与梗死范围。通过深入剖析细胞死亡间复杂交互网络，泛凋亡这一新概念被提出。这种融合多种死亡机制的细胞死亡模式，可触发难以中止的细胞死亡正反馈循环及剧烈的炎症风暴，并与线粒体功能障碍、氧化应激、钙超载等MIRI核心病理环节形成恶性循环，从而急剧放大心肌损伤。

1 泛凋亡的概述

泛凋亡代表一种全新的细胞死亡范式，其核心在于泛凋亡小体这一多蛋白复合物的动态组装。该复合物作为一个分子平台，能同时启动并协调多种程序性细胞死亡途径。

1.1 泛凋亡的概念与核心特征

泛凋亡是由Malireddi等[3]在2019年提出的一种新型程序性细胞死亡方式。其名称由3个部分组成：“P”代表焦亡（pyroptosis），“A”代表凋亡（apoptosis），“N”代表坏死性凋亡（necroptosis）。从本质上看，泛凋亡并非三者的简单叠加，而是在泛凋亡小体这个特定复合物的精密调控下，协调发生的高度炎症性程序性死亡。该复合体作为一个分子支架，能同时整合来自焦亡、凋亡和坏死性凋亡通路的关键分子，形成一体化的细胞死亡信号处理中心[4]。这种结构上的整合奠定3种死亡方式功能的交叉与协同，致抑制任一通路时，细胞仍能通过其他途径实现死亡[5]。由于融合裂解性死亡的特点，泛凋亡最终可引发强烈的促炎结局，导致大量细胞内容物与促炎性细胞因子释放[6]。因此，泛凋亡被认为是介导MIRI等炎症相关疾病中细胞死亡与组织损伤的关键机制。

1.2 泛凋亡小体的分子组成与核心调控机制

泛凋亡小体是一种由多种蛋白质组装而成并能诱导泛凋亡的大型复合物，由传感器、衔接蛋白和效应分子3个部分动态组装而成[7]。其分子组成具有情境依赖性，可根据起始刺激的不同而变化。目前已鉴定的主要包括Z-DNA结合蛋白1（Z-DNA binding protein 1，ZBP1）-泛凋亡小体、黑色素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2，AIM2）-泛凋亡小体、受体相互作用蛋白激酶（receptor-interacting proteinkinase，RIPK）1-泛凋亡小体、NOD样受体家族C亚基（NOD-like receptor family C member，NLRC）5-泛凋亡小体及NLRC12-泛凋亡小体等[8-11]。尽管分子组成各异，但其对下游效应器的诱导类似。这些泛凋亡小体在组装完成后，通过被激活的胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-1剪切消皮素D（gasdermin D，GSDMD），形成质膜孔隙，执行细胞焦亡，并加工释放成熟的白细胞介素-1β和白细胞介素-18[12]。同时，Caspase-8被招募并激活，进而切割并激活下游的Caspase-3/7，驱动经典的细胞凋亡。此外，平台中的RIPK1与RIPK3通过RHIM结构域相互作用，促使RIPK3磷酸化混合谱系激酶结构域样蛋白质（mixed lineage kinase domain-like，MLKL），后者寡聚化后移位至细胞膜执行坏死性凋亡[13]。这3条通路的效应分子在泛凋亡小体的统筹下协同作用，见图1，共同瓦解细胞结构并介导强烈炎症反应。可见，泛凋亡小体通过传感器识别危险信号，借助衔接蛋白完成组装，最终作为分子支架同步激活焦亡、凋亡与坏死性凋亡3种死亡路径，并通过不同催化效应蛋白驱动炎症反应，构成一个多层次、高度协同的免疫防御体系。

2 MIRI中泛凋亡的发生与机制

在MIRI的复杂病理网络中，泛凋亡作为连接上游危险信号与下游心肌细胞死亡的关键执行程序，见图2，其地位已从理论概念转化为实验证实的核心环节。这一整合性死亡程序在MIRI微环境中被显著激活，并通过特定的分子机制决定心肌细胞的死亡结局。

2.1 MIRI中泛凋亡关键分子的表达上调

泛凋亡在MIRI中的激活已获得直接分子生物学证据支持[14]。微阵列数据分析显示，与假手术组相比，缺血再灌注损伤后6、24 h，小鼠心脏组织中包括Caspase-8、Caspase-3、RIPK1、RIPK3、MLKL、NLRP3、Caspase-1及GSDMD在内的核心泛凋亡相关基因mRNA转录水平均显著升高，此结果在蛋白质水平被进一步证实[14]。蛋白质印迹法分析显示，相应泛凋亡关键蛋白，特别是包括裂解Caspase-8、裂解Caspase-3、p-MLKL、裂解Caspase-1和裂解GSDMD在内的多种活化形式，在缺血再灌注心脏中的表达量呈时间依赖性增加[14]。这些从基因到蛋白的连贯证据共同证实泛凋亡在缺血再灌注应激期间被启动，其关键执行蛋白呈现时序性的动态上调。研究显示，泛凋亡关键分子ZBP1的表达水平与心肌梗死范围、血清心肌酶释放量及心功能指标恶化程度均存在显著关联[15]。这些发现为泛凋亡参与MIRI提供确凿证据。

2.2 MIRI中泛凋亡的分子机制

在MIRI中，泛凋亡的激活由多种触发器共同驱动，这些触发器涵盖生化信号与物理信号，通过不同机制汇聚于泛凋亡小体组装，进而引发细胞死亡。

2.2.1 ZBP1 传统观点认为ZBP1是一种先天免疫传感器，通过识别病毒或线粒体来源的核酸配体，介导泛凋亡小体的组装，从而激活泛凋亡[16]。然而，近年来ZBP1在MIRI中参与一种非典型的泛凋亡小体组装过程，通过对小鼠缺血再灌注模型进行动态转录组分析显示，ZBP1的mRNA和蛋白水平在再灌注阶段均显著升高；进一步研究显示，ZBP1主要表达于心肌细胞，而非传统认知中的免疫细胞[13]。这一发现彻底拓展关于ZBP1功能的传统认知边界，提示其不仅是免疫反应的参与者，而且是直接介导心肌细胞死亡的关键驱动因子。从分子机制层面深入探究，ZBP1在心肌细胞中能与RIPK3、Caspase-8及Caspase-6形成复合体，驱动非典型泛凋亡小体的组装。该过程不依赖于传统的NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白等炎症小体，也不依赖于外源性核酸配体或cGAS/STING通路。提示ZBP1蛋白水平的升高足以启动死亡信号复合物的组装。这一机制很好地解释在无菌性的再灌注环境中，心肌细胞仍能发生大规模泛凋亡的现象，同时为干预MIRI提供新的上游靶点，为开发针对性的治疗策略提供理论依据[17]。

2.2.2 AIM2与NLRP3 AIM2作为另一种在细胞死亡调控中发挥重要作用的胞质DNA传感器，在MIRI中是激活泛凋亡的关键分子。AIM2能敏锐地检测细胞质中存在的双链DNA片段，这些DNA片段来源广泛，包括缺血再灌注过程中释放的线粒体DNA或核DNA片段等[18]。一旦AIM2与这些DNA配体成功结合，就会发生寡聚化反应，并与接头蛋白凋亡相关斑点样蛋白和Caspase-1前体形成AIM2炎症小体。这一复合物并不会孤立存在，而是进一步整合形成AIM2-泛凋亡小体，成为一个更大的细胞死亡信号平台，从而启动泛凋亡相关的一系列信号传导过程[9]。在小鼠缺血再灌注模型中，AIM2表达显著上调，且主要分布于缺血区域的心肌细胞胞质内[19]。为了进一步验证AIM2在泛凋亡中的功能作用，使用其特异性抑制剂后，心肌梗死面积缩小，心功能改善，伴随焦亡、凋亡和坏死性凋亡标志物的同步减少，证实AIM2在泛凋亡中的核心作用。NLRP3的激活机制更多元，能被活性氧、钙超载、线粒体DNA等MIRI相关信号触发，形成NLRP3炎症小体[20]。NLRP3炎症小体是构成泛凋亡小体的重要基础，在MIRI炎症反应中起早期核心作用。一旦NLRP3炎症小体被激活，其能迅速启动Caspase-1，裂解GSDMD和白细胞介素-1β/白细胞介素-18等关键分子，引发局部和全身炎症反应的爆发，进一步加重心肌细胞的损伤[21]。

2.2.3 Piezo1 除生化信号外，机械应力是驱动泛凋亡的新兴物理性触发器。Piezo1作为一种机械敏感性离子通道，在MIRI中发挥独特作用[22]。在缺血再灌注过程中，由于组织水肿和膜张力改变等因素影响，心肌细胞可受到机械拉伸的作用。这种机械拉伸能直接激活Piezo1离子通道，使其发生构象改变，开启离子通道，允许钙、钠、钾等阳离子通过细胞膜。研究显示，在MIRI进程中Piezo1被显著激活，其不仅是一个简单的离子通道，还能作为分子支架通过其胞内结构域直接招募Caspase-8，使其自剪切活化，从而启动泛凋亡小体的组装[23]；在心肌细胞缺氧/复氧模型中，使用Piezo1激动剂Yoda1处理后，心肌细胞中Caspase-1/3/8、GSDMD、NLRP3、RIPK1/3、MLKL等泛凋亡小体关键组分的表达显著上调，相反，当使用其特异性抑制剂GsMTx4进行处理时，能同步抑制上述蛋白的活化，有效阻断泛凋亡的进程[23]。Piezo1能将MIRI中的物理机械信号直接转化为生化死亡信号，为深入理解MIRI中泛凋亡的始动因素提供全新视角。

3 泛凋亡与MIRI其他病理环节的恶性循环

泛凋亡在MIRI中与炎症反应、线粒体功能障碍及钙超载等核心病理环节相互交织，形成一个复杂的恶性循环网络，极大地放大心肌损伤的程度。泛凋亡的核心特征之一是其高度炎症性。在泛凋亡过程中，细胞焦亡与坏死性凋亡可导致细胞膜破裂，这一过程可释放大量损伤相关分子模式及促炎性细胞因子[24]。这些分子一旦释放到细胞外环境中，就会迅速激活周边的免疫细胞与心肌细胞，形成炎症反应的放大器效应，加重心肌损伤。

同时，缺血再灌注导致的线粒体损伤，可释放线粒体DNA激活ZBP1/AIM2等传感器以启动泛凋亡。而泛凋亡一旦被激活，通过Caspase的激活与MLKL形成的膜孔，又加剧线粒体膜电位的崩溃与功能丧失，形成一个正反馈循环，使线粒体损伤不断加重，泛凋亡持续激活，心肌损伤进一步恶化[25]。泛凋亡与钙超载相互促进。细胞膜受损，导致钙离子内流失控，加剧钙超载。后者又能激活钙依赖性蛋白酶，切割Bid等泛凋亡相关蛋白，或直接损伤线粒体，从而再度强化泛凋亡信号[25]。由此可见，泛凋亡既是MIRI中炎症、氧化应激等上游事件的执行者，又是放大这些损伤的放大器，三者构成正反馈循环，共同推动心肌损伤向不可逆方向发展。

4 MIRI中靶向泛凋亡的心肌保护策略

鉴于泛凋亡在MIRI中的重要作用，开发靶向这一整合性细胞死亡通路的治疗策略已成为研究热点。相较于针对单一细胞死亡模式的传统研究思路，靶向泛凋亡有望凭借作用于关键调控节点，达成一击多效的协同保护效果，为MIRI的治疗开辟新的有效路径。

4.1 靶向泛凋亡小体的小分子抑制剂

一系列小分子化合物被证实可通过靶向泛凋亡小体关键组分，有效抑制泛凋亡的激活。其中，甲基丹参酸B通过竞争性占据ZBP1-RHIM结构域，阻断ZBP1与RIPK3、CASP8及CASP6的RHIM-RHIM同质相互作用，从而抑制ZBP1-泛凋亡小体组装[14]。3，4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯通过特异性抑制NLRP3减少泛凋亡，从而显著保护肾脏免受缺血再灌注损伤，提示其在MIRI保护中的潜在价值。OLT1177是一种口服的小分子NLRP3抑制剂，临床前研究中显示，其能明显缩小缺血再灌注后心肌梗死的面积并改善小鼠的生存状态，且一项针对心力衰竭患者的1b期研究表明其耐受性良好，展现临床转化的前景[26-27]。坏死性凋亡抑制剂坏死抑素-1及其类似物通过靶向RIPK1，不仅能阻断坏死性凋亡，还可下调凋亡和焦亡关键蛋白表达，以及干扰泛凋亡上游调控网络[28]。此外，Piezo1抑制剂GsMTx4可抑制Caspase-8介导的泛凋亡小体活化，减轻MIRI过程中细胞死亡、炎症及氧化应激，进而改善心功能。

4.2 协同阻断泛凋亡下游多条死亡通路

除直接靶向泛凋亡小体核心组分外，联合抑制下游多条死亡通路还具有强大潜力。由于泛凋亡的整合性，单一通路阻断后细胞可能通过旁路途径死亡。联合干预多条下游通路，可有效阻断潜在旁路，产生协同保护效应。研究显示，与单独使用坏死性凋亡抑制剂坏死抑素-1或广谱Caspase抑制剂Z-VAD-FMK相比，两者联合应用能显著缩小MIRI所诱导的心肌梗死面积[29]。联合策略的成功从功能上反向验证泛凋亡在MIRI中多条死亡通路并存且发挥协同作用的核心观点。

4.3 传统药物的新发现

重新审视传统药物是发现泛凋亡抑制剂的快速途径。部分传统药物的心脏保护作用与其靶向抑制泛凋亡密切相关。盐酸戊乙奎醚作为一种抗胆碱能药物，其能通过下调ZBP1表达，阻断泛凋亡小体组装，减轻MIRI[14]。二甲双胍作为一类经典降糖药，除其已被熟知的药理作用外，在缺血再灌注大鼠模型中的研究还发现，其能通过抑制JNK磷酸化进程，有力地遏制心肌细胞中泛凋亡的发生和发展[30]。此外，部分传统中药复方的作用被发现与泛凋亡的抑制有关。仙灵骨葆胶囊是一种常被用于治疗骨质疏松症等骨骼疾病的中药复方，其能有效抑制NLRP3/Caspase-3/RIP1这一泛凋亡相关的信号通路，显著减轻心肌损伤[31]。这些发现为传统药物赋予新的科学内涵，也为开发心肌保护药物提供新思路。

4.4 新型递送系统精准干预

随着精准医疗理念的深入发展，新型递送系统在心肌保护领域展现独特优势。这些系统能精准地将治疗药物或活性成分递送至靶组织，提高药物的生物利用度，减少全身不良反应，从而有效地干预泛凋亡相关的心肌损伤过程。循环细胞外囊泡递送的微小RNA-133a-3p与胚胎致死异常视觉样蛋白1结合降低NLRP3 mRNA稳定性，导致NLRP3表达下调，抑制泛凋亡小体组装以减轻泛凋亡[32]。同时，智能生物材料如pH响应型导电水凝胶可精准释放二甲双胍与外泌体等活性成分，协同激活泛凋亡多条关键信号通路，实现抗氧化、抗细胞死亡、线粒体保护与促血管生成等多重功效协同[33]。这些新型递送系统的应用为MIRI的精准治疗奠定坚实基础。

5 小结与展望

MIRI涉及多种细胞死亡模式的交互作用，传统单一通路靶向治疗因忽略通路间串扰与补偿，效果有限。泛凋亡概念的提出为理解MIRI提供新视角，该机制通过泛凋亡小体复合物整合细胞焦亡、凋亡与坏死性凋亡，形成协同死亡程序。当前研究已明确泛凋亡在MIRI中分子调控网络的关键节点。ZBP1、AIM2、NLRP3等传感器蛋白通过识别危险信号驱动泛凋亡小体组装，Piezo1等机械敏感性离子通道则将物理信号转化为生化死亡信号，可扩展泛凋亡的触发机制。此外，泛凋亡与炎症反应、线粒体损伤及钙超载的相互作用构成正反馈循环，为理解MIRI的病理进展提供动态模型。基于上述发现，靶向泛凋亡的治疗策略正逐步构建起一个多层次的干预体系，包括小分子抑制剂、联合疗法、传统药物挖掘及新型递送系统，正朝着精准干预方向演进。

未来，该领域研究仍有多个关键方向亟待探索。要深入探究泛凋亡分子调控网络在MIRI中的动态及情境特性，精准剖析不同组织和疾病阶段泛凋亡小体的组成差异。还应平衡泛凋亡的抗炎与细胞死亡功能，避免引发免疫逃逸或组织修复障碍，并积极探寻可靠生物标志物以推动成果临床转化。相信随着对泛凋亡机制的不断阐明，基于该靶点的干预策略将显著提升MIRI的防治效果，为改善急性心肌梗死患者预后提供全新方案。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院心血管内科
【分类号】	R542.2
【基金】	山东省医药卫生科技项目（202403011093）潍坊医学院附属医院科技发展项目（2023FYZ013）。

心肌缺血再灌注损伤中泛凋亡的作用机制与靶向治疗研究进展

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