癌症是严重危害人类健康的恶性疾病，在全球范围内发病率和致死率极高，给各国医疗卫生体系带来沉重负担。尽管现代医学持续取得新进展，但常规治疗方式在提升患者生存率方面存在明显不足。特别是面对肿瘤扩散和药物抵抗等问题时，治疗效果常常不够理想，还可能产生较大不良反应[1]。因此，探索和开发兼具高效性与安全性的新型抗癌策略，成为当前肿瘤学研究的重点方向。

酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASM），由SMPD1基因编码，是鞘脂代谢通路中的一个关键限速酶[2-3]。ASM通过调控水解鞘磷脂生成神经酰胺（ceramide，Cer）及其衍生物鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）的代谢平衡，共同构成了决定生物命运的“鞘脂开关”[4]。然而，ASM在肿瘤生物学中扮演着复杂的“双刃剑”角色，表现出显著的“情景依赖性”。它既可以在细胞膜上形成Cer富集平台来充当诱导肿瘤细胞凋亡的“行刑者”，又可能在特定微环境下转化为促进免疫逃逸、转移及耐药的“帮凶”。本文系统综述ASM调控肿瘤命运的双重分子机制，并重点探讨如何根据其在不同肿瘤类型及微环境中的差异化表现，制订“抑制”或“激活”的精准药理学策略。

1 ASM/Cer通路与细胞命运

1.1 鞘脂开关与经典细胞凋亡

ASM是一种溶酶体磷酸二酯酶，又称SMPD1，是鞘脂代谢通路中的核心酶，ASM与Cer/S1P的动态平衡被称为决定细胞命运的“鞘脂开关”。

ASM在细胞凋亡调控方面起着关键作用，在死亡受体触发凋亡的信号通路中尤为突出。当细胞表面死亡受体如CD95或肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor，TNFR）被配体激活之后，ASM会迅速迁移到细胞膜外表面并局部富集，形成Cer富集平台[5]。这类微结构域能够富集死亡受体分子，进而提高信号传导效率并激活下游Caspase级联反应，最终诱导细胞凋亡。

此外，ASM在细胞器层面调控机制正逐步被阐明。ASM分布于溶酶体膜，当其过度激活时，产生的Cer会损害溶酶体膜稳定性；而当抑制时，鞘磷脂的蓄积也会诱导溶酶体膜损伤，最终促使溶酶体内物质泄漏至细胞质中，其中包含具有促凋亡作用的组织蛋白酶（cathepsin，CTS），在细胞质环境中CTS促进细胞凋亡进程[6-7]。作为Bcl-2家族促凋亡蛋白——Bid可被CTS酶解，形成tBid，活化后的tBid能与线粒体外膜Bax或Bak蛋白结合，导致线粒体外膜通透性增加，使细胞色素c（cytochrome c，Cyt-c）从线粒体释放到细胞质，进而激活下游Caspase级联反应最终诱发细胞凋亡[8]。见图1。

图1 鞘脂代谢与细胞命运

1.2 ASM在铁死亡与自噬中的调控作用

除了经典的细胞凋亡途径，ASM及其产物Cer也被发现参与调控多种新型细胞死亡形式，如自噬及可能与脂质代谢重编程相关的铁死亡等。这些新型细胞死亡途径在肿瘤的发生、发展中同样扮演着复杂而关键的角色。

1.2.1 铁死亡

铁死亡是依赖于铁离子的脂质过氧化过程，核心机制为铁离子通过Fenton反应产生大量活性氧自由基，导致脂质氧化现象发生[9]。机体无法有效代谢由此产生的脂质过氧化物，最终破坏细胞膜结构完整性并引发细胞死亡。

ASM和铁死亡过程存在重要的关联，ASM通过调控鞘磷脂和Cer的代谢直接影响细胞膜的结构和功能。研究表明，Cer可以改变细胞膜的物理、化学特性，使其多不饱和脂肪酸在氧化应激条件下更易发生氧化反应，从而产生大量脂质过氧化物并诱导细胞铁死亡[10]。ASM活性增强可能导致溶酶体膜通透性增加，促使溶酶体内储存的铁离子释放到细胞质中，这些游离的铁离子通过Fenton反应生成羟自由基，进一步加剧脂质过氧化进程[11-12]。

1.2.2 自噬

自噬是细胞内重要的降解和回收机制，通过形成自噬体维持细胞内稳态和应对各种应激[13]。Cer通常被认为是自噬的启动信号之一，其可以通过影响内质网应激来诱导自噬。研究表明，通过抑制ASM活性可以减轻内质网应激，从而改善高同型半胱氨酸诱导的微循环障碍和内皮功能损伤，提示ASM可在应激诱导的细胞反应中发挥作用[14]。

2 靶向ASM的抗肿瘤药理学策略

鉴于ASM在鞘脂代谢和细胞命运决定中的关键作用，靶向ASM已成为癌症治疗领域的一个新兴且充满前景的策略。然而，ASM在不同癌症类型和细胞背景下可能扮演“朋友”或“敌人”的双重角色，这使得靶向策略的选择变得复杂。因此，针对ASM的抗肿瘤药理学策略可以分为两大类：①激活ASM以强化促凋亡信号；②抑制ASM以重塑肿瘤微环境和克服耐药性。

2.1 ASM抑制剂

2.1.1 直接抑制剂

2.1.1.1 苯-吡唑类似物 1-（4-氯苯基）-5-（4-溴苯基）-N-羟基-1H-吡唑-3-甲酰胺（46）是一种新型苯基吡唑类似物，是ASM的有效直接抑制剂[15]。该化合物的核心设计策略是基于对天然底物鞘磷脂的模拟设计和优化，在小鼠模型中化合物46展现出良好的安全性，类似氟西汀以剂量依赖的形式直接抑制体内ASM的活性[15]。

2.1.1.2 α-芒果苷类似物 3-（庚氧基）-N-羟基苯甲酰胺（1c）是通过基于配体的药效团模型指导，对天然产物先导化合物α-芒果苷进行结构简化和优化得到的ASM直接抑制剂[16]。化合物1c是通过药效团模型指导结构简化和优化，是成功将天然产物转化为高效小分子抑制剂的典范，为开发治疗ASM/Cer相关疾病的药物提供了有力的先导化合物。

2.1.1.3 苯-杂环骨架化合物 3-（4-（（4-溴苯氧基）甲基）苯基）-N-羟基-1，2，4-恶二唑-5-甲酰胺（4i）是一种基于采用苯基-杂环骨架设计并进行结构优化的新型ASM抑制剂。在动物实验中化合物4i表现出强力的ASM抑制能力[17]。

2.1.1.4 基于异羟肟酸的腺苷酸类化合物 3-（（4’-氯-[1，1’-联苯]-4-基）甲氧基）-N-羟基异恶唑-5-甲酰胺（21b）从先导化合物1c优化得到的ASM直接抑制剂，采用基于结构的设计方法，经过多轮优化后化合物21b采用异噁唑连接苄氧基，然后与4’-氯联苯基连接的结构，并表现出良好的ASM抑制活性[18]。

2.1.2 功能抑制剂

奋乃静是一种典型的吩噻嗪类抗精神病药物，主要通过阻断多巴胺D2受体发挥药理作用。它是一种功能性ASM抑制剂，通常指阳离子两亲性药物。它们并非通过直接结合酶的活性位点来抑制ASM，而是干扰ASM的酶活性或使其与底物分离，这是一种“功能性”抑制。

奋乃静能够通过功能性抑制ASM，并导致细胞内鞘磷脂积累，从而引起细胞死亡[19]。此外，PP2A是一种重要的肿瘤抑制因子，奋乃静通过重新激活PP2A发挥抗肿瘤作用[20]。奋乃静对Ishikawa和KLE细胞系的增殖具有良好的抑制作用并且能够降低Ishikawa和KLE细胞的迁移能力，能有效诱导Ishikawa和KLE细胞凋亡[21]。奋乃静作为近年来“老药新用”的代表药物，其在抗肿瘤领域的巨大潜力，也为其他老药在新用方面提供了研究方向指导。

2.2 ASM激活剂

2.2.1 顺铂

顺铂是一种广泛使用的铂基化疗药物，其抗肿瘤机制多样，涉及包括DNA损伤、细胞凋亡信号路径的激活，以及ASM与Cer介导的细胞信号在内的多种过程。顺铂通过造成DNA损伤反应来激活ASM从而诱导细胞凋亡[22]。

2.2.2 庆大霉素

庆大霉素是一种用于治疗革兰阳性和阴性菌的氨基糖苷类药物，它通过与细菌核糖体结合并在翻译过程中导致错读来发挥杀菌作用，但已发现其通过鞘磷脂代谢对癌症产生影响[23-24]。庆大霉素通过刺激ASM的活性，使整个细胞的Cer水平上升，并介导核鞘磷脂的积累，从而改变了脂质微区的结构，最终诱导T细胞淋巴瘤细胞的死亡[24]。

2.2.3 FTY-720

FTY-720是一种S1P受体调节剂，尽管其主要作用靶点是S1P受体，但FTY-720的磷酸化产物FTY720-P会对ASM相关通路产生影响。FTY720-P可以结合并内化S1P受体，拮抗S1P的促生存信号，诱导肿瘤细胞凋亡。同时，FTY-720能降低S1P水平，并增加Cer的积累，导致细胞凋亡[25]。

靶向ASM药物的类型与抗肿瘤药理学作用机制见表1。

表1 靶向ASM药物的类型与作用机制

药物类型结构特征/亚类代表化合物/药物主要机制与靶点特征参文献考ASM抑制剂直接抑制剂1-（4-氯苯基）-5-（4-溴苯基）-N-羟基-1H-异羟肟酸基团螯合锌离子，苯基-吡唑骨架占据S2疏水口袋[15]（基于结构设计）吡唑-3-甲酰胺3-（庚氧基）-N-羟基苯甲酰胺模拟天然底物，利用氢键、π-π堆叠及卤素键与酶活性中心结合[16]3-（4-（（4-溴苯氧基）甲基）苯基）-N-羟基-构建广泛氢键网络，通过1，2，4-恶二唑环增强亲和力[17]1，2，4-恶二唑-5-甲酰胺3-（（4’-氯-[1，1’-联苯]-4-基）甲氧基）-N-利用刚性疏水骨架紧密结合酶的疏水沟槽[18]羟基异恶唑-5-甲酰胺功能性抑制剂奋乃静溶酶体内富集；因阳离子两亲性在溶酶体积累，导致ASM[19]脱落并降解ASM激活剂化疗药物顺铂DNA损伤反应：通过干扰DNA复制激活p53通路，上调ASM表达[22]抗生素庆大霉素在特定细胞（NCI-N87）中上调ASM基因表达，改变脂质微[23]区结构S1P受体调节剂FTY-720协同效应：拮抗S1P促生存信号，同时协同ASM促进Cer积累[25]

注 ASM：酸性鞘磷脂酶；S 1 P：鞘氨醇-1-磷酸。

3 ASM在不同肿瘤中的表现

3.1 非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）

NSCLC是最常见的肺癌类型之一，NSCLC患者的肺部肿瘤微环境及血清ASM活性显著升高。此外，在ASM缺陷肺癌模型小鼠中，Th1细胞比例更大，CD4+和CD8+T细胞更活跃，抗肿瘤免疫反应增强，提示在NSCLC中，高水平的ASM可能有助于肿瘤的免疫逃逸和生长[26]。因此，靶向抑制ASM可能通过激活宿主抗肿瘤免疫来抑制肿瘤。血清ASM有可能成为NSCLC早期筛查和预后评估的潜在生物标志物。

3.2 肝癌

肝细胞癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，尤其在亚洲地区发病率较高。研究发现，在肝癌细胞HepG2中，NO通过调节ASM来激活ERK通路，以此来诱导肝癌细胞死亡；此外，肝癌细胞的溶酶体会变得肥大，这种肥大与高水解活性相关，这会让肝癌细胞产生药物抵抗[27]。

天然产物重楼皂苷D被发现是一种新型的溶酶体靶向化合物，它通过直接占据ASM的表面凹槽并抑制其活性，导致肝细胞癌细胞中肥大的溶酶体受损，触发溶酶体依赖性细胞死亡，并逆转了肝癌对索拉非尼的耐药性[28]。在临床中，索拉非尼耐药是肝癌治疗的主要瓶颈，基于上述机制，ASM介导的溶酶体依赖性细胞死亡为解决临床耐药治疗提供了新的靶点。

3.3 乳腺癌

ASM功能性抑制剂Siramesine可诱导癌细胞特异性的溶酶体细胞死亡，从而减少肿瘤生长。研究发现，Siramesine通过靶向ASM，能在乳腺癌耐药细胞中触发溶酶体依赖性细胞死亡，并可与其他药物协同诱导乳腺癌细胞发生铁死亡[29]。

3.4 黑色素瘤

在黑色素瘤的血转移过程中，ASM表现出促进肿瘤进展的作用。研究发现，在肿瘤模型小鼠中，黑色素瘤细胞可激活血小板分泌型ASM，在细胞膜上形成富含Cer的膜平台，并激活α5β1整合素，导致肿瘤细胞黏附，促进肿瘤细胞的血行转移；此外，ASM会诱导肿瘤细胞中的p38 MAPK磷酸化，反过来使β1整合素激活，促进肿瘤细胞转移[30]。针对黑色素瘤易发生血行转移的临床特征，ASM在血小板-肿瘤细胞相互作用中的核心地位使其成为预防转移的理想靶点。在围手术期或高危患者中应用ASM抑制剂，可能有效阻断循环肿瘤细胞的存活与定植，从而降低术后复发与远处转移的风险。

3.5 多发性骨肉瘤

在多发性骨肉瘤中，其肿瘤细胞中Cer水平上升，该研究认为是由于ASM的表达上调导致，并在原发性CD138+多发性骨肉瘤细胞中证实了这种上调；经过药物（如马法兰和硼替佐米）治疗后，会进一步刺激ASM的表达和分泌；此外，富含ASM的外泌体能够增加细胞耐药表型，提示ASM在此癌症中发挥着肿瘤保护和促进耐药的作用[31-32]。因此，通过监测患者血浆外泌体中的ASM水平，临床医师或许能更早地识别出化疗耐药的高风险群体，从而及时调整治疗方案。

3.6 急性髓系白血病

在急性髓系白血病细胞中，使用化合物处理细胞后，会诱导HL60细胞凋亡，并降低环磷酸鸟苷-磷酸二酯酶的酶活性，上调蛋白激酶Cδ的磷酸化水平，提高ASM的活性，提示ASM在HL60细胞凋亡的过程中发挥重要的作用[33]。

3.7 胶质瘤

在胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）实验中观察到抗抑郁药氟西汀能够有效抑制ASM表达水平，并通过抑制EGFR通路和激活溶酶体应激来杀死GBM细胞，将氟西汀与GBM的标准治疗药物——替莫唑胺联合使用，可显著增加GBM细胞的死亡，并使肿瘤完全消退，提示ASM在调控GBM化疗应答中的核心作用[34]。在临床治疗策略中，将ASM抑制剂与化疗药物相结合是治疗GBM的一个新靶点。

综上所述，ASM在肿瘤细胞中的功能多样，既为肿瘤治疗提供了挑战，也带来潜在的靶向机会，需要更加全面和深入的研究来揭示其在不同肿瘤中的具体作用机制，以推动新型治疗策略的发展。ASM在特定癌症中的作用及机制见表2。

表2 ASM在特定癌症中的作用及机制

癌症类型ASM功能关键通路主要生物学效应与临床意义参考文献NSCLC促进肿瘤生长和免疫逃逸Th1细胞/CD8+T细胞高ASM活性抑制抗肿瘤免疫[26]肝癌抑制肿瘤/逆转耐药ERK通路/溶酶体膜激活ASM诱导溶酶体依赖性细胞死亡、逆转索拉非尼耐药性[27-28]乳腺癌抑制肿瘤死亡受体促进死亡受体形成[29]黑色素瘤促进转移β1整合素、p38 MAPK通路促进Cer平台生成、增强肿瘤细胞黏附与血行转移[30]多发性骨肉瘤促进耐药外泌体通过外泌体升高ASM水平赋予敏感细胞耐药表型[31-32]急性髓系白血病抑制肿瘤凋亡小体参与药物诱导的细胞凋亡[33]GBM增敏化疗EGFR通路、溶酶体应激抑制ASM水平、增强化疗敏感性[34]

注 ASM：酸性鞘磷脂酶；NSCLC：非小细胞肺癌；GBM：胶质母细胞瘤；Cer：神经酰胺。

4 ASM重塑肿瘤微环境

肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，其独特的物理化学特征对肿瘤的生长、进展、转移和治疗反应有着决定性的影响。ASM主要是通过调节肿瘤免疫和血管生成来实现微环境的重塑[35-37]。

4.1 ASM在肿瘤免疫中的作用

ASM在塑造免疫微环境方面发挥关键作用。一方面，它不仅能辅助T细胞受体信号传导，维持CD4+ T细胞的正常扩增；还能限制调节性T细胞的过度活化，避免抗肿瘤免疫应答被抑制。另一方面，ASM通过改变细胞膜的物理性质，协助细胞毒性T淋巴细胞有效释放毒性颗粒，直接介导对肿瘤细胞的杀伤[36]。

ASM在自然杀伤（natural killer，NK）细胞功能调控方面的作用同样引人关注。肿瘤浸润NK细胞与肿瘤细胞结合和杀伤能力受到损害。该缺陷源于肿瘤微环境中丝氨酸及鞘磷脂不足，通过抑制ASM能够迅速恢复NK细胞膜上鞘磷脂含量，重建膜突起结构并显著增强NK细胞对肿瘤细胞识别与细胞毒作用[35]。

4.2 ASM调节肿瘤血管生成

ASM不仅是鞘脂代谢的关键酶，更是决定肿瘤血管内皮细胞命运的“核心开关”。放化疗对肿瘤血管的破坏依赖于ASM活化介导的Cer暴发性积累，而肿瘤微环境高表达的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）则通过抑制ASM活性赋予血管“保护伞”。常规抗血管生成药物通过阻断VEGF信号以恢复ASM功能，而直接激活ASM可绕过VEGF的保护屏障，主动诱导内皮细胞凋亡及血管崩解，从根本上摧毁肿瘤血管网络，实现比传统疗法更显著的抑瘤效应[38]。

5 小结与展望

ASM作为连接脂质代谢、细胞命运和肿瘤微环境的关键枢纽，已经成为抗肿瘤治疗方面的新兴靶点。面对ASM在肿瘤中存在“两面性”，针对性地选择适宜治疗策略是必要的。一方面，“激活策略”是诱导肿瘤细胞死亡的利器。在化疗或放疗背景下，上调ASM活性可促使Cer在细胞膜富集，构建死亡受体（CD95/Fas）信号平台，或直接触发线粒体外膜通透性改变以驱动线粒体凋亡和铁死亡。这对常规疗法产生耐药的“冷肿瘤”或细胞凋亡缺陷型肿瘤具有重要的增敏意义。另一方面，“抑制策略”是重塑抗肿瘤免疫微环境的关键。过高的ASM活性导致NK细胞膜上的鞘磷脂耗竭，破坏其免疫突触的形成，进而诱导免疫无能或T细胞耗竭。因此，抑制ASM活性通过恢复效应T细胞和NK细胞的杀伤活性，以及阻断肿瘤血行转移，可实现有效的系统性抗肿瘤效应。

同时，针对ASM在不同肿瘤中的特点，开发基于ASM水平的诊断工具对临床治疗方案的选择具有关键作用。对于ASM高表达且伴有免疫抑制微环境的患者（如NSCLC），应优先考虑使用ASM抑制剂；而对于ASM低表达的耐药肿瘤，则应探索ASM激活剂或重组酶疗法。

本文对ASM在调控肿瘤细胞死亡及免疫应答中的多维机制进行了综述，揭示其具有独特的药理学特性，且其抗肿瘤潜力的核心在于功能的双向转化特性。本文揭示了一个关键规律：ASM的作用取决于其亚细胞定位及肿瘤类型特异性；同时，针对不同的肿瘤特点研发高选择性、低毒性的新型ASM调节剂，并且优化其与免疫检查点抑制剂或者化疗药物的精准联合策略，是未来临床肿瘤突破性疗法的核心方向。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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Novel strategies and challenges in targeting acid sphingomyelinase for cancer therapy

ZHONG Lu1 HU Po1 QING Yingjie2

1.School of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangsu Province, Nanjing 210023, China; 2.State Key Laboratory of Technologies for Chinese Medicine Pharmaceutical Process Control and Intelligent Manufacture, Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangsu Province, Nanjing 210023, China

[Abstract] Acid sphingomyelinase (ASM) constitutes the core “sphingolipid rheostat” that determines the fate of tumor cells by regulating the metabolic balance between ceramide and sphingosine-1-phosphate. This article systematically reviews the molecular mechanisms of ASM-mediated apoptosis, ferroptosis, and autophagy, and elucidates the multidimensional pathways by which ASM influences tumor progression through the remodeling of immune and vascular microenvironments. Furthermore, the article analyzes the functional heterogeneity of ASM across different tumor contexts, as well as targeted pharmacological strategies for its “inhibition” or “activation”. The functional duality and context-dependency of ASM present not only challenges for antitumor drug development but also significant opportunities for the development of highly selective targeted agents and combination therapy strategies.

[Key words] Cancer; Sphingolipid metabolism; Acid sphingomyelinase; Targeted drugs; Pharmacological mechanism

[中图分类号] R979.1

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）08（c）-0001-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25120467

[基金项目] 国家自然科学基金青年科学基金资助项目（82404924）；江苏省科技厅基础研究计划自然科学基金——青年基金项目（BK20230459）。

[作者简介] 钟路（1999.5-），男，南京中医药大学药学院2025级药学专业在读硕士研究生，主要从事中药抗肿瘤药理研究工作。

[通信作者] 庆英杰（1994.3-），男，博士，主要从事中药药效物质研究工作。

（收稿日期：2025-12-06）

（修回日期：2026-02-27）