近年来，肿瘤免疫治疗取得突破性进展，其中以程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death-1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），因疗效显著、不良反应较小而广泛应用于抗肿瘤治疗中，成为继手术、化疗和放疗后的“第四大”肿瘤治疗方法，为肿瘤治疗提供了新的选择。然而在治疗过程中常会出现免疫耐药，使很多患者无法从中持久受益。一部分患者在治疗初始即对免疫药物无反应，即原发性耐药；而治疗初始有效，一段时间后出现耐药性为获得性耐药。

中医药被广泛应用于抗肿瘤治疗中，与免疫治疗联合应用，可通过调整人体的气血阴阳平衡，扶助机体正气，达到增效减毒的目的。中医药在延缓肿瘤免疫治疗耐药方面取得了许多突破性进展。本文梳理了肿瘤免疫治疗耐药的机制，回顾了近年来中药单体及复方改善免疫耐药的实验研究和临床研究，并进行总结讨论，以期为运用中医药改善肿瘤免疫治疗耐药提供参考。

1 肿瘤免疫治疗耐药的机制

肿瘤免疫治疗耐药的机制有内源性与外源性之分，其中内源性机制包括PD-L1低表达、基因突变及信号传导通路的异常、表观遗传修饰改变等，而外源性机制多与免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）相关，具体涉及肿瘤干细胞、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、缺氧状态等。值得注意的是，肠道菌群同样是影响免疫治疗效果的重要因素。

1.1 内源性

1.1.1 PD-L1低表达 对多种癌症的研究显示，肿瘤细胞上PD-L1高表达较PD-L1低表达对ICIs免疫治疗的反应率更高[1]。肿瘤细胞中PD-L1的表达具有重要意义，这不仅是因为它是PD-1受体与配体相互作用的前提，从而为免疫治疗提供了作用靶点，还因为该分子的表达水平与肿瘤免疫激活相关的多项指标存在关联，其中包括活化的CD8+T细胞应答及抗原呈递过程[1]。基于上述机制，PD-L1缺失或低表达的肿瘤细胞对抗PD-1与抗PD-L1疗法产生耐药的可能性更高。

1.1.2 基因突变及信号传导通路的异常 正常的γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）信号通路可通过增强CD8+T细胞活性、诱导免疫细胞浸润、增加肿瘤抗原提呈、诱导肿瘤细胞中主要组织相容性复合体Ⅰ类（major histocompatibility class Ⅰ，MHC Ⅰ）上调等来发挥抗肿瘤作用。临床研究发现，肿瘤细胞中JAK1/2、IFNGR1/2等关键基因突变会导致IFN-γ信号传导受阻，引发对ICIs耐药[2]。此外，环GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子（cyclic GMP-AMP synthasestimulator of interferon genes，cGAS-STING）信号通路可借助于对特定来源DNA分子的识别诱导Ⅰ型干扰素的生成，进而激活肿瘤微环境内的树突状细胞、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、效应T细胞等多种免疫细胞[3]。STING基因敲除的小鼠对肿瘤的自发T细胞反应被削弱，相反，激活STING通路则能有效促进T细胞向肿瘤微环境浸润[4]。

1.1.3 表观遗传修饰 表观遗传修饰主要涵盖DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA调控等形式，其异常是导致免疫治疗耐药的重要机制，主要通过削弱肿瘤免疫原性、抑制免疫细胞激活和阻碍其向TME浸润来影响肿瘤免疫治疗效果[5]。如DNA甲基化通过抑制内源性干扰素反应、使肿瘤相关抗原的相关基因转录沉默及降低MHC Ⅰ类分子的表达丰度等途径来限制免疫治疗的临床获益[5]；异常的组蛋白修饰及非编码RNA的调控作用也被证实能抑制MHC-I相关基因的转录活性，从而阻碍抗原呈递过程，最终介导了肿瘤细胞对免疫监视的逃逸[6]。

1.2 外源性

1.2.1 肿瘤干细胞 正常干细胞可能因发生自我更新调节信号突变或失调而转变为肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs），CSCs通过多种途径抑制免疫，导致免疫耐药。首先，CSCs上差异表达的表面标志物可帮助其逃避免疫监视和免疫细胞杀伤，如下调MHC Ⅰ保护它们不被CD8+T细胞识别、通过增加PD-L1的表达来逃避免疫监视、高表达CD80与CTLA-4相互作用来抑制细胞毒性T细胞活性[7]。其次，CSCs也可释放多种细胞因子抑制免疫反应，如CSCs在TME中产生的白细胞介素（interleukin，IL）-6可干扰树突状细胞的抗原呈递，抑制CD8+T细胞的激活和启动[8]；同时，IL-6信号还诱导未成熟骨髓细胞分化为巨噬细胞或髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs），有助于肿瘤进展。

1.2.2 肿瘤新生血管 异常增生的肿瘤血管可通过多种机制削弱免疫治疗效果，如改变TME的物理结构阻碍免疫细胞浸润、造成缺氧状态并激活缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、降低TME的pH值影响免疫细胞功能等[9]。另外VEGF还可上调T细胞上的PD-1表达和TAMs上的PD-L1表达，诱导形成免疫抑制的肿瘤微环境[10]。一项抗VEGF疗法与免疫检查点阻断疗法联合使用的研究表明，阻断VEGF能够重新编程TME，增强抗肿瘤免疫反应，这种联合治疗能够诱导调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）向抗肿瘤的Th1样脆弱状态转变，这一发现证实了VEGF是限制免疫治疗效果的关键因素之一[11]。

1.2.3 乏氧TME 肿瘤细胞常消耗过多的氧气，导致缺氧TME。缺氧可加剧免疫抑制和免疫逃逸，影响免疫治疗效果。缺氧可促进包括PD-1、LAG3、TIM-3及CTLA-4在内的抑制性检查点分子的表达，还能诱导MDSCs表达PD-L1和IL-10，增加这类细胞的抑制活性。缺氧可促进HIF-1α的产生，HIF-1α可结合VEGF的启动子区域，增加肿瘤血管生成[12]。

1.2.4 肠道菌群 抗生素暴露及肠道菌群代谢产物能够通过干预免疫效应细胞的浸润及重塑TME内的代谢网络与信号传导级联显著调节ICIs的疗效[13]。研究发现，在ICIs治疗前30 d内使用抗生素会引发肠道微生态紊乱，广泛削弱多种实体瘤患者的治疗应答及生存获益[14]。更为关键的是，某些特定菌群的代谢产物会直接介导免疫耐药，如具核梭杆菌的代谢产物琥珀酸，能够激活琥珀酸受体1（succinate receptor 1，SUCNR1）/HIF-1α/zeste基因增强子同源物2（zeste homolog 2，EZH2）信号轴并阻碍环状GMP-AMP合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）/β干扰素（interferon-β，IFN-β）通路传导，进而下调瘤内Th1型趋化因子CCL5与CXCL10的分泌，阻碍CD8+T细胞向TME的浸润，导致结直肠癌患者对PD-1阻断疗法产生抵抗[15]。

综上所述，肿瘤免疫耐药并非单一信号通路的阻断，而是高度复杂的过程，因此仅依靠单一靶点干预的西医策略往往难以奏效，这为中医药通过多靶点、多途径重塑机体内环境、延缓免疫耐药提供了临床应用前景。

2 中医药延缓肿瘤免疫耐药的研究进展

中医药被广泛应用于抗肿瘤治疗中，与免疫治疗联合应用，可通过调整人体的气血阴阳平衡，扶助机体正气，达到延缓耐药的目的。针对前文所述的免疫耐药机制，中医药主要通过以下途径发挥作用：①干预内源性机制，如调节PD-L1表达及相关信号通路；②重塑外源性机制，包括改善TME中的血管异常、缺氧状态及调节肠道菌群等。本文回顾了近年来中药单体及复方改善免疫耐药的实验研究和临床研究，总结如下。

2.1 中医药延缓肿瘤免疫耐药的实验研究

2.1.1 黄芪甲苷 黄芪味甘，性微温，归肺、脾经，能补脾益气、升举阳气，为补气要药，并能行血。黄芪甲苷作为补气要药黄芪的核心有效成分，在逆转免疫耐药方面展现出调节肿瘤免疫微环境与阻断逃逸信号的协同作用。多项研究表明，黄芪甲苷不仅能抑制PI3K/Akt及ERK等通路，并通过miR-135b-5p/CNDP1通路降低细胞表面PD-L1水平以缓解免疫抑制[16-17]；更能通过“再教育”TAMs，诱导其从促肿瘤的M2型向抗肿瘤的M1型极化[18]。由此可见，黄芪甲苷在应对复杂耐药网络时发挥了中医的多靶点优势，相比于单靶点免疫药物，其不仅能在分子层面下调PD-L1，更能重塑局部免疫微环境，显示了中医药独特的系统性干预价值。

2.1.2 人参皂苷 人参具有大补元气、补益脾肺、增强免疫等功效，其主要活性成分人参皂苷类在干预耐药方面有着高度的功能多效性，它们通过阻断NF-κB经典促癌通路抑制肿瘤生长与PD-L1表达，同时能调节微环境内免疫细胞的动态平衡，如增加CD8+T细胞数量和IL-10表达，减少M2型巨噬细胞、Th17细胞数量及降低IL-17表达[19-20]。这种干预模式不仅从内源性途径阻断了肿瘤细胞自身的免疫逃逸信号，更从外源性途径有效逆转了微环境中抑制性细胞群的富集与免疫抑制活性，从而打破了免疫耐受的状态。值得关注的是，人参皂苷如Rg3等还能有效逆转环磷酰胺等诱导的免疫抑制，这提示大补元气类中药单体在应对因长期治疗导致的“机体免疫耗竭型”获得性耐药时，具有复苏免疫功能的潜力[19]。

2.1.3 鸦胆子苦醇 鸦胆子具有清热解毒等功效，鸦胆子苦醇作为核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的靶向抑制剂，可通过降低Nrf2蛋白水平改善因PD-L1高表达导致的内源性耐药[21]。研究证实，沉默Nrf2可有效解除黑色素瘤对T细胞的免疫排斥，促进巨噬细胞从M2型向M1型转变，增加CD8+T和CD4+T细胞浸润，增强细胞毒性颗粒分泌[22]。此类清热解毒中药的活性成分具有较强的细胞毒性或特定的靶向调节能力，将其与免疫检查点抑制剂联用，实质上是对“以毒攻毒”理论的现代微观诠释，通过靶向降解耐药相关转录因子，解除肿瘤的免疫排斥，促使免疫细胞重新发挥作用。

2.1.4 参苓白术散 参苓白术散具有益气健脾、渗湿止泻之效。Deng等[23]研究发现，参苓白术汤联合替雷利珠单抗组小鼠的抗肿瘤疗效显著高于单用替雷利珠单抗组。替雷利珠单抗治疗过程中会出现肠道菌群失衡和肿瘤免疫微环境失衡，从而导致替雷利珠治疗效果差或耐药。参苓白术汤能有效提升肠道微生物群落的整体丰度并优化其组成结构，这种肠道微生态的改善重塑了瘤内免疫微环境，具体表现为促进促炎性M1型巨噬细胞的富集，同时显著降低抑制性免疫细胞（包括M2型巨噬细胞及Treg细胞）的比例，从而达到更理想、持久的治疗效果。这揭示了经典中药复方能够跨越解剖界限，从宏观层面逆转微观免疫逃逸，展现了中医药破解复杂耐药网络的独特优势。

2.2 中医药延缓肿瘤免疫耐药的临床研究

近年来，中医药延缓肿瘤免疫耐药的临床研究多从整体观念出发，聚焦于调理脏腑功能与恢复气血阴阳平衡，在改善患者生存获益的同时，展现出对免疫微环境的重塑作用。例如，针对驱动基因阴性的Ⅲc～Ⅳ期非小细胞肺癌，应用以健脾益肺、化痰祛瘀为主的参芪肺积方联合免疫维持治疗，能有效稳定瘤体并延长患者无进展生存期[24]。对于阳虚型肝癌，温阳扶正方联合PD-1抑制剂相较于PD-1抑制剂单药干预模式展现出更优越的临床获益，主要归因于该复方增强了机体免疫防御能力、下调VEGF等促血管生成因子以抑制肿瘤血管异常增生[25]。此外，针对晚期肝癌病例，疏肝健脾解毒方在调理肝脾的基础上兼顾活血化瘀、清热解毒，与替雷利珠单抗及贝伐珠单抗联合应用后，进一步提高了患者外周血CD4+/CD8+比值及总体临床有效率[26]。由此可见，中药复方在临床中展现出宏观辨证调理与微观免疫重塑相结合的独特优势，有效突破了单一免疫药物易诱发耐药的临床瓶颈。

上述研究结果显示，多种中药单体和复方能够通过多靶点改善免疫功能状态从而延缓耐药的发生、发展，其主要作用大多集中在“健脾益肺、温补肾阳、活血化瘀”方面。研究发现，补肺益气类方药如黄芪、人参制剂等可通过提升免疫细胞功能、改善TME的免疫抑制状态、改善机体氧代谢和乏氧微环境，从而增强免疫治疗应答[27-28]。健脾益气类方药如参苓白术散能显著改善肠道菌群失衡、降低免疫抑制细胞的比例[23]。补肾药物如熟地黄等可通过抑制免疫衰老间接改善免疫耐药[29]。活血化瘀药如丹参等可抑制HIF-1α/VEGF信号通路，改善肿瘤血管异常及免疫细胞浸润障碍[30]。这些方药的效用根植于中医对脏腑功能与气血状态的深刻认识，针对肺、脾、肾功能失调及血瘀病理状态的中医药干预，能够精准调节免疫系统的关键环节，体现出中医辨证论治在延缓免疫治疗耐药过程中的独特优势。因此，结合实验及临床研究与辨证理论，探讨肿瘤免疫治疗耐药的中医病机，对于揭示耐药发生的内在规律、进一步指导临床治疗具有重要意义。

3 肿瘤免疫治疗耐药的中医病机探讨

ICIs通过抑制免疫检查点受体的功能，解除肿瘤免疫抑制，提高自身免疫能力，其理念与中医的扶正理论一致。肿瘤发病的本质为本虚标实，即正气不足，阳气虚，局部寒凝血瘀，进而癌毒积聚，可推知ICIs为辛甘温热之品，可扶正祛邪，但同时也可作为药毒耗气伤阴。陈铭昱[31]采用前瞻性的研究方法，总结了非小细胞肺癌患者PD-1抑制剂单药治疗前后中医证型演变，发现治疗后气阴两虚证、气虚、阴虚、血虚证候明显增多。故经免疫治疗后患者常见证型为虚证，导致原免疫药物疗效减弱甚至消失，且机体阴阳失调，抵御外邪之力低下，难以有效激发免疫应答来对抗肿瘤，治疗后出现耐药而复发。因此，肿瘤免疫治疗耐药的中医病机主要体现在肺虚、脾虚、肾虚、血瘀等方面。

3.1 肺虚

从乏氧TME这一机制可推知免疫耐药在中医方面与肺虚相关，因肺主气，司呼吸，通过宣发肃降吸入清气、呼出浊气。若肺气虚，则宣发与肃降功能失衡，呼吸功能异常，导致清气摄入不足。肺中呼吸的“清气”相当于氧气，清气不足，则机体处于慢性缺氧状态，导致乏氧TME的形成[32]。

3.2 脾虚

中医“脾”的功能是多脏器功能的集合，从现代医学视角解读，“脾主运化”不仅包括胃肠道的消化吸收功能，还包括维持肠道菌群的营养、稳态功能等[33]。肠道微生物参与机体营养物质的消化和吸收，调控能量代谢，与脾主运化的内涵相契合，肠道微生态平衡是脾主运化功能正常发挥的前提[34]。此外，《灵枢・五癃津液别》曰“脾为之卫”，在现代医学中对应脾脏的免疫功能，体现为具有生理活性的免疫细胞、免疫组织及免疫活性物质[35]。脾虚则脾运化不及、升降不及，前者与免疫激活不足相关，后者与免疫抑制过度相关，进而发生治疗抵抗[36]。故脾虚与肠道菌群失调和免疫抑制微环境有关。

3.3 肾虚

肾主藏精，统摄先天之本与后天之养，是人体生长发育、生殖繁衍及脏腑功能活动的物质基础。干细胞是形成机体和各器官组织的原始细胞，其来源、功能等与中医理论中的肾精有较多共性[37]。肾精亏虚、阴阳失衡与干细胞发生基因突变或表观遗传异常导致调控失衡而转化为肿瘤干细胞这一过程类似。

3.4 血瘀

除了虚证之外，血瘀也可能是导致免疫治疗效果不佳的病机。Jin等[38]通过建立血瘀证小鼠模型，发现血瘀证促进肿瘤免疫抑制微环境形成，显著增加Treg细胞比例，并通过HIF-1α/Wnt/β-Catenin信号通路，上调VEGF和细胞周期蛋白D1的表达，由此可推测血瘀与VEGF及肿瘤血管异常增生相关联。

根据以上分析，可推断出中药以健脾益肺、补肾固精、行气活血等方法，通过多靶点协同作用，能够有效改善免疫治疗后肿瘤患者的肺虚、脾虚、肾虚及血瘀等病理状态，延缓肿瘤免疫治疗耐药的产生与发展。

4 展望

尽管肿瘤免疫治疗取得较好效果，但耐药性仍是限制其获益的瓶颈。中医药为增强免疫疗效、延缓免疫耐药提供一些思路，具有广阔的前景。然而，目前的研究呈现“临床以复方应用为主，机制以单体探索为主”的分离态势，导致基础研究难以完全阐释临床复方的多靶点协同效应，临床证据级别亦有待通过高质量多中心试验进一步提升。此外，基于前文中提到的证据，未来研究可从以下维度深入探索以促进中医药抗耐药策略的完善：①基于前文参苓白术散通过调节肠道菌群重塑TME的证据，未来应进一步解析特定的肠道菌群代谢产物远程重塑肿瘤微环境中免疫细胞的具体路径，从而将中医“脾主运化”理论实体化为“药物-菌群-代谢-免疫”的调控模型，为通过“调肠治癌”克服免疫耐药提供科学依据；②前文中提到中药单体诱导TAMs表型转化的研究，未来可进一步探索中医药对免疫细胞的“再教育”机制，体现中医药从根源上逆转耐药表型的独特优势；③针对免疫耐药机制的复杂性，关注免疫治疗不同阶段的证候演变规律，以实现早期耐药预警。综上所述，通过现代生物学技术解析中医药延缓耐药的深层机制，建立符合肿瘤免疫治疗特点的中医诊疗新范式，有望突破现有耐药困境，为临床提供更具优势的中西医结合治疗方案。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on traditional Chinese medicine in delaying tumor immunotherapy resistance

CHEN Kaiting ZHANG Chengcheng WANG Zhongqi

Department of Oncology, Longhua Hospital Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032,China

[Abstract] Immune checkpoint inhibitors, as representative immunotherapeutic drugs, have achieved satisfactory efficacy in the treatment of malignant tumors. However, primary and acquired drug resistance has greatly restricted their long-term clinical application. How to effectively reverse resistance and improve the response rate of immunotherapy has become a critical clinical issue. Traditional Chinese medicine with its unique advantage of holistic regulation and multi-target intervention, shows significant potential in delaying immunotherapy resistance. Based on this, this paper systematically sorts out the mechanisms underlying tumor immunotherapy resistance, reviews the experimental progress and clinical research status of traditional Chinese medicine in delaying drug resistance, analyzes the traditional Chinese medicine pathogenesis of resistance, and prospects the potential directions for traditional Chinese medicine in reversing immunotherapy resistance from three new perspectives such as “tumor microenvironment remodeling”, “immune cell reeducation”, and the “regularity of syndrome evolution”, so as to provide theoretical basis and research ideas for clinically optimizing tumor immunotherapy and overcoming drug resistance.

[Key words] Tumor immunotherapy; Tumor resistance; Mechanism; Experimental study; Clinical study; Traditional Chinese medicine; Traditional Chinese medicine pathogenesis

[中图分类号] R273；R730.51

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）08（c）-0013-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25120872

[基金项目] 国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目（中医肿瘤病学）（zyyzdxk-2023063）；上海市中医肿瘤临床医学研究中心项目（21MC1930500）。

[作者简介] 陈凯婷（2001.3-），女，上海中医药大学龙华临床医学院2024级中医内科学专业在读硕士研究生，主要从事中医药防治恶性肿瘤的研究工作。

[通信作者] 王中奇（1966.12-），男，博士，主任医师，博士生导师，主要从事中医药抗肿瘤侵袭转移临床与研究工作。

（收稿日期：2025-12-11）

（修回日期：2026-03-24）