癌症是全球最重大的公共卫生挑战之一，其特点是高发病率和死亡率，且具有侵袭性、预后差、发病机制复杂等特点[1]。目前癌症的治疗主要采用手术、放疗和化疗等手段，然而肿瘤易转移、复发及耐药性的存在，导致疗效并不理想[2-3]。深入探究癌症的发病机制，对于提升疾病治疗效果至关重要。近年来，铜死亡相关基因铁氧化还原蛋白1（ferredoxin1，FDX1）在肿瘤中的作用得到广泛关注。目前，关于FDX1在肿瘤发生机制中的研究已取得一定进展，但其具体作用机制及在不同肿瘤类型中的差异性仍需进一步深入探讨。本文旨在系统综述FDX1在肿瘤中的作用机制及最新研究进展，为基于FDX1靶点的新型抗肿瘤药物研发提供重要的理论依据。

1 FDX1概述

FDX1基因定位于人类染色体11q22.3，由5个外显子组成，编码1个由184个氨基酸构成的小分子铁硫蛋白，主要定位于线粒体基质。该蛋白含有1个[2Fe-2S]铁硫簇，是线粒体电子传递链的关键组分之一，其核心生理功能是通过铁氧化还原蛋白还原酶（ferredoxin reductase，FDXR）接受来自还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的电子，并将其转移至细胞色素P450酶系，从而参与类固醇激素合成、维生素D代谢和胆汁酸生物转化等基础代谢过程[4]。此外，FDX1还作为电子供体参与血红素及铁硫簇的生物发生，在维持线粒体氧化还原稳态中发挥重要作用[5]。

最新研究发现，FDX1已被证实是铜死亡的核心调控因子[6]。铜死亡是2022年由Tsvetkov团队[6]提出的一种新型程序性细胞死亡方式，其机制与已知的凋亡、坏死、自噬等不同。该过程由铜离子直接触发的，其特征是铜离子与硫辛酰化蛋白结合并导致其聚集及铁硫簇蛋白功能缺失，诱导蛋白质毒性应激，最终导致细胞死亡。铜是生物体必需的微量元素，但其浓度超出稳态阈值则产生显著细胞毒性。肿瘤的发生与体内铜代谢异常息息相关。有研究发现，乳腺癌、肺癌等肿瘤患者血清铜水平升高，而铜可以促进肿瘤的生长、转移和血管生成[7-10]。这表明铜在肿瘤发生和癌症治疗中发挥双重作用（图1）[11]。作为铜死亡的核心调控因子，FDX1在肿瘤中的作用也因此备受关注，并在多数肿瘤中展现出抗肿瘤潜力。

图1 铜在癌症中扮演着双重角色

2 FDX1在肿瘤中的作用机制

FDX1在肿瘤中的功能主要通过其在铜死亡中的双重机制实现（图2）。首先，FDX1通过直接与硫辛酸合成酶（lipoic acid synthase，LIAS）结合，促进其成熟并稳定酶活性，从而推动下游蛋白的硫辛酰化修饰[12]。硫辛酰化是三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA）中关键酶正常发挥功能所必需的基础性修饰。其次，FDX1作为一种线粒体基质还原酶，可将离子载体如伊利司莫（elesclomol，ES）带来的铜离子从Cu2+还原到Cu+，促进铜离子从载体中释放出来[13-14]。随后，过量的Cu+与硫辛酰化的TCA蛋白结合，从而触发异常的蛋白质寡聚化，导致线粒体功能障碍和细胞死亡[6]。

图2 铜死亡机制示意图

由于部分肿瘤细胞内FDX1高表达，可能导致肿瘤细胞对铜的敏感性较高，更易发生铜死亡。这一机制明确了FDX1作为铜死亡核心调控因子的作用模式，也为靶向FDX1激活铜死亡的肿瘤治疗策略提供了核心理论依据。因此，探索FDX1的表达调控机制对基于铜死亡的肿瘤治疗至关重要。

3 FDX1的抑癌作用

3.1 FDX1与肺癌

肺癌是全球癌症相关死亡的最常见原因[15]。Xu等[16]研究发现，环状RNA circKIAA1797可与FDX1 mRNA结合，降低其稳定性，从而下调FDX1的表达。此外，circKIAA1797还可抑制硫辛酰基转移酶-1转录，阻碍肺癌细胞铜死亡，同时促进线粒体通透性过渡孔的关闭，从而抑制铜死亡，最终促进肺癌进展。因此，靶向抑制circKIAA1797可能通过激活铜死亡通路抑制肺癌的进展。在非小细胞肺癌中，METTL3的高表达可能通过m6A修饰促进pri-miR-21-5p的成熟，上调miR-21-5p，进而靶向抑制FDX1，从而促进非小细胞肺癌进展[17]。在肺腺癌中，FDX1通过激活GPRIN2信号通路抑制肿瘤的进展[18]。这一发现暗示了FDX1和GPRIN2之间在肺腺癌进展的错综复杂的纽带中潜在的调节相互作用，为肺癌治疗提供了新思路。

3.2 FDX1与肝癌

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原发性肝癌的主要类型，占75%～85%，对公共卫生构成了严峻的挑战[19]。microRNA与转录后基因表达调控相关，在肿瘤侵袭、增殖和集落形成中发挥关键调控作用。Xu等[20]研究发现，miR-3130-5p通过靶向抑制FDX1驱动肝癌进展。机制上，被鉴定为FDX1的关键上游抑制因子，在HCC组织中特异性高表达，与FDX1呈负相关；功能上，miR-3130-5p过表达可显著降低FDX1水平并促进肿瘤细胞增殖，而FDX1挽救实验可完全逆转该效应，证明FDX1是该通路的核心介质。该研究为靶向miR-3130-5p/FDX1轴的治疗策略提供理论基础。此外，FDX1缺失可导致活性氧累积，激活PI3K/AKT信号通路及线粒体自噬，进而促进肿瘤细胞增殖与转移[5]。另一项研究发现，参与铁硫簇生物发生的基因，如FDXR，受p53调节[21-22]。研究表明，p53通过FDXR介导上调FDX1表达，增强ES-Cu诱导的HCC细胞铜死亡[23]。此外，体内外实验研究发现，ES-Cu和p53激活剂联合治疗可显著抑制HCC细胞增殖，为HCC提供了新的治疗策略。

3.3 FDX1与结直肠癌

结直肠癌的治疗除了依赖常规的手术、化疗和放疗外，也需要开发精准分子治疗的新策略[24]。研究发现FDX1在结直肠癌中表达下调，过表达FDX1可通过抑制上皮-间质转化发挥抑瘤作用[25]。然而，另一项研究却发现FDX1在结直肠癌组织中表达上调，同时铜离子水平显著升高[26]。这种矛盾可能归因于肿瘤细胞对铜离子的耐受机制。在低氧条件下，肿瘤细胞通过诱导自噬，抑制FDX1介导的铜死亡，从而抵抗铜诱导的细胞死亡[26]。长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）在肿瘤演进中发挥关键作用[27]。Ma等[28]研究发现，lncRNA PVT1可通过招募转录调控因子SF1至FDX1启动子区，增加组蛋白H3K27乙酰化水平，从而转录激活FDX1的表达。该研究揭示了一种独特的FDX1转录调控模式，为结直肠癌的靶向治疗提供了新思路。

3.4 FDX1与肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）

ccRCC是泌尿系统最常见的恶性肿瘤类型之一[29]。研究表明，ccRCC组织中FDX1的表达显著低于正常组织且与不良预后关联；体外实验证实，过表达FDX1可抑制ccRCC细胞增殖、侵袭和转移，同时使ccRCC细胞对ES的敏感性提升80%，而敲除FDX1的细胞则呈现显著耐药性，证明FDX1是ES诱导铜死亡的必需分子[30]。在调控机制方面，Xie等[31]研究发现，miR-21-5p作为FDX1的上游调节因子，形成miR-21-5p/FDX1调控轴驱动ccRCC的发展。该轴与肿瘤免疫微环境重塑相关，miR-21-5p高表达/FDX1低表达组CD4+T细胞浸润减少，提示其可作为免疫调节靶点。同时验证了miR-21-5p/FDX1在ccRCC发展中的铜死亡依赖性和独立性作用，为肾透明细胞癌的靶向治疗提供了理论基础。此外，FMR1作为一种新型m6A读取器，被证实是FDX1的下游调控蛋白且两者蛋白表达呈正相关，FDX1可通过与FMR1结合，抑制ccRCC细胞的生长和转移[32-33]。因此，FDX1可作为ccRCC的潜在预后生物标志物及治疗靶点。

3.5 FDX1与其他肿瘤

在前列腺癌中，lncRNA SNHG9高表达并抑制FDX1，敲低SNHG9可恢复FDX1表达，激活铜死亡途径，从而抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭[34]。在弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）中，FDX1 mRNA表达显著低于正常组织，其低表达与患者总生存期缩短密切相关。机制上，FDX1通过激活IRF3/IFN-β信号通路，促进ES诱导的DLBCL细胞泛凋亡，提示调控FDX1表达是治疗DLBCL的潜在策略[35]。

4 FDX1的促癌作用

4.1 FDX1与胃癌

与上述抑癌作用相反，在部分肿瘤中FDX1呈现促癌特征。在胃癌中，FDX1可能通过增强线粒体氧化磷酸化或协同CDKN2A基因促进细胞增殖[36]。同时，FDX1介导的调节性T细胞浸润增加和程序性死亡配体1下调，可能进一步削弱抗肿瘤免疫反应，从而加速胃癌进展。FDX1可能成为胃恶性肿瘤的潜在生物标志物和治疗靶点，为进一步的科学研究提供了新的思路。

4.2 FDX1与乳腺癌

在乳腺癌中，铜代谢失调与FDX1调控共同构成了复杂的促癌网络。一方面，铜能够直接激活致癌信号通路，上调缺氧诱导因子1、G蛋白偶联雌激素受体及血管内皮生长因子等关键蛋白的表达，从而促进肿瘤发生与血管生成[37]。近年来的研究进一步揭示了铜在乳腺癌免疫调节中的作用，例如通过激活STAT3和EGFR信号通路上调程序性死亡配体1的表达，进而介导肿瘤免疫逃避[38]。另一方面，Sun等[39]研究发现，Akt1通过诱导FDX1磷酸化抑制蛋白脂酰化，同时调节肿瘤代谢重编程，最终抑制铜死亡的发生，与此同时，细胞增殖标志物Ki67表达上调，促进三阴性乳腺癌肿瘤生长。该发现揭示了三阴性乳腺癌抵抗铜死亡的关键分子机制，也为三阴性乳腺癌的潜在治疗策略提供了新方向。

4.3 FDX1与其他肿瘤

在胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）、卵巢癌（ovarian cancer，OC）等肿瘤中，FDX1的表达水平显著高于邻近正常组织，且其高表达与患者不良预后及肿瘤恶性表型呈正相关[40]。这可能是因为在代谢高度异常的肿瘤细胞中，高表达的FDX1被“劫持”，用以支持肿瘤旺盛的合成代谢需求与能量供应，从而将线粒体功能转向促生存方向。具体而言，FDX1通过多种机制直接推动肿瘤进展。首先，在代谢调控层面，FDX1参与维持线粒体功能稳定，帮助肿瘤细胞适应铜离子毒性，这可能是其在OC中表达上调的潜在原因[14]；其次，上调FDX1可增强细胞对铜的摄取和利用，促进铜离子在癌细胞中的积累，进一步刺激血管生成并维持癌细胞的高增殖能力。Liu等[41]研究发现，FDX1通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶抑制mTOR信号通路，促进OC细胞自噬，进而增强其增殖、迁移和侵袭能力；体内实验也证实了此促癌作用。在GBM中，FDX1高表达与多种促癌代谢通路的激活显著相关，这种代谢重编程优势可能压倒了其潜在的促死亡作用[40]。

除了直接调控肿瘤细胞代谢，FDX1高表达还与免疫抑制肿瘤微环境的形成密切相关。研究发现，FDX1可能通过激活NOD样受体信号通路调节程序性死亡配体1的表达，从而促进胶质瘤的进展[42]。在GBM中，FDX1高表达关联于M2型肿瘤相关巨噬细胞浸润增加、细胞毒性T淋巴细胞减少及免疫检查点分子表达上调[40]。这种免疫抑制环境的塑造可能是FDX1促进肿瘤进展的另一关键间接机制，有助于肿瘤逃避免疫监视。

5 结语与展望

FDX1作为铜死亡的核心调控因子，在肿瘤中展现出复杂且具有组织特异性的双重作用，这种矛盾性提示FDX1的功能高度依赖于肿瘤细胞自身的代谢状态、遗传背景及微环境信号网络。与铁死亡类似，铜死亡有望成为肿瘤治疗的新策略。FDX1作为其关键调控基因，可能成为新型抗肿瘤药物研发的靶点。总的来说，目前的研究初步揭示了FDX1在肿瘤生物学中的关键作用，为铜死亡在未来肿瘤靶向治疗中的应用提供了新方向。FDX1可能作为一种创新的生物标志物发挥作用，为铜死亡、肿瘤发展和患者生存预后之间的联系提供见解。未来对FDX1研究的深化，不仅将推动铜死亡理论的完善，更可能为突破肿瘤耐药瓶颈提供全新视角，最终实现基于铜代谢稳态精准干预的抗癌策略。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] Dawson M A. The cancer epigenome：concepts，challenges，and therapeutic opportunities [J]. Science，2017，355（6330）：1147-1152.

[2] Weiss F，Lauffenburger D，Friedl P. Towards targeting of shared mechanisms of cancer metastasis and therapy resistance [J]. Nat Rev Cancer，2022，22（3）：157-173.

[3] Will M，Liang J，Metcalfe C，et al. Therapeutic resistance to anti-oestrogen therapy in breast cancer [J]. Nat Rev Cancer，2023，23（10）：673-685.

[4] Wu A，Tu K，Xia G. The emerging role of ferredoxin 1 in cancer：insights into cuproptosis and therapeutic innovation [J]. Int J Biol Macromol，2025，330（Pt 1）：147996.

[5] Sun B，Ding P，Song Y，et al. FDX1 downregulation activates mitophagy and the PI3K/AKT signaling pathway to promote hepatocellular carcinoma progression by inducing ROS production [J]. Redox Biol，2024，75：103302.

[6] Tsvetkov P，Coy S，Petrova B，et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins [J]. Science，2022，375（6586）：1254-1261.

[7] Feng Y，Zeng J W，Ma Q，et al. Serum copper and zinc levels in breast cancer：a meta-analysis [J]. J Trace Elem Med Biol，2020，62：126629.

[8] Huhti E，Poukkula A，Uksila E. Serum copper levels in patients with lung cancer [J]. Respiration，1980，40（2）：112-116.

[9] Denoyer D，Masaldan S，La Fontaine S，et al. Targeting copper in cancer therapy：‘Copper That Cancer’[J]. Metallomics，2015，7（11）：1459-1476.

[10] Mcauslan B R，Reilly W. Endothelial cell phagokinesis in response to specific metal ions [J]. Exp Cell Res，1980，130（1）：147-157.

[11] Li Y. Copper homeostasis：emerging target for cancer treatment [J]. IUBMB Life，2020，72（9）：1900-1908.

[12] Dreishpoon M B，Bick N R，Petrova B，et al. FDX1 regulates cellular protein lipoylation through direct binding to LIAS [J]. J Biol Chem，2023，299（9）：105046.

[13] Tsvetkov P，Detappe A，Cai K，et al. Mitochondrial metabolism promotes adaptation to proteotoxic stress [J]. Nat Chem Biol，2019，15（7）：681-689.

[14] Zulkifli M，Spelbring A N，Zhang Y，et al. FDX1-dependent and independent mechanisms of elesclomolmediated intracellular copper delivery [J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2023，120（10）：e2216722120.

[15] Jawed R，Bhatti H. Cuproptosis in lung cancer：therapeutic options and prognostic models [J]. Apoptosis，2024，29（9/10）：1393-1398.

[16] Xu H，Zhao Q，Cai D，et al. o8G-modified circKIAA1797 promotes lung cancer development by inhibiting cuproptosis [J]. J Exp Clin Cancer Res，2025，44（1）：110.

[17] Qian S，Liu J，Liao W，et al. METTL3 promotes non-smallcell lung cancer growth and metastasis by inhibiting FDX1 through copper death-associated pri-miR-21-5p maturation [J]. Epigenomics，2023，15（23）：1237-1255.

[18] Liu M，Wu S，Wu H，et al. Ferredoxin 1：a gatekeeper in halting lung adenocarcinoma progression through activation of the GPRIN2 signaling pathway [J]. J Transl Med，2024，22（1）：510.

[19] Singal A G，Kanwal F，Llovet J M. Global trends in hepatocellular carcinoma epidemiology：implications for screening，prevention and therapy [J]. Nat Rev Clin Oncol，2023，20（12）：864-884.

[20] Xu W，Liao S，Hu Y，et al. Upregulation of miR-3130-5p enhances hepatocellular carcinoma growth by suppressing ferredoxin 1：miR-3130-5p enhances HCC growth via inhibiting FDX1 [J]. Curr Mol Pharmacol，2024，17：e18761429358008.

[21] Liu G，Chen X. The ferredoxin reductase gene is regulated by the p53 family and sensitizes cells to oxidative stress-induced apoptosis [J]. Oncogene，2002，21（47）：7195-7204.

[22] Hwang P M，Bunz F，Yu J，et al. Ferredoxin reductase affects p53-dependent，5-fluorouracil-induced apoptosis in colorectal cancer cells [J]. Nat Med，2001，7（10）：1111-1117.

[23] Liu X，Qu H，Li J，et al. p53 enhances elesclomol-Cuinduced cuproptosis in hepatocellular carcinoma via FDXR-mediated FDX1 upregulation [J]. Front Oncol，2025，15：1584811.

[24] Hashiguchi Y，Muro K，Saito Y，et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum（JSCCR） guidelines 2019 for the treatment of colorectal cancer [J]. Int J Clin Oncol，2020，25（1）：1-42.

[25] Wang C，Guo J，Zhang Y，et al. Cuproptosis-related gene FDX1 suppresses the growth and progression of colorectal cancer by retarding EMT progress [J]. Biochem Genet，2025，63（1）：775-788.

[26] Qin L，Lv Z，Luo B，et al. Hypoxia-induced autophagy attenuates ferredoxin 1-mediated cuproptosis in colorectal cancer cells [J]. Hum Exp Toxicol，2025，44：9603271251335393.

[27] Kopreski M S，Benko F A，Kwak L W，et al. Detection of tumor messenger RNA in the serum of patients with malignant melanoma [J]. Clin Cancer Res，1999，5（8）：1961-1965.

[28] Ma J，Zhang Y，Sun Z，et al. LncRNA PVT1 promotes cuproptosis through transcriptional activation of FDX1 in colorectal cancer [J]. Redox Biol，2025，85：103722.

[29] Ljungberg B，Albiges L，Abu-Ghanem Y，et al. European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma：the 2019 update [J]. Eur Urol，2019，75（5）：799-810.

[30] Wang B，Song Q，Wei Y，et al. Comprehensive investigation into cuproptosis in the characterization of clinical features，molecular characteristics，and immune situations of clear cell renal cell carcinoma [J]. Front Immunol，2022，13：948042.

[31] Xie M，Cheng B，Yu S，et al. Cuproptosis-related MiR-21-5p/FDX1 axis in clear cell renal cell carcinoma and its potential impact on tumor microenvironment [J]. Cells，2022，12（1）：173.

[32] Hu Y，Gao Q，Ma S，et al. FMR1 promotes the progression of colorectal cancer cell by stabilizing EGFR mRNA in an m6A-dependent manner [J]. Cell Death Dis，2022，13（11）：941.

[33] Yang W，Wu C，Jiang C，et al. FDX1 overexpression inhibits the growth and metastasis of clear cell renal cell carcinoma by upregulating FMR1 expression [J]. Cell Death Discov，2025，11（1）：115.

[34] Lu Y，Wu J，Li X，et al. Cuproptosis-related lncRNAs emerge as a novel signature for predicting prognosis in prostate carcinoma and functional experimental validation [J]. Front Immunol，2024，15：1471198.

[35] Chen W，Jiang Y，Zeng J，et al. FDX1 promotes elesclomolinduced PANoptosis in diffuse large B-cell lymphoma via activating IRF3/IFN-β signaling [J]. Oncogene，2025，44（27）：2303-2314.

[36] Zhao Q，Yu M，Du X，et al. The role of cuproptosis key factor FDX1 in gastric cancer [J]. Curr Pharm Biotechnol，2025，26（1）：132-142.

[37] Bengtsson Y，Demircan K，Vallon-Christersson J，et al.Serum copper，zinc and copper/zinc ratio in relation to survival after breast cancer diagnosis：a prospective multicenter cohort study [J]. Redox Biol，2023，63：102728.

[38] Voli F，Valli E，Lerra L，et al. Intratumoral copper modulates PD-L1 expression and influences tumor immune evasion [J]. Cancer Res，2020，80（19）：4129-4144.

[39] Sun Z，Xu H，Lu G，et al. AKT1 phosphorylates FDX1 to promote cuproptosis resistance in triple-negative breast cancer [J]. Adv Sci （Weinh），2025，12（17）：e2408106.

[40] Dai L，Zhou P，Lyu L，et al. Systematic analysis based on the cuproptosis-related genes identifies ferredoxin 1 as an immune regulator and therapeutic target for glioblastoma [J]. BMC Cancer，2023，23（1）：1249.

[41] Liu C，Wang S，Zhao J，et al. Modulating ovarian cancer progression through FDX1-driven autophagy [J]. NPJ Precis Oncol，2025，9（1）：230.

[42] Zhang G，Shen L，Li Z，et al. FDX1 serves as a prognostic biomarker and promotes glioma progression by regulating the immune response [J]. Aging （Albany NY），2023，15（11）：4963-4985.

Research progress on the role of the cuproptosis core gene ferredoxin 1 in tumors

LIU Guibin LIN Mingxia MA Yanhua REN Yangyang LIAN Zhaoyu

The First Clinical Medical College, Gansu University of Chinese Medicine, Gansu Province, Lanzhou 730000, China

[Abstract] Ferredoxin 1 (FDX1) is a core regulatory gene of cuproptosis (a newly discovered copper ion-dependent programmed cell death pathway). FDX1 participates in the cuproptosis process by regulating protein lipoylation and copper ion reduction. Its role in tumors exhibits significant cancer type specificity and microenvironment dependence,encompassing both tumor-suppressive and oncogenic functions. FDX1 is considered a promising therapeutic target for disease treatment. This review systematically summarizes the complex molecular mechanisms of FDX1 in the occurrence and development of tumors and the research progress of its functional roles in diverse malignancies, including liver cancer, lung cancer, renal cancer, gastric cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, prostate cancer, glioblastoma, and lymphoma. Clarifying the mechanism of action of FDX1 not only helps to reveal the molecular basis of tumor onset, but also holds great potential to promote the development of new anti-tumor drugs targeting FDX1, providing a new direction for clinical cancer therapy.

[Key words] Ferredoxin 1; Cuproptosis; Neoplasms; Targeted therapy; Tumor microenvironment

[中图分类号] R730

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）08（c）-0019-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25121111

[基金项目] 甘肃省联合科研基金一般项目（23JRRA1523）；甘肃省优秀研究生“创新之星”基金资助项目（2026CXZX-933）。

[作者简介] 刘桂斌（2000-），女，甘肃中医药大学第一临床医学院2024级消化内科专业在读硕士研究生；研究方向：中药抗肿瘤药理。

[通信作者] 马燕花（1976-），女，博士，教授；研究方向：中药抗肿瘤药理。

（收稿日期：2025-12-14）

（修回日期：2026-03-21）