炎症性肠病是一组主要累及胃肠道的慢性非特异性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，其发病机制尚未完全阐明，与遗传、免疫等因素有关[1-2]。炎症性肠病常并发皮肤损害、肝胆疾病等多系统肠外表现，其中坏疽性脓皮病是最严重且具有特征性的皮肤并发症[3-4]。坏疽性脓皮病是一种罕见的严重中性粒细胞性皮肤病，其典型特征为伴剧烈疼痛的、快速进展的皮肤溃疡[5-6]。坏疽性脓皮病的病因未明，目前普遍认为其核心是固有免疫异常，特别是中性粒细胞功能的失调，遗传、药物等是其重要的诱发因素[7-8]。目前关于炎症性肠病与坏疽性脓皮病关系的研究多基于观察性数据，虽揭示了二者临床关联，但无法明确其因果关系[9-10]。

孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析利用遗传变异作为工具变量，推断暴露因素与结局指标之间因果关系，有效减少混杂偏倚和反向因果干扰[11]。本研究通过双样本双向MR分析炎症性肠病与坏疽性脓皮病之间的因果关联，从遗传层面探究二者的病理机制，为炎症性肠病与坏疽性脓皮病共病患者的个体化治疗提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 研究设计

本研究采用双向MR分析探究炎症性肠病与坏疽性脓皮病的因果关系。从GWAS数据库（FinnGen R11，https：//r11.finngen.fi/）中获取炎症性肠病与坏疽性脓皮病的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）作为本研究的工具变量[12]。筛选的SNP必须与暴露因素显著相关、无任何混杂因素干扰、仅通过暴露因素而非其他路径影响结局指标，即符合工具变量的关联性、独立性、排他性这三大核心假设[13]。具体流程见图1。

图1 炎症性肠病与坏疽性脓皮病的MR分析流程

1.2 数据来源

本研究所有数据均来源于芬兰FinnGen联盟第11轮公开发表的数据（R11）（表1），因此无需额外伦理审查。

表1 炎症性肠病与坏疽性脓皮病的GWAS汇总数据信息

项目数据来源病例/对照（例）SNPs数量（个）人群年份坏疽性脓皮病FinnGen R11：L12_PYODERMAGANGRENOSUM202/423 04121 306 298欧洲（芬兰）2024溃疡性结肠炎FinnGen R11：K11_UC_STRICT26 435/446 41921 306 780欧洲（芬兰）2024克罗恩病FinnGen R11：CHRONNAS2 186/451 33721 306 426欧洲（芬兰）2024

注 SNP：单核苷酸多态性。

1.3 工具变量的选择

从GWAS数据库提取与暴露因素强相关（全基因组水平P＜5×10-8）的SNP作为工具变量。通过公式F= β2/S.E.2计算F统计值，其中β为SNP对暴露因素的效应值，S.E.为β的标准误，若F＞10则提示无弱工具变量偏倚。设置连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）参数r2=0.001，kb=10 000，剔除r2＞0.001的SNP，确保SNP相互独立，避免LD干扰结果[14]。剔除回文SNP、结局指标数据中缺失的SNP（不设代理SNP）及混杂相关SNP，并统一暴露因素与结局指标的等位基因方向。采用MR-Egger回归法的截距项检验等敏感性分析来评估水平多效性，确保结果的稳健性。

1.4 MR分析

本研究通过R语言中的TwoSampleMR包进行MR分析。以逆方差加权法（inverse-variance weighted，IVW）为主要方法，通过mr（）函数合并各SNP的Wald比值估计总体效应值，若Cochran’s Q检验提示存在异质性（P＜0.05），采用随机效应模型，反之采用固定效应模型。加权中位数法作为核心辅助验证，加权中位数法、MR-Egger回归法、简单模式法及加权模式法的结果则用于进一步验证结果的稳健性[14]。

1.5 敏感性分析

通过Cochran’s Q检验评估异质性，若存在异质性（P＜0.05）则采用随机效应IVW模型校正偏倚。用MR-Egger回归法的截距项和MR-PRESSO全局检验评估工具变量是否存在水平多效性，若MR-Egger回归法的截距项接近零且无统计学意义（P＞0.05），同时MR-PRESSO全局检验未检测到显著的多效性信号（P＞0.05），则表明工具变量无显著多效性，支持因果推断有效[14]。使用“留一法”，依次剔除每个工具变量后重复MR分析，观察整体因果效应估计值是否发生显著波动，进一步验证结果稳健性。

2 结果

2.1 炎症性肠病对坏疽性脓皮病的因果关系

2.1.1 正向MR分析 正向MR分析评估炎症性肠病对坏疽性脓皮病的因果效应（表2），以溃疡性结肠炎为暴露因素、坏疽性脓皮病为结局指标。IVW显示溃疡性结肠炎与坏疽性脓皮病呈显著关联（OR=1.417，95%CI：1.053～1.907，P=0.021），加权中位数法、加权模式法结论均与IVW一致，MR-Egger回归法和简单模式法的结果差异均无统计学意义（P＞0.05），但OR值效应方向一致，提示溃疡性结肠炎可增加坏疽性脓皮病发生风险。以克罗恩病为暴露因素、坏疽性脓皮病为结局指标，IVW显示克罗恩病与坏疽性脓皮病显著相关（OR=1.428，95%CI：1.037～1.968，P=0.029），加权中位数法结论与其一致，而MR-Egger回归法、简单模式法、加权模式法结果差异均无统计学意义（P＞0.05），但OR值效应方向一致，提示克罗恩病亦是坏疽性脓皮病风险因素。

表2 炎症性肠病与坏疽性脓皮病的MR分析

暴露因素结局指标SNPs数量（个）检验方法βP值OR值（95%CI）溃疡性结肠炎坏疽性脓皮病34IVW0.3490.0211.417（1.053～1.907）加权中位数法0.5000.0121.649（1.114～2.440）MR-Egger回归法0.4640.2491.591（0.733～3.452）简单模式法0.7930.0582.209（1.003～4.866）加权模式法0.5950.0481.812（1.029～3.193）克罗恩病坏疽性脓皮病10IVW0.3570.0291.428（1.037～1.968）加权中位数法0.4400.0431.553（1.014～2.379）MR-Egger回归法0.4440.3991.559（0.587～4.142）简单模式法0.4750.1811.608（0.847～3.053）加权模式法0.4690.1781.599（0.852～3.001）

注 MR：孟德尔随机化；SNP：单核苷酸多态性；IVW：逆方差加权法。

2.1.2 敏感性分析 Cochran’s Q检验显示，溃疡性结肠炎、克罗恩病与坏疽性脓皮病的关联分析均无显著异质性（P＞0.05），MR-Egger回归法的截距项分析和MR-PRESSO全局检验均未检出显著水平多效性（P＞0.05）（表3）。散点图（图2）结果提示各方法的回归线均呈正相关。漏斗图（图3）中数据分布未见明显不对称，提示发表偏倚不显著。留一法结果（图4）显示，逐个剔单个SNP后效应估计值均接近总效应，且CI与总效应重叠，提示结果稳健，无单个SNP对结果产生决定性影响。

表3 炎症性肠病对坏疽性脓皮病的MR分析异质性及多效性结果

暴露因素结局指标检验方法Cochran’s异 Q质性P值截距多S效.E性.P值溃疡性结肠炎坏疽性脓皮病MR-Egger回归法46.1150.051-0.0200.0630.753 IVW46.2600.063克罗恩病坏疽性脓皮病MR-Egger回归法2.7730.948-0.0210.1140.857 IVW2.8070.971

注 MR：孟德尔随机化；IVW：逆方差加权法。

图2 炎症性肠病对坏疽性脓皮病的因果效应散点图

图3 炎症性肠病对坏疽性脓皮病的MR相关SN P分布漏斗图

图4 炎症性肠病对坏疽性脓皮病的留一法敏感性分析图

2.2 坏疽性脓皮病对炎症性肠病的因果关系

2.2.1 反向MR分析 反向MR分析评估坏疽性脓皮病对炎症性肠病的因果效应（表4），以坏疽性脓皮病为暴露因素、炎症性肠病为结局指标。IVW显示，坏疽性脓皮病与溃疡性结肠炎（OR=1.009，95%CI：0.989～1.030，P=0.372）及克罗恩病（OR=0.995，95%CI：0.965～1.026，P=0.750）均无显著关联，其余4种分析方法的结果均与IVW一致，提示坏疽性脓皮病不是溃疡性结肠炎或克罗恩病的风险因素。

表4 坏疽性脓皮病与炎症性肠病的MR分析

暴露因素结局指标SNPs数量（个）检验方法βP值OR值（95%CI）坏疽性脓皮病溃疡性结肠炎27IVW0.0090.3721.009（0.989～1.030）加权中位数法-0.0030.8560.997（0.970～1.026）MR-Egger回归法0.0120.6341.012（0.964～1.062）简单模式法-0.0010.9770.999（0.956～1.045）加权模式法-0.0100.5990.990（0.955～1.027）坏疽性脓皮病克罗恩病27IVW-0.0050.7500.995（0.965～1.026）加权中位数法-0.0240.3010.977（0.934～1.021）MR-Egger回归法-0.0250.5080.976（0.908～1.048）简单模式法-0.0360.3460.965（0.897～1.038）加权模式法-0.0410.1670.960（0.907～1.016）

注 MR：孟德尔随机化；SNP：单核苷酸多态性；IVW：逆方差加权法。

2.2.2 敏感性分析 反向MR分析中，Cochran’s Q检验显示坏疽性脓皮病与溃疡性结肠炎及克罗恩病的关联分析均无显著异质性（P＞0.05），MR-Egger回归法的截距项分析和MR-PRESSO全局检验结果均无水平多效性（P＞0.05）（表5）。散点图（图5）结果显示，坏疽性脓皮病与溃疡性结肠炎或克罗恩病无显著因果关联；漏斗图（图6）和留一法分析（图7）未见显著发表偏倚或离群值影响，提示结果稳健，进一步支持坏疽性脓皮病不是炎症性肠病风险因素的结论。

表5 坏疽性脓皮病对炎症性肠病的MR分析异质性及多效性结果

暴露因素结局指标检验方法Cochran’s 异Q质性P值截距多S效.E性.P值坏疽性脓皮病溃疡性结肠炎MR-Egger回归法30.5420.205-0.0020.0170.905 IVW30.5600.245坏疽性脓皮病克罗恩病MR-Egger回归法16.8540.8870.0150.0260.559 IVW17.2050.903

注 MR：孟德尔随机化；IVW：逆方差加权法。

图5 坏疽性脓皮病对炎症性肠病的因果效应散点图

图6 坏疽性脓皮病对炎症性肠病的MR相关SN P分布漏斗图

图7 坏疽性脓皮病对炎症性肠病的留一法敏感性分析图

3 讨论

本研究采用双向MR分析，从遗传学角度探讨了炎症性肠病与坏疽性脓皮病之间的因果关系。结果显示，遗传预测的溃疡性结肠炎和克罗恩病与坏疽性脓皮病风险增加存在因果关联，未发现坏疽性脓皮病对溃疡性结肠炎或克罗恩病具有因果效应，提示二者存在单向遗传关联。

既往观察性研究发现，炎症性肠病与坏疽性脓皮病密切相关；炎症性肠病患者中坏疽性脓皮病发病率显著高于普通人群，且克罗恩病患者发病风险高于溃疡性结肠炎[15-16]。但此类研究易受混杂因素与反向因果干扰，而MR分析有效规避了这些偏倚。正向MR分析结果高度稳健，提示炎症性肠病遗传易感性可能增加坏疽性脓皮病发生风险；反向MR分析的阴性结果进一步验证了该因果关系的单向性。临床上偶见坏疽性脓皮病先于炎症性肠病诊断的病例，但本研究显示坏疽性脓皮病遗传易感性不显著增加炎症性肠病发病风险[17]。这与现有临床数据一致，约71.5%的患者先确诊炎症性肠病后出现坏疽性脓皮病，且坏疽性脓皮病活动期多伴随肠道炎症活动[18]。坏疽性脓皮病和炎症性肠病的病理部位不同，坏疽性脓皮病是以慢性坏死性溃疡为特征的非感染性炎症性皮肤病，而炎症性肠病是涉及遗传、环境、免疫和微生物因素的肠道复杂疾病，目前没有证据表明坏疽性脓皮病可直接导致炎症性肠病[19-20]。皮肤症状与肠道疾病活动同步的现象提示，坏疽性脓皮病更应被视作炎症性肠病的一种肠外表现或并发症，而非病因。

炎症性肠病的肠道屏障功能受损，导致微生物群及其产物易位，触发机体免疫反应；坏疽性脓皮病的关键机制是皮肤中性粒细胞过度浸润和免疫反应失调；二者均为免疫介导的炎症性疾病，在遗传上存在肠-皮轴共享的免疫通路[21-22]。研究发现，白细胞介素（interleukin，IL）-1β介导的中性粒细胞活化在肠-皮轴交互中起关键作用，炎症性肠病与坏疽性脓皮病共享HLA-B51、HLA-DRB1及IL-23/IL-17通路等基因变异，坏疽性脓皮病相关坏疽性脓皮病-痤疮-化脓性汗腺炎/化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征与炎症性肠病亦存在PSTPIP1、NFKB1、NOD2、IL-23R等基因变异，提示中性粒细胞功能异常是二者连接的节点[23-25]。炎症性肠病的肠道屏障破坏、微生物易位与系统性免疫激活，可在遗传背景下诱发坏疽性脓皮病皮肤坏死性病变。因此，坏疽性脓皮病可视为在特定遗传背景下，炎症性肠病相关的系统性炎症在皮肤层面的表现。

本研究发现炎症性肠病可能是坏疽性脓皮病的风险因素，提示在炎症性肠病患者的管理中，尤其是有特定遗传背景或严重、难治的患者，应警惕坏疽性脓皮病发生。对于炎症性肠病与坏疽性脓皮病共病患者，未来可选择对两者均有效的生物制剂（如抗IL-12/23等）进行个性化靶向治疗。然而，本研究存在一定的局限性：数据源于欧洲人群，外推至其他族群需进一步验证；MR分析虽能提示遗传上的因果关联，但未触及组织特异性、环境触发因素、具体分子机制，今后需进一步探索其深层机制。

4 小结

炎症性肠病可能增加坏疽性脓皮病的发生风险，而坏疽性脓皮病不是炎症性肠病风险因素。今后应结合遗传风险评分与环境因素，识别炎症性肠病患者中发生坏疽性脓皮病的高危亚群，实现更精准的预防与治疗。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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Two-sample bidirectional Mendelian randomization analysis of the causal relationship between inflammatory bowel disease and pyoderma gangrenosum

LIN Jianing1 LI Yu1 XU Xiaofang2 HUANG Zhixi1 CHEN Liyan1 LYU Xiaoping1

1.Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530021, China; 2.Department of Gastroenterology, Guangxi Hospital Division of the First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530022, China

[Abstract] Objective To explore the causal relationship between inflammatory bowel disease and pyoderma gangrenosum. Methods Data on inflammatory bowel disease and pyoderma gangrenosum were retrieved from publicly available GWAS databases for bidirectional Mendelian randomization (MR) analysis. In forward MR analysis, inflammatory bowel disease served as the exposure factor and pyoderma gangrenosum as the outcome indicator. Single nucleotide polymorphism significantly associated with the exposure factor was selected as instrumental variable, excluding that in linkage disequilibrium, with horizontal pleiotropy, or related to confounders. MR analyzes were performed using the inverse-variance weighted (IVW), weighted median method, MR-Egger regression method, simple mode method, and weighted mode method. Robustness of the results was evaluated using Cochran’s Q test, MR-Egger regression method intercept term analysis, and leave-one-out sensitivity analysis. Reverse MR analysis was performed with pyoderma gangrenosum as the exposure factor and inflammatory bowel disease as the outcome indicator, using the same analytical pipeline. Results Forward MR analysis indicated that ulcerative colitis and Crohn’s disease were associated with an increased risk of pyoderma gangrenosum. A significant association between ulcerative colitis and pyoderma gangrenosum was demonstrated by the IVW (OR=1.417, 95%CI: 1.053-1.907, P=0.021). Results consistent with IVW were obtained using the weighted median method and weighted mode method. No statistically significant difference was observed for MR-Egger regression method and simple mode method (P＞0.05), but the effect direction of the OR value was consistent. A significant association between Crohn’s disease and pyoderma gangrenosum was demonstrated by IVW(OR=1.428, 95%CI: 1.037-1.968, P=0.029). Results consistent with IVW were obtained with the weighted median method. No statistically significant difference was observed for MR-Egger regression method, simple mode method, and weighted mode method (P＞0.05), but the effect direction of the OR value was consistent. Reverse MR analysis suggested that pyoderma gangrenosum was not a risk factor for ulcerative colitis or Crohn’s disease. No significant association of pyoderma gangrenosum with ulcerative colitis (OR=1.009, 95%CI: 0.989-1.030, P=0.372) or Crohn’s disease(OR=0.995, 95%CI: 0.965-1.026, P=0.750) was indicated by IVW. The results of the other four methods showed no statistically significant differences (P＞0.05). All the results of the sensitivity analysis also showed no statistically significant differences (P＞0.05), indicating that the above results were robust. Conclusion Bidirectional MR analysis suggests a causal association between genetically predicted ulcerative colitis and Crohn’s disease and increased pyoderma gangrenosum risk, but finds no causal effect of pyoderma gangrenosum on ulcerative colitis or Crohn’s disease.

[Key words] Inflammatory bowel disease; Pyoderma gangrenosum; Mendelian randomization; Causal relationship;Genetics

[中图分类号] R574

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）08（c）-0031-08

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.26010830

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82460108）；广西自然科学基金资助项目（2023GXNSFDA026024）。

[作者简介] 林佳宁（1998-），女，广西医科大学第一临床医学院2023级内科学专业在读硕士研究生；研究方向：炎症性肠病发病机制。

[通信作者] 吕小平（1964-），男，硕士，主任医师；研究方向：炎症性肠病发病机制、肝硬化及肝癌发病机制及消化道早期癌的内镜诊治。

（收稿日期：2026-01-13）

（修回日期：2026-04-03）