DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25121592
中图分类号:R512.62;|R181.3
张诗悦1,2, 秦小玲1,2, 沈小珍1,2, 苏正钦1,2, 张达培1,2, 李海1,2
| 【作者机构】 | 1广西中医药大学公共卫生与管理学院; 2广西中医药大学广西高发传染病中西医结合转化医学重点实验室 |
| 【分 类 号】 | R512.62;R181.3 |
| 【基 金】 | 广西中医药大学-深圳康泰生物制品股份有限公司广西预防控制乙肝项目(QT022019) 中国肝炎防治基金会项目(XCGY202302) 广西高校中青年教师科研基础能力提升项目(2023KY0285)。 |
乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染引起的传染病,以肝脏病变为主,严重者可导致肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌,主要经母婴、血液和性接触传播,是全球重大公共卫生问题[1-2]。世界卫生组织数据显示,全球乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)的血清阳性率为3.2%,约2.54亿人患慢性HBV感染。第69届世界卫生大会提出2030年消除病毒性肝炎的战略目标,要求将新发感染率和死亡率分别降低90%、65%。中国作为HBV高负担国家,现有约7 500万感染者,占全球1/3,年死亡超30万人,防控成效对全球目标实现至关重要[3-4]。广西是中国乙型病毒性肝炎高发的省级行政区,发病呈“高发病率、高聚集性”特征[5]。自1992年将乙肝疫苗纳入计划免疫后,广西HBsAg阳性率从1980年的13.4%降至2018年的7.2%[6-7]。广西隆安县作为广西乙肝高流行区,也是中国首批乙肝疫苗接种试点县,自1985年起开展重点人群疫苗接种工作。本研究以广西隆安县常住居民为对象,调查当地乙型病毒性肝炎流行特征并分析感染危险因素,旨在为制订区域性乙肝精准防控策略提供科学依据,为推进2030年消除乙肝目标落地提供实践参考。
本研究以广西隆安县常住居民作为研究对象,采用多阶段分层整群抽样方法开展研究,于2023年12月开展现场调查。具体抽样步骤如下:第一阶段(乡镇层抽样)。依据广西隆安县统计局提供的最新行政区划与人口数据,将全县10个乡镇按城镇化特征分为城区(城厢镇)和农村乡镇(其余9个)两层。农村乡镇进一步根据人均地区生产总值和非农产业发展水平综合得分,划分为经济好(前33%)、经济一般(>33%~67%)、经济差(后33%)3层。最终形成城区、农村好、农村一般、农村差共4个抽样层。在每个层内,采用随机数字表法(随机数种子设定为20231020)各随机抽取3个行政村,共抽取12个行政村。第二阶段(村/户层抽样)。对每个抽中的行政村,基于村户籍登记簿构建常住人口花名册作为抽样框。若村常住人口数 ≥1 000名,采用系统抽样法,按户编号后以固定间隔(间隔数=总户数/目标户数)抽取20~30户;若村常住人口数<1 000名,则对该村全部常住户进行调查。每户中选取所有符合纳入标准的常住成员作为调查对象。本研究实际共抽取12个行政村、326户,最终纳入调查对象2 581名,样本量计算采用公式:
据以往调查数据,HBsAg阳性率π值取0.063 2[8];设置α=0.05(Z1-α/2=1.96),允许误差δ=0.2π,计算所需最小总样本量n=1 423,考虑到本研究采用多阶段分层整群抽样,存在抽样设计效应(Deff),结合广西县域乙型病毒性肝炎流行病学调查的既往研究数据,取设计效应Deff=1.8,修正后最小样本量n’=n×Deff=1 423×1.8≈2 561。本研究实际调查2 581名,略高于修正值。本研究经广西中医药大学伦理委员会批准(GXUCM IRB H 2023-06-01-1)。
1.2.1 纳入标准 ①调查期间在广西隆安县辖区内常住 ≥1年的居民(含本地户籍及非户籍长期居住者);②意识清晰、沟通正常,可配合完成问卷及静脉血采集;③自愿参与并签署书面知情同意书。
1.2.2 排除标准 ①合并其他肝脏疾病,如酒精性肝病、自身免疫性肝病等;②因采集血样不足导致HBV血清标志物检测失败。
调查工作组由广西隆安县疾病预防控制中心、乡镇卫生院及乡村医护人员组成,经统一培训后开展。研究对象均签署知情同意书,完成人口学、乙肝接种史及病史等问卷调查。同时采集外周静脉血8 ml,其中5 ml分离血清后4 ℃冷藏,用于HBV血清标志物检测;3 ml EDTA 抗凝血,-80 ℃冷冻保存。
采用微粒子酶免疫测定法对HBV血清标志物进行定量检测,包括HBsAg(货号:B20240607A)、乙型肝炎表面抗体(hepatitis B surface antibody,HBsAb)(货号:20231201)、乙型肝炎核心抗体(hepatitis B core antibody,HBcAb)(货号:K20240804A)、乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)(货号:X20230705A)和乙型肝炎e抗体(hepatitis B e antibody,HBeAb)(货号:Z20230806A)。所用试剂均由北京万泰生物药业股份有限公司和郑州安图生物工程股份有限公司提供,均在有效期内使用,试验操作步骤参照试剂说明书进行。阳性判定标准根据样品说明书:HBsAg浓度值>0.05 IU/ml、HBsAb>10 mIU/ml、HBcAb>0.7 PEIU/ml判定为阳性,HBeAg和HBeAb为定性指标。
诊断和分类标准依据《乙型病毒性肝炎诊断标准》(WS 299—2008)[9]中HBV感染的标志物的判定标准对研究对象进行诊断:①血清HBsAg阳性;②血清HBV DNA阳性;③肝内HBcAg阳性和/或HBsAg阳性,或HBV DNA阳性。有以上任何一项阳性者可诊断为HBV感染。依据上述诊断标准将研究对象分为HBV阳性组(1 915名)和HBV阴性组(666名)。
采用EpiData 3.1统计学软件构建个案调查信息数据库,双录入法录入数据。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性检验,均符合正态分布以均数±标准差
表示,组间比较采用独立样本t检验;计数资料以人数(百分率)[名(%)]表示,组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
首先对人口学特征、行为史及疫苗接种史等潜在影响因素进行单因素分析,将P<0.05的变量纳入多因素分析。多因素分析采用Enter法(强制进入法)建立二分类logistic回归模型,计算OR值及其95%CI。评估各危险因素对HBV感染的人群负担贡献,基于多因素logistic回归分析结果,计算各独立危险因素的人群归因危险度百分比(population attributable risk percent,PAR%)。其次采用基于调整患病比(adjusted prevalence ratio,APR)的方法进行估计:建立log-binomial回归模型(若模型不收敛则采用改进的Poisson回归与稳健方差法)直接估计各危险因素的APR及其95%CI,然后采用Bruzzi等[10]提出的基于模型预测的PAR%公式为:
其中,Pi为第i层暴露因素在总人群中的暴露率,APRi为调整后患病比。该方法适用于横断面研究中的高频结局,能够有效校正OR的过度估计问题。
本研究共发放问卷2 842份,回收有效问卷2 581份,问卷有效应答率为90.82%。问卷脱落的主要原因包括长期外出务工(148名,占5.21%)、拒绝参与(73名,占2.57%)、因身体原因无法采血(40名,占1.41%)。
2 581份问卷均成功采集有效血标本,问卷与血标本有效率均为100%。其中,男1 085名(42.04%),女1 496名(57.96%);<60岁者1 744名(67.57%), ≥60岁者837名(32.43%),平均年龄(50.37±18.17)岁;乙肝疫苗接种情况显示,有明确接种史者470名(18.21%)命名为接种乙肝疫苗组,未接种或接种史不详者均归为未接种组,共2 111名(81.79%)。
2.2.1 接种乙肝疫苗组与未接种组HBV感染阳性率比较2 581名调查对象中HBV感染者共1 915名,未感染者共666名,HBV感染总阳性率为74.20%。该人群HB-sAg总阳性率为10.77%(278/2 581),保护性抗体(HB-sAb阳性)比例达58.39%(1 507/2 581),HBcAb总阳性率为73.58%(1 899/2 581)。组间比较显示,接种乙肝疫苗组(470名)HBsAg阳性32名,阳性率为6.81%低于未接种组11.65%(246/2 111)(χ2=9.388,P=0.002);接种乙肝疫苗组HBcAb阳性284名,阳性率为60.43%,亦低于未接种组76.50%(1 615/2 111)(χ2=51.116,P<0.001);接种乙肝疫苗组HBsAb阳性283名,阳性率为60.21%,与未接种组57.98%(1 224/2 111)比较,差异无统计学意义(χ2=0.787,P=0.375)。
2.2.2 不同年龄组HBV感染率分布 按年龄分层分析HBV感染率,结果显示,<20岁组HBV阳性率为44.2%,20~<39岁组升至51.2%,39~<60岁组达80.5%,而 ≥60岁组高达84.5%。各年龄组间比较,差异有统计学意义(χ2=287.34,P<0.001)。见表1。
表1 隆安县不同年龄组人群HBV感染率分布
分组调查人数(名)HBV感染人数(名)感染率(%)<20岁23310344.220~<39岁38519751.239~<60岁1 12290380.5≥60岁84171284.5合计2 5811 91574.2
注 HBV:乙型肝炎病毒。
两组年龄、乙肝疫苗接种史、乙肝加强疫苗接种史、共用注射器史、长期饮酒史、食用生鱼虾史比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 人群HBV感染的单因素分析[名(%)]
项目HBV阳性组(1 915名)HBV阴性组(666名)χ2值P值年龄(岁)71.484<0.001<601 206(62.98)538(80.78)≥60709(37.02)128(19.22)性别0.1350.741女1 114(58.17)382(57.36)男801(41.83)284(42.64)乙肝疫苗接种史51.761<0.001有287(14.99)183(27.48)无1 628(85.01)483(72.52)乙肝免疫球蛋白接种史1.4890.230有22(1.15)4(0.60)无1 893(98.85)662(99.40)乙肝加强疫苗接种史7.4010.007有55(2.87)34(5.11)无1 860(97.13)632(94.89)共用注射器史4.2520.040有146(7.62)35(5.26)无1 769(92.38)631(94.74)长期饮酒史9.8910.002有407(21.25)104(15.62)无1 508(78.75)562(84.38)食用生鱼虾史4.1010.043有480(25.07)141(21.17)无1 435(74.93)525(78.83)共用牙刷或剃须刀史0.7220.400有9(0.47)5(0.75)无1 906(99.53)661(99.25)内窥镜诊疗史3.7740.053有241(12.58)65(9.76)无1 674(87.42)601(90.24)输血史0.2020.654有84(4.39)32(4.80)无1 831(95.61)634(95.20)针灸治疗史3.0090.088有44(2.30)8(1.20)无1 871(97.70)658(98.80)创伤性美容史1.5460.216有68(3.55)17(2.55)无1 847(96.45)649(97.45)吸烟史1.2010.274有259(13.52)79(11.86)无1 656(86.48)587(88.14)
注 HBV:乙型肝炎病毒。
在多因素logistic回归分析前,采用方差膨胀因子对连续自变量及分类变量转换后的哑变量进行多重共线性诊断。结果显示,单因素分析中差异有统计学意义(P<0.05)的6个变量的方差膨胀因子均<5,不存在多重共线性问题。将6个变量作为自变量,以HBV感染状态(阴性=0,阳性=1)作为因变量,纳入二分类logistic回归模型进行分析。变量赋值如下:年龄(<60岁=0, ≥60岁=1)、乙肝疫苗接种史(无=0,有=1)、乙肝加强疫苗接种史(无=0,有=1)、共用注射器史(无=0,有=1)、长期饮酒史(无=0,有=1)、食用生鱼虾史(无=0,有=1)。结果显示,在控制其他变量混杂效应后,乙肝疫苗接种史为HBV感染的独立保护因素;年龄 ≥60岁、共用注射器史、长期饮酒史为HBV感染的独立危险因素(P<0.05)。见表3。
表3 研究对象HBV感染的多因素logistic回归分析
项目βS.E.Waldχ2P值OR值95%CI方差膨胀因子乙肝疫苗接种史-0.6000.11925.445<0.0010.5490.435~0.6931.12乙肝加强疫苗接种史0.0580.2410.0570.8121.0590.660~1.6991.08年龄0.8350.11255.485<0.0012.3061.851~2.8731.86共用注射器史0.5580.1997.8720.0051.7471.183~2.5791.05长期饮酒史0.2740.1344.1800.0411.3151.011~1.7091.14食用生鱼虾史0.1310.1211.1760.2781.1400.900~1.4441.02
注 HBV:乙型肝炎病毒。
结果显示,年龄 ≥60岁(暴露率32.43%)的APR=1.85(95%CI:1.62~2.11),校正后PAR%=21.8%,即若消除老年人群的高暴露因素,可使总人群HBV感染率下降21.8%;无乙肝疫苗接种史(暴露率81.79%)的APR=1.32(95%CI:1.18~1.48),校正后PAR%=19.2%;长期饮酒史(暴露率19.80%)的APR=1.21(95%CI:1.05~1.39),校正后PAR%=3.9%;共用注射器史(暴露率7.01%)的APR=1.45(95%CI:1.12~1.88),校正后PAR%=2.8%。与传统OR法计算的PAR%(分别为34.6%、28.3%、6.8%和5.2%)相比,校正后数值降幅达28%~46%。在高频结局(感染率74.2%)背景下,直接采用OR近似RR会显著高估危险因素的公共卫生归因风险。
基于校正后PAR%估算:对60岁及以上未接种乙肝疫苗人群实施补种(保护效力75%),每接种1 000名预计可避免HBV感染约113名,即每避免1名HBV感染约需接种9名。该校正后结果较传统方法更为保守且符合实际流行特征。
HBV感染是全球重大公共卫生挑战,其流行特征存在显著的地域差异性。广西隆安县作为广西乙型病毒性肝炎高流行区,也是中国接种乙肝疫苗最早的县之一,农村人口占比高、城乡医疗资源分布不均、居民健康素养相对薄弱,开展本地区流行病学专项研究,对精准掌握当地流行规律、制定针对性防控策略具有重要现实与科学价值[11]。
本研究发现,隆安县居民HBsAb阳性率为58.39%、HBcAb阳性率73.58%,提示超半数居民通过疫苗接种或自然感染获得保护性抗体,但仍有40%左右人群缺乏有效免疫保护,存在潜在感染风险;且有疫苗接种史人群的HBsAg阳性率显著低于未接种人群,进一步提示乙肝疫苗接种是预防慢性HBV感染的独立保护因素。HBV感染率 ≥60岁组达84.5%,而<20岁组仅44.2%,提示当地较高的HBV感染率主要是高年龄组人群疫苗普及前的历史暴露累积所致,老年人群仍是干预重点。
本研究发现,广西隆安县 ≥60岁人群HBcAb阳性率显著高于<60岁人群。既往研究表明,乙肝疫苗免疫保护效果会随时间推移逐渐减弱[12]。老年人群HBV感染风险升高,除早年疫苗覆盖率低外,还与增龄引发的免疫功能衰退相关,导致HBV清除效率降低,易造成感染慢性化[13-14]。本研究中 ≥60岁人群HBV感染风险显著升高,此为出生队列效应,该人群出生于乙肝疫苗纳入计划免疫之前,高感染率是历史时期HBV高传播强度、缺乏疫苗保护等因素的累积结果,而<60岁人群受益于乙肝疫苗接种试点工作,感染率差异本质是不同免疫覆盖阶段的体现;同时,共用注射器史、长期饮酒史为HBV感染的独立危险因素,共用注射器是HBV经血传播的经典途径,农村地区偶发的非法行医、针具共用仍存在传播隐患;长期饮酒会损伤肝细胞、削弱机体对HBV的免疫清除能力,促进病毒复制,还可能通过共用酒杯等方式增加传播机会,上述两类高危行为均需针对性防控干预[15-16]。
本研究中广西隆安县居民HBV感染率74.20%,高于全国水平,主要因 ≥60岁人群占比84.5%显著拉高总体感染率,且未接种疫苗人群占比81.79%,该结果符合当地流行特征。本研究存在一定的局限性:横断面研究难以明确因果关系及感染率动态变化;疫苗接种史依赖自我报告易产生回忆偏倚;年龄二分类处理可能掩盖其与感染风险的连续关联。未来研究可扩大样本量纳入流动人口,开展队列研究明确因果关系,探索因素交互作用及遗传-环境效应。未来防控上需聚焦老年人、未接种疫苗等高危人群,实施年龄分层疫苗补种,开展高危行为健康干预与医疗监管,提升防控精准性,为全国县域防控提供参考。
利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。
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