性早熟是一种常见的小儿内分泌疾病，指女童在7.5岁前、男童在9岁前出现第二性征的发育异常。依据发病机制，可分为中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）和外周性性早熟。CPP依赖下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA）的功能性提前激活，其本质是促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）脉冲分泌增强，触发垂体分泌促性腺激素，进而使性腺发育并分泌性激素，导致第二性征显现[1]。

流行病学调查显示，中国6～18岁儿童青少年性早熟患病率约为0.43%。Liu等[2]对北京市7 590名6～11岁学龄儿童开展的流行病学调查显示，女孩早熟率（5.93%）高于男孩（0.87%），特别是在7岁儿童中高达9.20%，且经济发达地区高于欠发达地区[3-4]。已有研究证实，CPP可加速骨骼发育，导致骨骺过早闭合，最终影响患儿的成年终身高[5-6]。性早熟发病不仅与环境内分泌干扰物暴露、儿童超重肥胖、社会心理因素等有关，还可能导致患儿出现敏感、焦虑等心理问题[7-10]。

中医认为“性早熟”与“乳核”“乳癖”等范畴高度相关。小儿“脏腑娇嫩，形气未充”，生理上存在“肾常虚”“肝常有余”的特点。若肾阴亏虚、相火妄动，加之肝气郁结、郁而化火，可致“天癸”早至，引发第二性征提前出现[11-12]。复儿合剂为安徽中医药大学第一附属医院临床经验方（源自北京儿童医院“复幼合剂”），具有滋阴降火、疏肝解郁、健脾化痰之效；其对CPP有一定疗效，但具体分子机制尚未明确[13]。吻素肽是HPGA上游关键启动因子，可直接刺激GnRH脉冲分泌；胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）不仅可诱导青春期前GnRH释放，还能上调下丘脑Kiss-1基因表达，二者存在交互效应[14-15]。基于此，本研究旨在探讨复儿合剂通过吻素肽和IGF-1对雌性CPP模型大鼠骨代谢的影响，深入探究其延缓性早熟进程、改善骨代谢的作用机制。

1 材料与方法

1.1 实验动物

48只SPF级雌性SD大鼠，21日龄，体质量45～55 g，购于河南斯克贝斯生物科技有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK（豫）2020-0005，实验动物合格证号：410000000000011495。实验动物均饲养于安徽中医药大学第一附属医院实验动物中心（室温为20～26 ℃，每日光照时间为07∶00—18∶00时，湿度为60%～70%），实验单位使用许可证号：AZYFY-2025-1013。本研究所有动物实验操作均经安徽中医药大学第一附属医院实验动物伦理委员会批准（AZYFY-2025-1013）。

1.2 研究药物

复儿合剂处方由夏枯草10 g、醋鳖甲10 g、龙胆草10 g、菊花10 g、生地黄10 g、麦芽12 g、牡蛎15 g、地骨皮8 g、泽泻8 g、玄参8 g、牡丹皮8 g组成，总生药量109 g。上述中药饮片（由安徽中医药大学第一附属医院中药房提供）加10倍量蒸馏水浸泡45 min，武火煮沸后文火煎煮40 min，滤过；药渣加8倍量蒸馏水，武火煮沸后文火煎煮30 min，滤过。合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.10～1.15 g/cm3（60 ℃）的浸膏，冷冻保存。临用前以蒸馏水配制成所需浓度的混悬液[16]。

1.3 主要试剂与仪器

注射用醋酸曲普瑞林（北京博恩特药业有限公司，批号：191002）；NMA（上海阿拉丁试剂有限公司，批号：N131805）。Rat 25-羟基维生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25-（OH）D3]酶联免疫吸附试验（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）试剂盒（厦门科顺生物技术有限公司，货号：KS10490）；Ⅰ型胶原羧基末端交联肽（β-C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen，β-CTx）ELISA试剂盒（厦门科顺生物技术有限公司，货号：KS15595）；Ⅰ型前胶原氨基端肽（procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide，P1NP）ELISA试剂盒（厦门科顺生物技术有限公司，货号：KS13510）；吻素肽 ELISA试剂盒（厦门科顺生物技术有限公司，货号：KS14412）；IGF-1 ELISA试剂盒（厦门科顺生物技术有限公司，货号：KS10683）；HE染色试剂盒（武汉赛维尔生物科技有限公司，货号：G1076）。

酶标仪（山东风途物联网科技有限公司，型号：FTSY96）；电热恒温水槽（上海一恒科技有限公司，型号：DK-8D）；脱水机（意大利DIAPATH公司，型号：DIAPATH）；包埋机（武汉俊杰电子有限公司，型号：JB-P5）；病理切片机（上海徕卡仪器有限公司，型号：RM2016）；组织摊片机（浙江省金华市科迪仪器设备有限公司，型号：KD-P）；冰冻切片机（美国赛默飞世尔科技有限公司，型号：CRYOSTAR NX50）。

1.4 实验分组及处理

48只大鼠适应性喂养5 d，按照随机数字表法将其分为正常对照组，模型组，曲普瑞林组，复儿合剂低、中、高剂量组，每组8只。除正常对照组外，其余各组大鼠每日分别于14∶00、16∶00时皮下注射NMA 40 mg/kg建立CPP大鼠模型；正常对照组于同一时间皮下注射0.9%生理盐水，0.2 ml/次。自造模首日起，各组同步开始药物干预。曲普瑞林组皮下注射醋酸曲普瑞林100 µg/（kg·d）[17]；复儿合剂低、中、高剂量组分别灌胃复儿合剂12.1、24.2、48.4 g/（kg·d）；正常对照组、模型组每日9∶00时灌胃生理盐水0.8 ml。每日8∶00时观察大鼠阴道口开放情况，并对阴道口开放的大鼠进行阴道涂片检查以确定动情周期。当模型组出现第1个动情间期，且阴道口开放大鼠＞4只时，停止所有组别造模及药物干预[17-18]。

剂量换算依据：成人临床日用量109 g生药，根据《药理实验方法学》[19]中实验动物与人类的临床剂量体表面积换算原则，此剂量对应大鼠的等效临床日剂量约为24.2 g/kg。

1.5 动情间期检测

停药后，每日通过阴道涂片监测动情周期。待所有大鼠均进入动情间期后，统一实施麻醉与取材。此时期生殖激素处于基础水平，可有效消除周期波动对内分泌指标的干扰，保障组间数据的可比性。

1.6 ELISA法检测血清相关指标

大鼠经3%戊巴比妥钠（40 mg/kg）腹腔注射麻醉后，腹主动脉取血。血液样本于3 000 r/min、离心半径13.5 cm离心15 min，取血清。严格按照相应试剂盒说明书操作，检测血清25-（OH）D3、P1NP、β-CTx、吻素肽及IGF-1水平。

1.7 组织病理学检查

采血后立即剖取大鼠双侧卵巢及子宫组织，4%多聚甲醛固定24 h，随后经梯度酒精脱水、石蜡包埋，制备成4 µm厚的连续切片，经HE染色，观察并记录卵巢各级卵泡、黄体数量及子宫内膜形态结构的变化。

1.8 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；多组间比较采用单因素方差分析，若方差齐，则选用LSD-t法进行事后两两比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 模型组大鼠阴道细胞涂片情况

模型组大鼠呈现规律的动情周期变化，动情前期以大量有核上皮细胞为主，伴少量角化细胞；动情期可见大量无核角化细胞；动情后期出现白细胞、无核角化细胞和有核上皮细胞的混合相；动情间期则以大量白细胞为主。见图1。

图1 模型组大鼠阴道动情周期涂片（HE染色，×400）

2.2 各组大鼠卵巢、子宫组织形态学观察

2.2.1 卵巢组织形态学观察 正常对照组大鼠卵巢可见较多初级卵泡，未见黄体，组织结构清晰。模型组大鼠卵巢皮质可见各级卵泡，以原始卵泡居多，同时可见少量成熟卵泡、闭锁卵泡及大量黄体。与模型组比较，复儿合剂中、高剂量组大鼠卵巢中的闭锁卵泡及黄体数量均减少。见图2。

图2 各组大鼠卵巢组织形态学（HE染色，×40）

2.2.2 子宫组织形态学观察 正常对照组大鼠子宫内膜厚度适中，腺体分布均匀。模型组大鼠子宫体积增大，子宫内膜增厚，可见大量腺体。与模型组比较，复儿合剂中、高剂量组大鼠子宫内膜厚度变薄，腺体数量减少，黏膜上皮排列整齐。见图3。

图3 各组大鼠子宫组织形态学（HE染色，×40）

2.3 各组大鼠黄体、卵泡数及子宫内膜厚度比较

与正常对照组比较，模型组大鼠黄体数、卵泡数及子宫内膜厚度增加（P＜0.05）。与模型组比较，复儿合剂低剂量组大鼠卵泡数及子宫内膜厚度减少（P＜0.05）；复儿合剂中、高剂量组大鼠黄体数、卵泡数及子宫内膜厚度减少（P＜0.05）。与复儿合剂低剂量组比较，复儿合剂中、高剂量组大鼠卵泡个数及子宫内膜厚度减少（P＜0.05）。与复儿合剂中剂量组比较，复儿合剂高剂量组大鼠子宫内膜厚度减少（P＜0.05）。见表1。

表1 各组大鼠黄体、卵泡数及子宫内膜厚度比较（

组别只数黄体数（个）卵泡数（个）子宫内膜厚度（µm）正常对照组62.8±0.44.2±0.8615±25模型组68.0±0.9a12.5±0.5a1 033±25a曲普瑞林组63.7±0.57.3±0.8658±17复儿合剂低剂量组66.7±0.810.8±0.8b904±23b复儿合剂中剂量组65.7±0.5b7.8±0.8bc812±23bc复儿合剂高剂量组65.5±0.5b7.8±0.8bc698±18bcd

注 与正常对照组比较，aP＜0.05；与模型组比较，bP＜0.05；与复儿合剂低剂量组比较，cP＜0.05；与复儿合剂中剂量组比较，dP＜0.05。

2.4 各组大鼠血清25-（OH）D3、P1NP、β-CTx、吻素肽、IGF-1水平比较

与正常对照组比较，模型组大鼠血清25-（OH）D3水平降低，P1NP、β-CTx、吻素肽和IGF-1水平升高（P＜0.05）。与模型组比较，复儿合剂低剂量组大鼠血清25-（OH）D3水平升高，P1NP、β-CTx和IGF-1水平降低（P＜0.05）；复儿合剂中、高剂量组大鼠血清25-（OH）D3水平升高，P1NP、β-CTx、吻素肽、IGF-1水平降低（P＜0.05）。与复儿合剂低剂量组比较，复儿合剂中剂量组大鼠血清25-（OH）D3水平升高，β-CTx、吻素肽水平均降低（P＜0.05）；复儿合剂高剂量组大鼠血清25-（OH）D3水平升高，P1NP、β-CTx、吻素肽水平降低（P＜0.05）。与复儿合剂中剂量组比较，复儿合剂高剂量组大鼠血清25-（OH）D3水平升高，P1NP、β-CTx、吻素肽、IGF-1水平降低（P＜0.05）。见表2。

表2 各组大鼠血清25-（OH）D3、P 1 N P、β-CTx、吻素肽、IG F-1水平比较

组别只数25-（OH）D3（ng/ml）P1NP（ng/ml）β-CTx（pg/ml）吻素肽（pg/ml）IGF-1（ng/ml）正常对照组869.67±7.4353.65±10.411 231.06±174.74872.05±170.381 727.07±321.64模型组824.57±2.65a117.19±13.06a3 187.29±169.16a1 729.60±76.13a3 864.17±275.42a曲普瑞林组858.88±6.7763.41±8.311 906.37±266.97999.80±28.482 019.50±226.35复儿合剂低剂量组835.49±8.45b102.74±14.45b2 804.23±219.29b1 583.14±151.873 351.39±289.70b复儿合剂中剂量组842.85±3.55bc91.93±8.58b2 444.83±211.00bc1 350.30±203.26bc3 169.55±454.69b复儿合剂高剂量组857.99±4.85bcd72.58±5.53bcd1 920.44±252.28bcd1 048.02±174.27bcd2 270.15±311.08bcd

注 与正常对照组比较，aP＜0.05；与模型组比较，bP＜0.05；与复儿合剂低剂量组比较，cP＜0.05；与复儿合剂中剂量组比较，dP＜0.05。25-（OH）D3：25-羟基维生素D3；P 1 NP：Ⅰ型前胶原氨基端前肽；β-CTx：Ⅰ型胶原羧基末端交联肽；IGF-1：胰岛素样生长因子-1。

3 讨论

CPP是儿科内分泌的常见疾病，其核心在于HPGA的功能性提前激活。GnRH类似物是治疗CPP的标准药物，但存在疗程长、费用高、对特定年龄窗依赖性强等问题，促使部分患儿家长寻求中西医结合疗法。本研究基于中医“肾阴亏虚、相火妄动”核心病机，探讨了临床经验方复儿合剂对CPP模型大鼠的干预作用。本研究结果显示，复儿合剂可降低血清吻素肽与IGF-1水平，增加25-（OH）D3水平，并改善骨形成标志物P1NP与骨吸收标志物β-CTx的异常代谢，在组织病理学上表现为抑制卵巢过度发育及子宫增生。本课题组前期研究证实，复儿合剂可降低CPP模型大鼠血清黄体生成素、卵泡激素、雌二醇及GnRH水平，从下游激素层面验证了其对HPGA的抑制作用，为完善“吻素肽-IGF-1-骨代谢”轴的调控机制提供了更完整的证据链[16]。

吻素肽是HPGA上游的关键启动因子，其神经元直接刺激GnRH的脉冲式分泌，堪称青春期发动的“开关”[20-21]。本研究结果显示，CPP模型大鼠血清吻素肽水平升高；药物干预后，吻素肽水平降低，提示复儿合剂通过抑制下丘脑吻素肽的表达或分泌，从源头减缓HPGA的异常激活。这与中医“滋阴降火”治法旨在滋肾阴、敛相火的理论相契合，方中生地黄、玄参、醋鳖甲等滋阴填精，牡丹皮、地骨皮清退虚热，共同作用于神经内分泌网络，抑制了象征“相火妄动”的吻素肽过表达。

IGF-1在促进骨骼肌蛋白质合成和机体生长发育中发挥关键作用，是促进长骨干骺端生长板成骨细胞及软骨细胞分裂、增殖的刺激因子，此外，IGF-1能够诱导青春期前GnRH的释放，上调下丘脑Kiss-1基因表达，而吻素肽又能促进生长激素及IGF-1的分泌，二者可能存在交互增强的效应[22]。Sorensen等[23]研究发现，CPP女孩的IGF-1水平高于年龄匹配的健康同龄人。本研究结果显示，CPP模型大鼠IGF-1水平升高；药物干预后，IGF-1水平降低，提示复儿合剂通过多靶点干预，同步抑制这一调控环路中的两大关键因子。方中“健脾化痰”之品如麦芽、泽泻，可能通过调节整体代谢状态，间接影响了IGF-1的生成或生物利用度，这为从“脾主运化”角度理解并干预代谢性性早熟提供了现代科学注脚。

骨代谢加速是CPP的重要后果，直接关联患儿骨龄超前与终身高受损。本研究结果显示，CPP模型大鼠呈现高骨转换状态，同时伴有25-（OH）D3水平下降，维生素D缺乏与骨转换亢进并存，加剧骨成熟与生长板过早闭合的风险[24-25]。复儿合剂在降低吻素肽与IGF-1的同时，有效逆转了骨代谢标志物的异常，并提升了25-（OH）D3水平。这系统性地表明，复儿合剂通过抑制“吻素肽-IGF-1”轴，间接抑制了其对成骨与破骨活动的过度刺激；改善维生素D状态有助于维持钙磷稳态与骨骼健康。体现了中医“肾主骨生髓”理论的现代内涵——通过滋肾阴、清相火（即抑制异常神经内分泌信号），最终实现“壮骨”（改善骨代谢平衡）的效应。综上所述，复儿合剂通过多组分、多靶点调节“吻素肽-IGF-1-骨代谢”轴，抑制HPGA过早激活，改善骨代谢异常，为中医药治疗儿童中枢性性早熟提供了实验依据与机制参考。

本研究存在一定的局限性：①实验对象为药物诱导的CPP模型大鼠，其病理生理过程与人类特发性CPP存在差异；②本研究主要基于表型指标改善，缺乏对下丘脑吻素肽mRNA/蛋白表达、IGF-1受体信号通路、骨组织病理学检查等更直接验证试验。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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Effects of Fuer Mixture on Kisspeptin, IGF-1, and bone metabolism in female rats with central precocious puberty

JIANG Han1 SHANG Lili2

1.The First School of Clinical Medicine, Anhui University of Chinese Medicine, Anhui Province, Hefei 230012, China;2.Department of Pediatrics, the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine, Anhui Province, Hefei 230031, China

[Abstract] Objective To investigate the effects of Fuer Mixture on upstream regulators factors of the hypothalamicpituitary-gonadal axis (HPGA), Kisspeptin, insulin-like growth factor-1 (IGF-1), and bone metabolism in female with central precocious puberty (CPP) model rats. Methods Forty-eight 21-day-old female SPF SD rats were selected, and they were divided into normal control group, model group, Triptorelin group, and Fuer Mixture low-, medium-, and high-dose groups. Except for the normal control group,CPP rat models were established by subcutaneous injection of NMA daily in the other groups. Modeling and drug administration were carried out simultaneously. The Triptorelin group was subcutaneously injected with Triptorelin Acetate at 100 µg/(kg·d); the Fuer Mixture low-, medium-,and high-dose groups were administered by gavage at 12.1,24.2 g/(kg·d) and 48.4 g/(kg·d) of Fuer Mixture respectively, and the normal control group and the model group were intragastally administered 0.8 ml of normal saline. The opening of the vaginal orifice and the estrous cycle of rats were observed daily, and the administration was stopped when the first estrous interval occurred in the model group and the opening rate of the vaginal orifice was greater than 50%. The histological morphology of the ovaries and uterus was observed by HE staining, and the number of corpus luteum and follicles, and the thickness of endometrium in each group were compared. The levels of serum Kisspeptin, IGF-1, 25-hydroxyvitamin D3 [25-(OH)D3], procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide (P1NP), and β-C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen (β-CTx) were detected by enzyme-linked immunosorbent assay. Results In the normal control group, more primary follicles could be seen in the ovaries, but no corpus luteum was observed; and the thickness of endometrium was moderate and the distribution of glands was uniform.In the model group, follicles of all grades could be seen in the ovarian cortex, along with a small number of mature follicles, atretic follicles and a large amount of corpus luteum, and the endometrium was thickened and a large number of glands could be seen. Compared with the model group, the related pathological conditions of the Fuer Mixture mediumand high-dose groups were both improved. Compared with the normal control group, the number of corpus luteum, follicles, and the thickness of endometrium in the model group increased (P＜0.05). Compared with the model group, the number of follicles and the thickness of endometrium in the Fuer Mixture low-dose group decreased (P＜0.05); the number of corpus luteum, follicles, and the thickness of endometrium in the Fuer Mixture medium- and high-dose groups decreased (P＜0.05). Compared with the normal control group, the serum 25-(OH) D3 level in the model group decreased,while the levels of P1NP, β-CTx, Kisspeptin, and IGF-1 increased (P＜0.05). Compared with the model group, the serum 25-(OH)D3 level in the Fuer Mixture low-dose group increased, while the levels of P1NP, β-CTx, and IGF-1 decreased (P＜0.05); the serum 25-(OH)D3 level in the Fuer Mixture medium- and high-dose groups increased, while the levels of P1NP, β-CTx, Kisspeptin, and IGF-1 decreased (P＜0.05). Conclusion Fuer Mixture may improve bone metabolism abnormalities in CPP model rats by inhibiting Kisspeptin and IGF-1 expression and regulating HPGA function.

[Key words] Fuer Mixture; Central precocious puberty; Kisspeptin; Insulin-like growth factor-1; Bone metabolism

[中图分类号] R275.8

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）08（c）-0064-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25120247

[基金项目] 全国名老中医药专家传承工作室建设项目（国中医药人教函〔2022〕75号）；安徽省临床重点专科建设项目（皖卫传〔2019〕91号）。

[作者简介] 姜寒（2001.2-），女，安徽中医药大学第一临床医学院2024级中医儿科学专业在读硕士研究生，主要从事中医药防治呼吸系统疾患及内分泌系统疾患的相关研究工作。

[通信作者] 尚莉丽（1963.3-），女，硕士，教授，博士生导师，主任医师，主要从事小儿呼吸系统、消化系统、内分泌系统疾病诊断与治疗研究工作。

（收稿日期：2025-12-03）

（修回日期：2026-05-11）