DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25111621
中图分类号:R289;|TP391
李奕杉, 林相武, 张一琳, 侯芳洁
| 【作者机构】 | 河北中医药大学药学院 |
| 【分 类 号】 | R289;TP391 |
| 【基 金】 | 全国老中医药专家学术经验继承项目(国中医药人教函〔2022〕76号) 河北省中医药管理局科研计划项目(2022102)。 |
蛇类药材是中国动物药的重要组成部分,用药历史悠久。根据《The Reptile Database》的收录,中国现有蛇类241种,已知可药用的种类多达70种[1]。目前市场对药用蛇类的需求量较大,2025年版《中华人民共和国药典》一部收录了蕲蛇Agkistrodon acutus(Güenther)、乌梢蛇Zaocys dhumnades(Cantor)、金钱白花蛇Bungarus multicinctus(Blyth)、蛇蜕(黑眉锦蛇、锦蛇或乌梢蛇),及成方制剂中记载的蛇胆(眼镜蛇科、游蛇科和蝰科多种动物)作为商品中药材[2-3]。
关联规则分析旨在从大量数据中发现项目之间的关联或共现模式。其核心概念源于购物篮分析,在方剂研究中用于发现“药-药”或“药组-药”之间的配伍规律;聚类分析是一种无监督学习方法,旨在将数据集中的对象(在本研究中为处方)分组,使得组内对象彼此高度相似,而组间对象差异明显。本研究采用中医传承计算平台(V 3.5)通过频数分析、关联规则、聚类分析,探析中国医药信息查询平台数据库收录的含蛇类药材方剂的组方配伍规律,为蛇类药材的进一步研发提供思路。
1.1.1 数据来源 以“蛇”为关键词,检索中国医药信息查询平台(https://www.dayi.org.cn/),收集所有含蛇类药材的方剂,包括中成药处方与中药方剂,检索时限从平台创建至2025年6月。
1.1.2 纳入标准 ①方剂类型为中药复方(包括中成药与中药汤剂、散剂等);②处方组成中含有任一种蛇类药材(如乌梢蛇、蕲蛇、金钱白花蛇、蛇蜕、蛇胆等);③方剂功效与主治描述完整、明确;④方剂信息来源于本数据库的权威条目。
1.1.3 排除标准 ①功效或主治描述缺失、记载为“不详”或过于笼统无法分析;②非口服外用复方(如单一蛇类药材制剂、纯外用膏剂且主治不明);③信息重复的处方。
1.1.4 筛选流程 通过初步检索获得方剂125首。首先去重,随后由两名研究者独立依据上述标准进行筛选,交叉核对。如有分歧,则通过讨论或咨询第3位研究者裁定。最终纳入符合标准的方剂99首。
录入的中药依据《中华本草》[4](1999年10月出版)、《中药学》[5](2021年6月出版)和2025年版《中华人民共和国药典》[2]一部进行中药名规范。同种药物不同炮制方法、别称等,均统计为同种药物,如“金钱白花蛇(去头晒实)”“金钱白花蛇(鲜)”等统一为“金钱白花蛇”;“蛇胆汁”统一为“蛇胆”“醋炙香附”统一为“香附”;“酒川芎”统一为“川芎”。去除性味修饰词,如微苦统一为苦。在性味和归经统计时,若同一味中药有多种性味归经应分别录入。在成药剂型统计时如同一处方被研发成不同剂型,视为一个处方录入。
将以上数据内容双人分别录入,录入完成后分别核对、审查,避免所得数据内容出现重复、错误、遗漏等问题,以保证数据真实性、有效性、准确性。
数据内容审查完毕后将其录入到从“中医传承计算平台(V 3.5)”下载的Excel数据模版中,形成含蛇类药材方剂数据库。登陆“中医传承计算平台(V 3.5)”软件,找到“数据管理”模块,点击“数据上传”,选择“覆盖上传”,导入建立好的含蛇类药材方剂数据库。在“数据分析”板块获得数据挖掘分析结果。
在数据分析模块,选择“统计分析”中“四气”“五味”“归经”“功效”,获得相应统计分析结果。在“数据分析”板块,找到“方剂分析”,选择“药物频次”,获得药物频次统计及分析数据;将每个处方视为一个“事务”,每味药物视为一个“项目”[6]。挖掘与蛇类药材(核心药)常同时出现的药物组合,以及这些组合内部的强关联规则。找到“关联规则”,设置支持度为15(即要求核心药物组合至少在15个处方中出现),置信度为0.6(即要求规则成立的可信度不低于60%),获得药物关联规则分析结果;找到“聚类分析”,将聚类个数设置为5,将99首处方划分为5个簇,并输出了每个簇的核心药物组合,获得核心药物及聚类分析图[7]。
本研究通过初步检索获得方剂125首,最终纳入符合标准的方剂99首。共涉及415味中药,使用频次排前20位的中药:乌梢蛇、当归、川芎、红花、甘草、全蝎、羌活、防风、地龙、黄芪、威灵仙、桂枝、乳香、牛膝、麻黄、三七、赤芍、冰片、金钱白花蛇、细辛,以上20味高频药物占总药物的29.9%。见表1。
表1 药物使用频次及频率统计(前20位)
序号药物名称频次(次)频率(%)1乌梢蛇473.72当归352.73川芎262.04红花251.95甘草251.96全蝎251.97羌活241.98防风231.89地龙231.810黄芪211.611威灵仙211.612桂枝181.413乳香171.314牛膝171.315麻黄171.316三七161.217赤芍161.218冰片161.219金钱白花蛇151.220细辛151.2
对符合纳入标准的99首方剂所包含中药进行功效统计,共使用415味中药。按照功效分类可将415味药物分为20类,其中使用频数位于前3位的分别为祛风湿类、活血化瘀类、补虚类。见表2。
表2 药物功效频次及频率统计
序号药物功效频次(次)频率(%)1祛风湿类22117.22活血化瘀类21416.73补虚类20916.34解表类13110.25平肝息风类1088.46清热类997.77理气类524.08化痰止咳平喘类453.59温里类362.810利水渗湿类332.6
将研究所纳入方剂中的中药药性进行统计,结果显示,温性药物使用频数最多;其次为平性药物、寒性药物;热性及凉性使用频次最少。将研究所纳入方剂中的中药药味进行统计,结果显示,五味中酸、苦、甘、辛、咸皆有出现,其中苦味药物使用频数最高;其次为辛味药物、甘味药物;酸味药物使用最少。将研究所纳入方剂中的中药归经进行统计,结果显示,归经中十二经脉皆有出现,其中以五脏为主,足厥阴肝经最多,共749次;其次为足太阴脾经、手少阴心经较多,分别为510次、427次。见图1~图3。
图1 药物药性统计
图2 药物药味统计
图3 药物归经统计
对纳入的99首处方进行关联规则分析,支持度个数设为15个,置信度为0.6,得到用药模式共15条,见表3;得到关联规则20条,见表4;获得核心药物共11味:乌梢蛇、桂枝、红花、甘草、川芎、当归、防风、羌活、麻黄、全蝎、地龙,核心药物网络图,见图4。
图4 核心药物关系网络图
表3 药物模式(支持度15,置信度0.6)
序号药物模式频次(次)1乌梢蛇,当归242当归,防风203当归,川芎194羌活,防风185全蝎,地龙176乌梢蛇,甘草167羌活,麻黄168当归,羌活169当归,羌活,防风1610乌梢蛇,红花1611乌梢蛇,防风1512防风,麻黄1513乌梢蛇,羌活1514乌梢蛇,桂枝1515乌梢蛇,川芎15
表4 药物关联规则(支持度15,置信度0.6)
序号后项前项置信度1防风当归,羌活1.002羌活麻黄0.943当归羌活,防风0.894防风麻黄0.885当归防风0.876乌梢蛇桂枝0.837羌活当归,防风0.808羌活防风0.789防风羌活0.7510全蝎地龙0.7411当归川芎0.7312乌梢蛇当归0.6913地龙全蝎0.6814麻黄羌活0.6715当归羌活0.6716乌梢蛇防风0.6517麻黄防风0.6518乌梢蛇甘草0.6419乌梢蛇红花0.6420乌梢蛇羌活0.62
对纳入的99首处方进行聚类分析,聚类个数设置为5个,将99首处方分为5类,形成5个潜在新处方。见表5、图5。
图5 方剂聚类分析
表5 药物核心组合
序号药物核心组合组成个数(个)1川芎,黄芪,当归,乌梢蛇,冰片,天麻242红花,乌梢蛇,地龙,威灵仙,桂枝,当归183乌梢蛇,甘草,红花,羌活,金钱白花蛇,淫羊藿154当归,乌梢蛇,川芎,防风,羌活,甘草155川贝母,冬虫夏草,金钱白花蛇,蛇胆汁,守宫,乌梢蛇6
蛇类药材作为中国动物药的重要组成部分,在祛风通络、活血止痛等方面有悠久的用药历史。本研究通过数据挖掘技术对含蛇类药材的方剂进行分析,为蛇类药材的深度开发提供科学依据。
研究结果显示,乌梢蛇(47次)、当归(35次)、川芎(26次)为高频药物。《本草纲目》记载乌梢蛇“治风瘙瘾疹、疥癣”,现代研究证实其含有的Ⅱ型胶原蛋白可调节免疫炎症反应,适用于风湿痹痛、中风后遗症等[8-9]。当归与川芎组成“血中之气药”,二者配伍活血行气,符合“治风先治血”的理论,如经典名方大秦艽汤以当归、川芎配伍祛风药,主治风邪初中经络之血瘀证[10]。
功效分类中,祛风湿类(221次)、活血化瘀类(214次)、补虚类(209次)居前3位,研究提示,蛇类药材方剂的核心功效为“祛风除湿、活血通络、补虚扶正”。临床多用于风湿痹证、中风后遗症等慢性疾病,此类病症多因正虚邪侵、气血瘀滞所致,故配伍中需兼顾祛邪与扶正。例如黄芪与乌梢蛇配伍,可益气固表、祛风行痹,体现了“扶正祛邪”的组方原则[11]。
药性以温性为主,符合蛇类药材“温通走窜”的特性。其中蕲蛇、金钱白花蛇性温,味甘、咸,《中华人民共和国药典》[2]明确标注其“有毒”,归肝经,具有祛风、通络、止痉的功效,常用于治疗风湿顽痹、麻木拘挛等病症,临床使用需严格控制剂量,孕妇禁用或慎用;乌梢蛇虽性平,但也有祛风、通络、止痉作用,能搜风邪、透关节、通经络,在治疗风湿痹证等方面与蕲蛇、金钱白花蛇有相似之处[4-5,8]。温性药物能散寒除湿、疏通经络,适用于风寒湿邪阻滞经络的病症,其次为平性、寒性药物,平性药物可调和药性,寒性药物可制衡温燥。
药味以苦、辛为主,苦味能燥湿降泄,辛味能发散行气,二者协同可增强祛风除湿、行气止痛之效。羌活性温,味苦辛;防风性微温,味辛、甘,二者配伍既散风寒湿邪,又通利关节,常用于风湿痹痛初起,如九味羌活汤中羌活为君药,防风为臣药,主治外感风寒湿邪,内有蕴热证[12]。其次是甘味药物,甘味,缓急,可以顾护脾胃,补中生气,在逐风通络时提供正气用以抗邪,蛇类药物性彪悍,甘味药又可缓其性,以求在病所搜风通络。这些药味的组合有助于发挥蛇类药材祛风除湿、通络止痛的作用。
归经以肝经为核心,中医理论中,素有“肝主筋”之说,《素问・痿论》亦提及“肝主身之筋膜”。而风邪致病,多与肝脏相关,所谓“风为肝之病”。蛇类药材,其性独特,归经以肝经为核心,这使得蛇类药材善入肝经,直达病所,因此主治筋脉拘挛、肝风内动等症。如乌梢蛇、全蝎均归肝经,配伍使用时,可发挥平肝熄风、通络止痛之效。
关联规则显示,“乌梢蛇-当归”“当归-防风”“当归-川芎”为核心药对,体现了“养血活血、祛风止痛”的配伍逻辑。例如乌梢蛇与当归、川芎配伍,可改善血瘀血虚所致的肢体疼痛、麻木,符合“治风先治血,血行风自灭”的中医理论。在扶正通络法辨证分型治疗头风的临床实践中,针对气血两虚型的患者,所使用的圣愈汤中便包含了川芎、当归与乌梢蛇等药材,通过这样的配伍,达到扶正通络,治疗疾病的目的[11]。
聚类分析将方剂分为5类,各组合在药物配伍上有不同侧重。乌梢蛇出现频率最高,其祛风通络为核心功效。在组合一、二、三、四中,与当归、川芎等为伍,当归补血活血,川芎活血行气,和乌梢蛇搭配,能增强养血活血、祛风通络之效。金钱白花蛇与之协同增效,这明确了蛇类药材在方剂中的关键作用。
组合一中,黄芪补气升阳,天麻平肝息风,二者和乌梢蛇配伍,以补气通络,平肝息风为核心,适用于气虚血瘀型中风后遗症,如补阳还五汤加乌梢蛇可增强通络之力[13];组合二中,红花、地龙与乌梢蛇相佐,增强活血通络之效,对瘀血阻滞经络的痹症疗效更佳[14];组合三中,淫羊藿补肾阳、祛风湿,与乌梢蛇等共奏祛风湿、强肝肾之功。现代研究表明,炙淫羊藿水提液可有效改善地塞米松引起的斑马鱼骨质疏松症[15];组合四中,防风辛能散肝,香能舒脾,风能胜湿,本身具有祛风功效[16];羌活体轻而不重,气清而不浊,味辛而能散,二者助乌梢蛇祛风胜湿[17];组合五中,川贝母、冬虫夏草等与蛇类药材配伍,兼具清热化痰与补虚之功,体现了蛇类药材在肺虚痰热证中的潜在应用价值[18]。新药研发可探索蛇类药材在呼吸、免疫等系统疾病方面的应用,开拓新的治疗领域,扩大含蛇类药材中成药的适应证范围。
这些聚类结果为蛇类药材的新药研发提供了思路,通过对高频药物组合和潜在新处方的分析,可为开发新的含蛇类药材的中成药提供依据。
本研究在探讨组方规律的同时,也需关注蛇类药材临床应用中的关键问题:①安全性管控。部分蛇类药材(如蕲蛇、金钱白花蛇)本身具有毒性,因此在组方时常配伍甘草、当归等甘缓或养血之品以制其偏性,体现了中医“配伍减毒”的智慧。在临床处方及新药研发中,必须严格遵循《中华人民共和国药典》规定,明确毒性药材的炮制方法、用量范围及禁忌证(尤其是孕妇、体虚者),确保用药安全。②资源可持续性与替代研究。蛇类药材,尤其是蕲蛇等野生品种,面临资源日益减少乃至濒危的现状,已被列入《濒危野生动植物种国际贸易公约》附录。这促使必须思考资源的可持续利用:一方面,应积极推进人工养殖技术以保障药源;另一方面,应加强替代品研究。例如,本研究显示乌梢蛇(多为养殖)使用频次最高,已成为临床主力;现代研究也在探索具有类似抗炎、镇痛、免疫调节作用的植物药或合成替代物,以及通过生物工程获取活性蛋白。此外,临床实践中已出现针对某些适应证的“去蛇化”处方改良趋势。今后含蛇类药材的新药研发与临床应用,需在尊重传统配伍规律的基础上,综合权衡疗效、安全性、资源可及性与生态伦理。
本研究仅基于中国医药信息查询平台数据库,数据来源相对单一,且未涉及蛇类药材的成分-靶点网络解析,存在一定的局限性。后续研究可进一步扩大数据来源,结合临床实践数据,深入挖掘蛇类药材的组方规律和应用特点。同时,可结合网络药理学、实验研究等方法,进一步探讨蛇类药材的作用机制和药效物质基础为其临床应用和新药研发提供更坚实的理论依据。
综上所述,本研究基于数据挖掘技术,系统分析了中国医药信息查询平台数据库含蛇类药材方剂的组方规律,揭示了蛇类药材的使用特点、配伍规律、药性药味及归经特点,为蛇类药材的临床应用和新药研发提供了科学依据。未来研究可进一步扩大数据来源,结合多种研究方法,深入挖掘蛇类药材的药用价值。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。
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Study on the formulation rules of prescriptions containing snake-based medicinal materials based on data mining
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