欢迎访问《中国医药导报》编辑部！

卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）是卵巢内卵母细胞的数量和/或质量下降，导致卵巢储备不足，进而影响生育能力的状态，临床表现为不孕、月经紊乱和类更年期症状等[1]。近年来发病率逐年升高，且呈年轻化趋势。目前DOR的发病机制尚未完全阐明，研究逐渐聚焦于细胞分子层面。线粒体自噬通过选择性清除受损线粒体，维持细胞质量和能量代谢稳态，可能成为阐释DOR分子机制的新视角[2]。

线粒体是人体细胞中数量最多的细胞器之一，是合成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、维持细胞能量供应的核心结构，以卵母细胞中的线粒体含量最丰富[3-5]。在氧化应激、细胞老化等因素影响下，线粒体膜电位降低，功能受损，可诱发细胞代谢紊乱[6]。线粒体自噬作为质量控制的关键机制，可清除功能障碍的线粒体，对维持卵巢细胞稳态具有重要作用[4]。

中医学将DOR归属于“月经病”“不孕”等范畴，认为其病机以肝肾为主，肾虚肝郁为常见证型。现代研究显示，肾虚、肝郁与线粒体自噬功能异常密切相关，而补肾调肝中药可有效调控线粒体自噬通量改善DOR[7-8]。因此，本文基于“肝肾同源”理论探讨线粒体自噬与DOR的关系，从分子生物学角度阐述DOR肾虚肝郁证的病理机制，为中西医结合防治DOR提供理论依据。

1 “肝肾同源”理论与DOR

1.1 “肝肾同源”

“肝肾同源”是中医理论阐述肝、肾两脏生理病理关系密切的重要学说。这一理论虽源于《易经》的哲学思想，但在《黄帝内经》中得以医学化阐释，并经过历代医家的不断发展完善，形成系统的理论体系。《素问·阴阳应象大论》载：“肾生骨髓，髓生肝。”吴昆注曰：“髓生肝，即肾生肝，水生木也。”揭示肾肝相生的关系，从五行角度阐释滋水荣木的生理机制。《灵枢·经脉》载：“肾足少阴之脉……其直，由肾贯肝也。”从经络学说阐明肝肾经脉相连、经气相通之理。朱丹溪《相火论》言：“（相火）见于人者寄于肝肾二部，肝属木，而肾属水也。”强调肝肾同居下焦，共济相火，相火推动肝肾生理功能正常运行。至明代，李中梓在《医宗必读》中结合天干五行学说，提出“肾应北方壬癸”“肝应东方甲乙”理论，进一步指出：“东方之木，无虚不可补，补肾即补肝；北方之水，无实不可泻，泻肝即泻肾。”强调肝肾功能相互依存调和，确立“乙癸同源、肝肾同治”的理论观点。清代医家张璐《张氏医通》有类似记载：“气不耗，归精于肾而为精，精不泄，归精于肝而化清血。”其认为经气入肾脏化生为肾精，肾精入肝脏化生为血液，可见精血均源于后天之气，精可化血。正所谓肾藏精，肝藏血，精血同源，相互滋生，相互为用。

1.2 肾虚肝郁是DOR的关键病机

《素问·上古天真论》言：“女子七岁，肾气盛，齿更发长。二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子。”提出肾-天癸-冲任-胞宫轴理论，强调肾气盛衰关乎月经行止，奠定肾主生殖，主宰人体生长发育的生理基础，如《妙一斋医学正印种子篇》言：“生子之责在肾。”《素问病机气宜保命集》载：“天癸既行，皆从厥阴论之。”表明天癸既行，当以肝之调护为要。肝藏血，肾藏精，肝血依赖肾精的滋养，肾精依赖肝血的化生。肝肾精血充盛，天癸泌至，任通冲盛，血海满盈，卵泡得以滋养成熟，月经来潮。反之，若精血匮竭，任虚冲衰，血海枯涸，无以滋养卵泡，则月事不行甚至闭经，育子无能，提示女性卵巢功能衰竭[9]。《傅青主女科》又载：“妇人有经来续断，或前或后无定期……谁知是肝气之郁结乎？”《万氏妇人科》指出：“忧愁思虑，恼怒怨恨，气郁血滞而经不行。”提示肝主疏泄，疏泄有度则月事如期而至。女子素性忧郁，多愁善感，疏泄失常，气血瘀滞，冲任不通，胞宫藏泄无度，女子激素水平紊乱，排卵不规律，月经失调。此外，多年求子不得，郁滞日久化火，灼伤阴血，肝血不足，肾精不充，胞脉失养，致经血失调。因此肾虚肝郁是DOR的主要病机，补肾调肝法可有效改善DOR。金哲教授主张补肾填精、疏肝解郁以恢复“肾主生殖、肝司血海”功能，同时强调身心同治，改善卵巢功能[10]；刘雁峰教授提出DOR“肾精亏虚、肝郁血虚”观点，创制补肾疏肝方，临床效果颇佳[11]。

2 线粒体自噬异常诱导DOR发生

现代医学中，自噬作为高度保守的细胞内质量控制机制，通过吞噬泡双层膜包裹受损的细胞器或蛋白质，形成自噬小体并转运至溶酶体降解，维持细胞内生物合成与降解间动态平衡[12]。根据降解成分转运至溶酶体的途径不同，自噬可分为巨自噬、微自噬和伴侣介导自噬[13]。线粒体自噬是选择性巨自噬的重要类型，在细胞遭遇线粒体受损、营养剥夺或氧化应激等刺激时，线粒体膜电位丧失诱发去极化损伤，激活巨自噬机制，清除损伤的线粒体[14-15]。生理状态下，线粒体自噬发挥保护细胞作用[16]。然而，当线粒体自噬功能不足或受损超过生理修复阈值时，自噬机制异常可导致损伤的线粒体累积或过度清除，导致ATP合成效率下降、活性氧累积、钙离子稳态失衡，最终触发细胞凋亡，引起细胞功能衰竭，甚至组织损伤[17-19]。因此线粒体自噬是一把双刃剑[20]。

生殖系统中，卵泡发育需要充足的能量，成熟的排卵前卵母细胞中含有超过10万个线粒体，为卵泡发育提供足量的ATP[21]。若线粒体功能障碍，可显著影响原始卵泡的发育进程。研究显示，线粒体融合蛋白1缺失可引发线粒体功能障碍、神经酰胺堆积及细胞凋亡增加，导致次级卵泡发育停滞；线粒体融合蛋白2缺失则导致线粒体DNA减少、活性氧累积及卵巢储备加速耗竭[22]。通过激活线粒体自噬途径清除受损线粒体，可有效维持卵泡的生长发育和卵巢生理功能[23]。Huang等[24]研究显示，烟酰胺可上调小鼠卵泡中线粒体自噬表达，增加卵泡抗氧化能力并减少氧化损伤，从而保持卵泡相对年轻的状态。Kim等[25]研究显示，人生长停滞特异性基因6通过调控线粒体自噬相关基因，保护线粒体活性，维持小鼠卵母细胞中线粒体的数量和质量。王凯玲等[26]研究显示，卵巢早衰模型大鼠的卵巢组织线粒体肿胀，结构模糊不清，未见明显自噬小体及自噬溶酶体结构；通过补肾活血中药方调控PINK1/Parkin经典通路激活线粒体自噬，减轻氧化损伤，从而改善大鼠卵巢功能。然而，当线粒体功能严重受损，质量控制机制失调时，可引起线粒体过度自噬，自噬过度则加速线粒体耗竭，引起代谢紊乱及细胞凋亡，阻碍卵母细胞的成熟和胚胎发育[19]。Ma等[27]研究显示，通过逆转线粒体过度自噬，能恢复卵巢储备功能。因此，线粒体自噬的不足或过度激活可引起卵巢功能异常。维持线粒体自噬通量的稳定对保障卵巢储备功能至关重要。

3 “肝肾同源”理论与线粒体自噬

3.1 肝肾与线粒体关系密切

中医学的“肝肾”学说与现代医学的“线粒体”虽概念不同，但两者功能上有相通之处。DOR病机主责肝肾，肝肾功能失调，精血亏虚，气血失和，胞宫卵泡失养，导致DOR。线粒体作为机体的“能量工厂”，其氧化磷酸化异常引发能量代谢失常、氧化应激、凋亡等病理状态影响卵母细胞健康。

3.1.1 能量供给与代谢《素问·上古天真论》曰：“肾者主水，受五藏六府之精而藏之。”《素问·金匮真言论》曰：“夫精者，身之本也。”肾贮藏五脏六腑之精华，主宰人体生长发育和生殖能力，是机体能量的来源。《难经》曰：“肾两者，非皆肾也，其左者为肾，右者为命门。命门者，诸神精之所舍，原气之所系也。”肾是人体原气（元气）的发源地，是人体生命活动的原动力。《素问·五脏生成论》载：“人卧血归于肝。”肝藏血，主贮藏调节血量。白天活动时，肝将血液输布全身，供应能量；夜间休息时，血液则归于肝，进行修复和再生，说明肝具有贮藏血液和调节血量的功能。因此，肝肾被视为人体能量储蓄及供给的重要来源，通过贮藏精血等功能，维持机体能量的稳定供给。这种“精血同源，互生互化”过程，与现代生物学中线粒体通过持续的“融合与分裂”维持其动态平衡状态，以高效产生ATP，为细胞中各种生命活动提供能量的过程高度契合[8]。线粒体融合促进内容物互补与能量均衡，类似于“精化血、血养精”的互生过程；分裂则利于清除受损部分，正如肝气疏泄以祛浊生新。若肾精亏虚，元气生化无源，肝血不足，气血输布不畅，精亏血少，精血乏源，表现于细胞则细胞能量生成代谢障碍，线粒体中ATP合成效率降低，无法提供足够能量以满足卵母细胞的成熟。此时，“正虚邪盛”，机体抵御能力下降，与之相应，线粒体自噬功能受损，无法有效清除功能障碍的线粒体，亦造成能量危机与质量控制失衡的恶性循环。此外，血液中的各种成分如红细胞、血小板等受到线粒体能量代谢的影响，通过足够的能量供应，维持血细胞的健康状态，确保机体血液质量和运输功能[8]。

3.1.2 维持生理稳态平衡《素问·生气通天论》曰：“阴平阳秘，精神乃治。”肾为水火之宅，肾阴滋养脏腑，肾阳温煦机体，阴阳平衡则气化有序，为机体稳定之基。《杂病源渊犀烛》曰：“肝和则生气，发育万物，为诸脏之生化。”《读医随笔》载：“肝者，贯阴阳，统血气，居贞元之间，握升降之枢者也。”肝为气机升降之根本。肝气调达，则气血调和；肝气郁结，则气滞血瘀，肝与肾共同维系机体稳态。线粒体通过能量代谢与自噬机制，调节细胞内氧化还原状态、离子浓度、平衡细胞凋亡等，以维持细胞活力和正常功能。功能正常的线粒体是细胞“正气存内”的物质基础。正如肝肾功能协调，机体正气充足，则“邪不可干”，能及时识别并清除“邪气”（如痰浊、瘀血等病理产物）。当出现肾虚精亏时，细胞根本动力不足，线粒体生物发生减弱，基础自噬水平下降，导致受损线粒体堆积，肝郁气滞则引起气血不畅，细胞微环境恶化，氧化应激加剧，常过度激活线粒体自噬或导致自噬流阻塞。上述均可造成线粒体质量控制机制紊乱，活性氧累积，触发卵巢颗粒细胞凋亡，加速卵巢储备的耗竭。

3.2 肾虚肝郁导致自噬功能异常

肾虚肝郁作为DOR的核心病机，可共同导致线粒体自噬功能异常。研究显示，高龄肾气虚型不孕女性卵巢颗粒细胞中的线粒体裂变蛋白发动蛋白相关蛋白1、自噬受体FUN14域包含蛋白1及自噬标志物LC3B表达异常上调，提示存在自噬过程的紊乱[28]。此外，焦虑、抑郁等肝郁状态可作为应激源，诱发氧化应激，促使活性氧蓄积并损伤线粒体[29-30]。在肝郁证动物模型中，线粒体自噬缺陷导致老化线粒体堆积，活性氧破坏线粒体DNA及蛋白结构，促使细胞色素c释放并激活胱天蛋白酶凋亡信号，亦引起“氧化损伤-自噬障碍-细胞凋亡”的恶性循环[31-32]。

3.3 补肾调肝法调控线粒体自噬防治DOR

肝肾功能协调可维持线粒体自噬通量稳定，保障能量代谢与生理稳态。补肾调肝中药可通过多靶点、多通路调控线粒体自噬水平防治DOR。研究显示，新加苁蓉菟丝汤可能通过Parkin/PINK1信号通路改善DOR大鼠颗粒细胞线粒体的病理状态，修复线粒体功能，并升高线粒体自噬水平，从而起到修复颗粒细胞损伤的作用，以改善卵巢功能[33]。陈思等[34]研究显示，四物汤调节卵巢颗粒细胞雌激素受体亚型表达水平与比例，介导PI3K/Akt信号通路活性改变，下调细胞中自噬标志物Beclin-1、Parkin、p62，以及凋亡受体胱天蛋白酶-3、细胞色素c的蛋白表达，平衡线粒体自噬通量，抑制线粒体过度自噬和细胞凋亡。此外，二至天癸颗粒通过调控卵巢颗粒细胞中线粒体分裂和自噬相关因子的蛋白表达，维持线粒体形态和功能稳定，促进颗粒细胞和卵母细胞正常发育，提高不孕患者胚胎质量和受孕率[28]。其他具有补肾调肝中药（如熟地黄、黄精、白芍、川芎等）通过上调相关线粒体自噬蛋白p62和LC3Ⅱ/Ⅰ表达，减轻氧化应激，调控PINK1/Parkin信号通路，激活线粒体自噬，减轻氧化损伤，改善卵巢衰老大鼠卵巢功能[26]。黄精多糖可过激活SIRT1/AMPK信号通路改善线粒体功能，增强抗氧化能力，提高细胞存活力[35]。淫羊藿苷则通过线粒体凋亡途径抑制颗粒细胞及卵母细胞凋亡，保护卵巢储备[36]。综上所述，补肾调肝法可通过多途径调控线粒体自噬，恢复其生理稳态，为中医药防治DOR提供重要的实验与临床依据。

4 小结

肾虚肝郁是DOR的核心病机，线粒体自噬功能异常在DOR发生和发展中发挥关键作用。中医从肝肾入手，以“精血同源、阴阳协调”为纲，通过补肾气疏肝气、激活线粒体自噬相关通路、改善氧化应激状态、平衡线粒体自噬通量、抑制细胞凋亡等途径，改善线粒体自噬功能，从而恢复卵巢储备。本文将中医“肝肾同源”的整体观，与现代医学中“线粒体自噬”的质量控制理论深度契合，为中西医结合防治DOR提供新思路。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

[1] 卵巢储备功能减退临床诊治专家共识专家组，中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌生育保护学组.卵巢储备功能减退临床诊治专家共识[J]. 生殖医学杂志，2022，31（4）：425-434.

[2] 徐强，张曼丽，腊晓琳. 线粒体功能异常与卵巢储备功能减退[J]. 国际生殖健康/计划生育杂志，2025，44（1）：54-58.

[3] Wang L，Tang J，Wang L，et al. Oxidative stress in oocyte aging and female reproduction [J]. J Cell Physiol，2021，236（12）：7966-7983.

[4] Zhang X，Zhang L，Xiang W. The impact of mitochondrial dysfunction on ovarian aging [J]. J Transl Med，2025，23（1）：211.

[5] Kasapoglu I，Seli E. Mitochondrial dysfunction and ovarian aging [J]. Endocrinology，2020，161（2）：bqaa001.

[6] Xu G，Dong Y，Wang Z，et al. Melatonin attenuates oxidative stress-induced apoptosis of bovine ovarian granulosa cells by promoting mitophagy via SIRT1/FoxO1 signaling pathway [J]. Int J Mol Sci，2023，24（16）：12854.

[7] 赵安然，王思琪，赵振武，等. 丹栀逍遥散对焦虑模型大鼠行为学及线粒体形态和功能的作用研究[J]. 中国中药杂志，2022，47（20）：5584-5590.

[8] 程园园，黄传兵，朱雅文，等. 从“肝肾-线粒体”关联探讨铁死亡与骨关节炎相关性[J]. 中国骨质疏松杂志，2024，30（12）：1826-1831.

[9] 钟秀芳，徐莲薇. 基于傅青主“调经”“种子”思想辨治卵巢储备功能减退经验[J]. 中国中医基础医学杂志，2024，30（4）：709-712.

[10] 付寒雪，黄文玲. 金哲从肝肾论治卵巢储备功能下降的经验[J]. 江苏中医药，2021，53（12）：19-21.

[11] 金凡惠，刘雁峰，闫菲，等. 刘雁峰教授从肝肾论治卵巢储备功能下降经验[J]. 河北中医，2025，47（1）：8-10，14.

[12] Nixon R A，Rubinsztein D C. Mechanisms of autophagylysosome dysfunction in neurodegenerative diseases [J].Nat Rev Mol Cell Biol，2024，25（11）：926-946.

[13] Bhardwaj J K，Paliwal A，Saraf P，et al. Role of autophagy in follicular development and maintenance of primordial follicular pool in the ovary [J]. J Cell Physiol，2022，237（2）：1157-1170.

[14] Xu Y，Shen J，Ran Z. Emerging views of mitophagy in immunity and autoimmune diseases [J]. Autophagy，2020，16（1）：3-17.

[15] Lu Y，Li Z，Zhang S，et al. Cellular mitophagy：mechanism，roles in diseases and small molecule pharmacological regulation [J]. Theranostics，2023，13（2）：736.

[16] Wang S，Long H，Hou L，et al. The mitophagy pathway and its implications in human diseases [J]. Signal Transduct Target Ther，2023，8（1）：304.

[17] Zhang H，Li C，Liu Q，et al. C-type natriuretic peptide improves maternally aged oocytes quality by inhibiting excessive PINK1/Parkin-mediated mitophagy [J]. Elife，2023，12：RP88523.

[18] Perrone M，Patergnani S，Di Mambro T，et al. Calcium homeostasis in the control of mitophagy [J]. Antioxid Redox Signal，2023，38（7/9）：581-598.

[19] Chiaratti M R，Garcia B M，Carvalho K F，et al. Oocyte mitochondria：role on fertility and disease transmission [J]. Anim Reprod，2018，15（3）：231.

[20] Zhang T，Niu J，Ren T，et al. METTL3 prevents granulosa cells mitophagy by regulating YTHDF2-mediated BNIP3 mRNA degradation due to arsenic exposure [J]. Ecotoxicol Environ Saf，2024，286：117233.

[21] 杨志娟，姚婷，侯海燕. 线粒体自噬与卵巢功能[J]. 国际生殖健康/计划生育杂志，2023，42（3）：240-244.

[22] Zhang M，Bener M B，Jiang Z，et al. Mitofusin 2 plays a role in oocyte and follicle development，and is required to maintain ovarian follicular reserve during reproductive aging [J]. Aging（Albany NY），2019，11（12）：3919.

[23] Zhou Z，Wu Z，Zhang L，et al. Mitophagy in mammalian follicle development and health [J]. Reprod Biol，2024，24（2）：100889.

[24] Huang P，Zhou Y，Tang W，et al. Long-term treatment of Nicotinamide mononucleotide improved age-related diminished ovary reserve through enhancing the mitophagy level of granulosa cells in mice [J]. J Nutr Biochem，2022，101：108911.

[25] Kim K H，Kim E Y，Ko J J，et al. Gas6 is a reciprocal regulator of mitophagy during mammalian oocyte maturation [J]. Sci Rep，2019，9（1）：10343.

[26] 王凯玲，荆翊宸，王桂云，等. 补肾活血方调节PINK1/Parkin通路对卵巢早衰模型大鼠的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2025，31（12）：150-158.

[27] Ma Q，Wu L，Wu J，et al. The mechanistic study of mitochondrial autophagy and ferroptosis in the progression of decreased ovarian reserve [J]. Reprod Sci，2025，32（4）：1202-1212.

[28] 何爱敏. 基于Drp1/线粒体自噬途径探讨补肾中药二至天癸颗粒对高龄肾气虚型不孕症结局的影响[D]. 济南：山东中医药大学，2022.

[29] 范明明，张艮霜，常雨，等. 柴术理胃饮对肝郁脾虚型FD大鼠胃肠运动及氧化应激指标的影响[J]. 湖北中医药大学学报，2022，24（5）：10-14.

[30] 孙艳秋，黄珍，门奕年，等. 基于肝脾理论探讨线粒体自噬与抑郁症的关系[J]. 中医学报，2024，39（3）：458-462.

[31] 陶永彪，汪龙德，李正菊，等. 基于“木郁土虚”病机探讨线粒体自噬稳态失衡在功能性消化不良中的应用[J]. 中国中医药信息杂志，2023，30（10）：22-26.

[32] Langeh U，Kumar V，Kumar A，et al. Cellular and mitochondrial quality control mechanisms in maintaining homeostasis in aging [J]. Rejuvenation Res，2022，25（5）：208-222.

[33] 严谨. 新加苁蓉菟丝汤通过PINK1/Parkin介导的线粒体自噬抗氧化应激促卵泡发育的分子机制[D]. 成都：成都中医药大学，2022.

[34] 陈思，张则业，丛楠，等. 基于雌激素受体亚型调节与介导的线粒体自噬途径探究四物汤改善早发性卵巢功能不全的分子机制[J]. 中国中药杂志，2025，50（8）：2173-2183.

[35] 刘垚君，张玉琴，方雅玲，等. 黄精多糖调控SIRT1/AMPK/PGC-1α信号通路改善H2O2诱导的HT22细胞氧化损伤[J]. 中国现代应用药学，2021，38（16）：1952-1957.

[36] 张越，徐亚萍，徐伟超，等. 淫羊藿苷在猪卵泡体外培养过程中对颗粒细胞凋亡的抑制作用[J]. 畜牧与兽医，2017，49（12）：60-65.

【作者机构】	¹北京中医药大学第二临床医学院； ²北京中医药大学东方医院妇科与生殖医学科
【分类号】	R271.9
【基金】	中央高水平中医医院临床科研业务费资助项目（2025XZYJ14）北京市中医妇幼名医传承工作室建设项目（2022-FYGZS-7）。

基于“肝肾同源”理论探讨线粒体自噬与卵巢储备功能减退的关系

目录

文内图表