DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25091323
中图分类号:R573.3
游佳璇1, 段林雨1, 高颖1, 杨玥玮1, 马阳阳1, 王绍坡2, 孙润雪2, 李佃贵2
| 【作者机构】 | 1河北中医药大学研究生院; 2河北中医药大学第一附属医院脾胃病科 |
| 【分 类 号】 | R573.3 |
| 【基 金】 | 国家中医药管理局第三届国医大师传承工作室建设项目(国中医药办人教函〔2018〕119号) 河北省中医药管理局科研计划项目(2024236、2025013)。 |
慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是以胃腺体萎缩、黏膜变薄,伴或不伴肠上皮化生、异型增生为病理特点的常见消化系统疾病,是胃癌前病变[1]。研究显示,0.10%~0.25%的萎缩性胃炎可进展为胃癌,其经肠上皮化生,进一步进展为异型增生,最终导致肠型胃癌的过程被称为CAG炎-癌转化[2]。该机制复杂,涉及NF-κB、STAT3、HIF-1α等关键信号通路的异常激活,通过调控炎症反应、细胞增殖和凋亡失衡参与癌变进程,已成为近年来国内外学者研究的热点之一[3]。非可控性炎症导致CAG产生、发展、恶化,是胃癌的先声,这种理论正逐渐成为多数学者的共识[4]。现代医学治疗CAG以根除幽门螺杆菌、抑酸护膜、对症支持为主,但存在局限性。幽门螺杆菌根除治疗虽能降低炎-癌转化风险,但患者根除后仍存在黏膜炎症持续或进展,且对中重度肠化及异型增生逆转效果有限,缺乏针对炎-癌转化关键环节的靶向干预手段[5]。中医药治疗具有独特优势,国医大师李佃贵教授提出浊毒内蕴是CAG炎-癌转化的重要因素。本文探讨CAG炎-癌转化病因病机,介绍李教授运用化浊解毒法治疗CAG炎-癌转化的经验,以期为中医药治疗CAG炎-癌转化提供新思路。
随着当代生态环境和人体自身饮食、情志及生活方式的改变,李教授在继承《黄帝内经》“清浊”理论基础上,结合后世医家对痰、瘀、湿等病理产物的认识,系统提出浊毒理论,创新发展中医病因病机学说[6]。李教授认为“浊”与“毒”常相兼为害,浊毒既可外感,又可内生,兼具致病因素与病理产物双重属性,且具有缠绵难解、胶结黏滞、阻碍气血、耗气伤阴、迁延反复的特点[7]。从生物学基础而言,浊毒可理解为代谢障碍形成的病理产物,如脂质沉积、炎症介质堆积,以及病理产物蓄积后转化的致病因子,如氧化应激产物、致癌代谢物、异常免疫因子。浊毒相生,浊为毒之基,毒促浊之凝,饮食不节等因素致脾胃运化失司,湿浊内生郁久化毒,进而浊毒损络,痰瘀互结,发生癌变。
CAG炎-癌转化病程较长,是一个逐渐发展的动态演变过程。李教授认为其病因与饮食不节、情志不畅、浊邪内停相关,日久则引起脾失健运,湿浊中阻,郁而化热,热壅血瘀而成毒,终成浊毒内壅之势[8]。浊毒引发的炎-癌转化微环境是CAG炎-癌转化的病机特点。浊毒既是CAG疾病进程中的病理产物,又可调控微环境内细胞、细胞因子及信号通路,破坏炎症、黏膜、免疫三大微环境平衡,致炎症迁延、黏膜损伤、免疫紊乱,为炎-癌转化创造病理条件。
炎症是机体对致炎因子的防御性反应,其从可控向非可控演进乃至恶变,与所处微环境密切相关[9]。在CAG炎-癌转化中炎症与幽门螺杆菌感染密切相关。长期幽门螺杆菌感染可上调HIF-1α和活性氧表达,引发氧化应激,破坏胃黏膜细胞增殖与凋亡平衡,加速萎缩及肠化生,推动慢性胃炎向胃癌的转化[10]。湿热浊毒久蕴胃膜,既为幽门螺杆菌生存提供适宜环境,又是炎症微环境形成的始动因素。李教授认为幽门螺杆菌为湿热浊毒的微观表现。幽门螺杆菌黏附聚集可持续激活炎症细胞,伴随长期组织损伤,构建愈加复杂的炎症微环境,成为恶性肿瘤发生和发展的温床[11]。CAG迁延不愈,胃黏膜长期暴露于炎症环境,进一步加剧脏腑功能失调:气滞水湿凝聚为痰,血行不畅则瘀,痰瘀凝聚则成癌毒,日久发展成为胃癌。同时,炎症的长期存在可持续加重瘀滞夹杂浊邪,形成炎症反应进展扩大与湿热浊毒积聚传变的恶性循环[12]。李教授认为湿热浊毒内蕴胃腑,造成肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等促炎性细胞因子水平异常,使上皮细胞增殖并诱导炎症细胞聚积,为浊毒壅积提供物质基础,进一步加重浊毒滋生[13]。在上述多种病理因素的综合作用之下,湿热、痰、瘀、毒互搏,炎症环境难逆,浊毒邪气难祛,癥瘕积聚生恶变。因此,湿热浊毒为炎症发生和发展甚至恶性转化的主要病理因素。
浊毒损膜伤络是CAG炎-癌转化进行性加重的关键环节。胃黏膜微环境的屏障完整性与上皮更新修复功能,与胃黏膜癌变密切相关,且损伤程度与肿瘤发生率呈正相关[14]。《黄帝内经》[15]载:“五谷入于胃,糟粕、津液、宗气,分为三隧。”脾胃兼具运化精气以充气血、转枢糟粕以排浊污之功。脾胃运化正常则气血生化有源,可为胃黏膜生长修复提供物质基础,维系黏膜微环境的生理稳态;反之,浊毒内蕴则可直接导致脾失健运,进而引发双重病理损害。一方面脾失健运致气血生化乏源,胃络失于濡养,直接引发胃黏膜腺体数量减少、黏膜层变薄等萎缩性改变;另一方面脾胃运化失常可阻碍津液正常代谢,导致水湿停滞、浊邪积聚,日久进一步滋生痰凝瘀血,破坏胃黏膜屏障的机械防御结构。不仅如此,浊毒蕴积还可痹阻脾胃气机、瘀滞血脉,致气不布津、血不养络,进一步加重胃络损伤,形成“浊毒内蕴-脾失健运-黏膜损伤-浊毒更盛”的递进式病理过程,推动CAG炎-癌转化持续进展。从现代病理机制来看,在正常胃黏膜-胃炎-胃癌前病变-胃癌的转变过程中,血管内皮生长因子表达水平逐渐升高并与疾病严重程度呈正相关[16]。化浊解毒法可通过调节体内表皮生长因子、血管内皮生长因子等表达,促进黏膜微血管再生与上皮细胞增殖,修复黏膜损伤进而阻断或逆转胃癌前病变,反证浊毒对黏膜修复机制的直接破坏作用[17]。浊毒伤脾损络既是CAG进程中浊毒内蕴的病理产物,又是介导胃黏膜微环境从生理稳态向病理失序转化、推动癌前病变深化的核心环节。
正虚浊毒是CAG免疫微环境失衡的核心诱因,更是炎-癌转化的关键转折点,直接导致机体抗肿瘤免疫功能失效。中医认为免疫是中医正气的重要内涵,《黄帝内经》[15]中“正气存内,邪不可干,邪之所凑,其气必虚”的论述,与现代医学中免疫功能的防御、自稳、监视功能高度契合,凸显正气在疾病预防中的核心价值[18]。胃黏膜炎-癌转化的病灶所在,必然是正气亏虚之处。正虚状态下,机体易受浊毒侵袭,而浊毒内蕴胃腑又可导致免疫细胞浊毒化,引发细胞因子异常失衡,进一步耗伤正气,两者相互作用形成虚毒,协同破坏免疫稳态。正虚是肿瘤发生的重要基础,邪毒入侵后,正气无力固守,导致正向免疫功能衰弱、免疫抑制能力增强[19]。癌病本质上是一种以T淋巴细胞功能障碍为特征的虚邪,肿瘤微环境中异常的新生血管导致瘀血内结、间质重构致痰浊内停,渐成癥瘕积聚,排斥T淋巴细胞加重正虚。肿瘤抗原持续刺激形成免疫僵持,导致T淋巴细胞耗竭,呈正虚邪恋之势[20]。免疫细胞与细胞基质构成的“正虚”肿瘤微环境,更是胃炎-癌转化及病机演变的基础[21-22]。此外,浊毒为幽门螺杆菌生长繁殖提供适宜条件,进一步强化免疫抑制。研究显示,幽门螺杆菌感染可上调调节性T细胞表达,同时诱导胃上皮细胞程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1高表达,最终导致效应T细胞功能耗竭,免疫监视能力下降[23]。免疫功能低下,为浊毒的滋生与潜藏提供条件,而浊毒肆虐又进一步加重正虚,形成推动炎-癌转化的恶性循环。
综上所述,浊毒干预下的炎症、黏膜、免疫微环境并非孤立受损,炎症微环境的持续激活可进一步破坏黏膜屏障结构,加重黏膜微环境损伤;黏膜屏障受损又可导致浊毒的生成与幽门螺杆菌等促炎性细胞因子的侵袭,反向激活炎症通路;免疫微环境失衡则无法清除浊毒与病变细胞,导致炎症迁延、黏膜损伤难以修复,三者相互交织、互为因果,是CAG炎-癌转化的关键病机。
湿热浊毒蕴结胃腑是CAG炎症微环境激活的始动诱因,更是推动病情向癌前病变进展的核心病理因素。李教授认为湿与热常合而致病,易弥漫三焦,阻滞气机水液运行,与气滞、痰饮等胶结化浊生毒。浊毒久蕴持续激活炎症通路,形成湿热-浊毒-炎症的恶性循环,导致炎症微环境紊乱。临床可见胃脘灼热疼痛,脘腹胀满,口苦口黏,恶心欲呕,大便黏滞不爽,小便黄赤,舌红苔黄腻,脉弦滑或濡数,此为“湿热浊毒蕴胃”的典型表现。清湿热、化浊毒、消炎症是阻断CAG进展的关键治法。李教授采用分消走泄,三焦同治策略,引导湿热浊毒从表里分消。其核心内涵:①因势利导分泄病邪,以上焦杏仁宣发肺气、开提水之上源,引湿邪从表而出;中焦厚朴理气化湿、斡旋气机,化解脾胃湿滞;下焦茯苓甘淡渗利、通利膀胱,使湿浊从小便外泄。三药协同作用,实现上宣、中化、下渗的三焦分消格局,多途径阻断湿热浊毒生成。②通调气机解离湿热,针对湿热胶结的病理特点,以木香、香附、莱菔子等游走气分之品疏畅气机,使胶着的湿热两邪分离成孤立之势,分而除之,湿热可消[24]。同时根据湿热演变规律辨证用药:湿重于热者,治以祛湿为主,选用三仁汤、藿朴夏苓汤,祛湿为主兼清热;湿热并重,弥漫三焦者,予连朴饮、甘露消毒丹,清热利湿并举;热重于湿者,选用黄连解毒汤,清热泻火为主兼化余湿,做到清热不滞湿、化湿不恋热。三焦通利则气机升降如常,脾气得升,则浊毒无所生;湿浊化热毒清,胃气得降,使浊毒得化。不仅能改善湿热蕴结的临床征象,使脏腑功能和调,而且能抑制炎症微环境过度激活,减少肿瘤坏死因子-α/白细胞介素-6等促炎性细胞因子释放,为后续黏膜修复、免疫调节筑牢基础,延缓CAG炎-癌转化进程。
脾虚浊毒阻滞胃络,致黏膜屏障修复失衡、防御功能削弱,是CAG病理损伤深化的核心环节,亦是连接“炎症微环境激活”与“免疫微环境紊乱”的关键节点。脾主运化升清,胃主受纳降浊,脾胃失调则气血生化无源,湿浊内生郁而化毒,浊毒黏滞胃络既直接侵蚀黏膜上皮,又阻碍修复所需的气血津液输布,形成脾虚-浊毒-黏膜损伤的恶性循环。临床可见胃脘隐痛,食后腹胀加重,纳差便溏,肢体困重,舌淡胖边有齿痕,苔白腻,脉细滑或濡缓等“脾虚浊毒伤膜”的典型表现。健脾化浊解毒是保护胃黏膜屏障,阻断CAG进展的关键治法,李教授遵循治中焦如衡的理念,其核心内涵:①调升降,脾胃为气机升降枢纽,予柴胡疏肝升发郁遏之气,佐砂仁、陈皮和胃降逆,复脾胃清阳升、浊阴降之常,常用四逆散,平胃散,使气机调畅则浊毒难聚。②和气血,脾胃为气血生化之源,胃为多气多血之腑,予党参补中益气,生津养血,配白芍、当归养血调经,使气充血荣,胃腑得养,常用逍遥散、当归白芍散。现代研究显示,白芍总苷可抑制JAK2/STAT3信号通路活化以减轻黏膜损伤[25]。当归多糖通过抑制氧化应激和细胞凋亡发挥黏膜保护及抗肿瘤作用[26]。③平阴阳,脾喜燥恶湿、胃喜润恶燥,以白术健脾燥湿,佐沙参、麦冬益胃生津,燥润相宜,常用麦门冬汤、参苓白术散,复脾胃阴阳平衡[27]。白术活性成分可通过修复黏膜屏障、平衡菌群等多维度改善黏膜微环境[28]。浊毒发病之本源于脾胃虚弱,发病之标责之病理产物蓄积,以调升降、和气血、平阴阳之法,健脾胃以固脾虚之本,化浊毒以清黏膜损伤之标,标本兼治,既能恢复中焦运化以提供黏膜修复物质基础,又化浊毒修复黏膜屏障,阻断萎缩向肠化生、异型增生进展。
正气亏虚是CAG炎-癌转化的关键内在因素,主要表现为脾肾两虚、经络失养,最终致免疫监视功能衰退。脾为后天之本、肾为先天之本,两者亏虚则气血生化无源,正气不足以祛邪,致浊毒内停留恋;浊毒又可耗伤脾肾之精、阻滞气血运行,进一步削弱机体免疫监视功能,形成正虚-浊毒-免疫衰退的恶性循环。临床可见胃脘疼痛缠绵,形瘦乏力,腰膝酸软,舌淡苔薄腻,脉沉细等“正虚浊毒留恋”的典型表现。李教授提出“通补结合、寓通于补”治法,核心在于补脾肾以扶正气、化浊毒以强免疫。具体包括两个方面:①通气血以化浊毒。遵循“先通后补”理念,常用桃仁与红花配伍,畅达气血以祛瘀滞,促进浊毒排出,则补益之效倍增。其核心活性成分槲皮素、木犀草素,可通过PI3K/Akt、NF-κB信号通路,调节T淋巴细胞亚群平衡,改善免疫微环境,增强抗肿瘤免疫[29-30]。②补脾肾以固根本。肾为先天之本,命门之火调控脾土运化,命门火衰则脾土失温,采用多药协同配伍,兼顾补脾益肾、扶助正气。补肾选用熟地黄、肉桂、肉苁蓉、五味子等核心常用药,兼顾滋阴温阳、益肾填精,其中五味子活性成分可增强巨噬细胞吞噬功能、促进免疫细胞增殖[31];补脾以人参大补元气、黄芪益气升阳为核心,辅以芡实补脾益肾、山药补脾养胃、茯苓健脾渗湿,共奏健脾益气之功,其中黄芪多糖能激活自然杀伤细胞和树突状细胞等免疫效应细胞,改善免疫微环境[32]。佐以牡蛎收涩固摄,强化脾肾固摄之力。通过“通瘀浊、补脾肾”,最终实现正气充沛、免疫增强,既能制约浊毒再生,又能清除癌前异常细胞,逆转免疫抑制微环境,阻断炎-癌转化进程,实现“扶正以化浊毒,浊毒化则正愈盛”的治疗目的。
患者,男,41岁,2024年1月14日主因“胃痛1年余”初诊于河北省中医院。患者1年前饮食不慎后出现胃痛,电子胃肠镜检查显示:CAG,病理诊断:黏膜轻度慢性炎症,萎缩(+),肠化(+)。予“奥美拉唑肠溶片”口服,症状时有反复,为求中医药治疗来诊,现主症:胃痛,胃胀,偶有胃灼热、反酸,伴嗳气,大便日行1次、质稀,乏力,纳差,寐欠佳,易醒,舌红苔薄黄腻,脉弦滑。辨证:胃痛(湿热中阻,浊毒伤脾)。治法:燥湿健脾,化浊解毒。处方:厚朴12 g、茯苓12 g、杏仁12 g、木香9 g、香附12 g、莱菔子15 g、藿香12 g、半夏9 g、竹茹12 g、枳实12 g、砂仁12 g、陈皮12 g、党参12 g、白芍12 g、当归12 g、白术12 g、麦冬12 g、桃仁12 g、红花12 g、五味子12 g、肉苁蓉12 g、黄芪12 g。7剂,水煎服,每日1剂,分早晚两次温服。
二诊(2024年1月22日):患者胃痛较前减轻,仍胃胀、胃灼热、反酸、嗳气,乏力好转,纳一般,寐欠佳,舌红苔薄黄,脉弦滑。于上方基础上加黄芩12 g、黄连12 g,14剂,煎服法同前。
三诊(2024年2月5日):患者胃痛较前改善,胃胀、烧心、反酸、嗳气均较前减轻,纳增,寐可,舌红苔薄黄,脉弦滑。嘱患者继服巩固疗效。
按语:患者饮食不慎损伤脾胃,运化失司则水湿内停、郁而化热,湿热与痰瘀胶结酿生浊毒,蕴结胃腑。脾胃虚弱为CAG发病之本,浊毒阻滞为病理之标,两者形成恶性循环,致胃胀、胃痛、嗳气等,且浊毒侵蚀胃黏膜,诱发萎缩、肠化等病理改变,日久有炎-癌转化风险。治疗以藿香、党参为君药,藿香芳香化湿解毒以治标,党参健脾益气以固本。臣药以厚朴、茯苓、木香、半夏分消湿热,协同君药共奏燥湿化浊健脾之效。佐药以杏仁宣肺分消湿邪;竹茹、枳实清化余热,消解痰瘀;香附疏肝行气止痛,陈皮理气健脾、燥湿化痰,两者肝脾同调;砂仁、莱菔子理气燥湿除胀,防滋补壅滞;白芍、当归、桃仁、红花活血化瘀;白术助党参健脾,麦冬养阴生津防燥湿耗阴。使药为黄芪、五味子、肉苁蓉收敛固涩护脾肾,兼顾先后天之本,共奏托毒外出之功,引药力归脾肾经,增强扶正祛邪之效。二诊时,患者胃痛减轻、乏力改善,但脘腹胀满、胃灼热、反酸仍存,舌红苔薄黄、脉弦滑,提示湿热余邪未清。予原方加黄芩、黄连苦寒清热祛湿解毒,专攻残余湿热,阻断浊毒进展。三诊时,患者诸证减轻,嘱续服原方,肃清余邪,扶助正气,巩固疗效。
近年来CAG炎-癌转化发病率及病死率逐年上升,所致的经济和社会负担持续增加,CAG炎-癌转化已成为医学界亟须攻克的难题之一。浊毒是贯穿CAG炎-癌转化的核心病理因素,通过扰乱炎症、黏膜、免疫微环境推动病变进展,是一个浊毒不断积聚导致病理代谢产物逐渐积累增加的复杂过程。化浊解毒是逆转炎-癌转化微环境是防治CAG炎-癌转化的关键环节,以祛湿热消炎症,健脾胃护黏膜,扶正气强免疫多方面多角度联合治疗,临床疗效显著,今后需深化机制研究与高质量循证验证,推动该中医方案标准化,为降低胃癌风险、改善疾病预后提供新路径。
利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。
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